СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ФОСФОРИЛИРОВАННЫХ КОНЪЮГАТОВ АМИНОКИСЛОТ Советский патент 1995 года по МПК C07F9/40 

Изобретение относится к химии аминокислот, а именно к способам получения новых фосфорилированных конъюгатов аминокислот общей формулы
R₁- -NH-X-O-CH₂--CH₂-O-(CH₂)₃-(OR₃) где Х остаток глицина, β -аланина, γ-аминомасляной кислоты, DL-аспарагиновой кислоты, DL-глютаминовой кислоты, L-пролина, L-лейцина, DL-метионина или β -фенил- β -аланина;
R₁ CH₃, C₆H₅ или 1-адамантил;
R₂ H или пальмитоил;
R₃ CH₃ или C₂H₅;
n 1 или 2, которые обладают сосудистой и психотропной активностью и могут быть использованы в медицине и фармакологии.

Известны фосфорилированные производные аминокислот, обладающие высокой биологической активностью. Например, ди-(3-диметоксифосфорилпропил)овый эфир N-ацетил-DL-глютаминовой кислоты является эффективным гипертензивным средством. Однако способ получения этого соединения достаточно сложен и общий выход целевого продукта не превышает 44,7% в расчете на исходную ацилированную аминокислоту.

Известно использование эпоксисоединений в синтезе сложных эфиров карбоновых кислот. Например, взаимодействие акриловой кислоты с окисью этилена в присутствии анионита в качестве катализатора приводит к оксиэтиловому эфиру акриловой кислоты. Однако подобная реакция получения сложных эфиров аминокислот путем взаимодействия N-ацилированных аминокислот с фосфорсодержащими эпоксидами в литературе не описана.

Целью изобретения является разработка способа получения фосфорилированных конъюгатов аминокислот общей формулы
R₁- -NH-X-O-CH₂--CH₂-O-(CH₂)₃-(OR₃) где Х остаток глицина, β -аланина, γ -аминомасляной кислоты; DL-аспарагиновой кислоты, DL-глютаминовой кислоты, L-пролина, L-лейцина, DL-метионина или β -фенил- β -аланина;
R₁ CH₃, C₆H₅ или 1-адамантил;
R₂ H или пальмитоил;
R₃ CH₃ или C₂H₅;
n 1 или 2.

Сущность изобретения заключается во взаимодействии N-ацилпроизводных аминокислот общей формулы
R₁--NH-X(COOH)_n где R₁,X и n имеют указанные значения, с 3-диалкоксифосфорилпропилглицидиловыми эфирами общей формулы
CCH-CH₂-O-(CH₂)₃-(OR₃)₂. где R₃ имеет указанные значения, при молярном соотношении реагентов 1,0: 1,0-2,5 в среде полярного апротонного растворителя диметилформамида или диметилсульфоксида при 80-155^оС в атмосфере инертного газа с выделением продукта, где R₂ водород, или переводом его в пальмитоилпроизводное, где R₂ пальмитоил.

П р и м е р 1. 3-(3-Диметоксифосфорилпропокси)-2-оксипропил-1-овый эфир N-ацетилглицина (соединение I, ФАК-89-6).

Смесь 2,9 г (0,025 моль) N-ацетилглицина и 7,0 г (0,031 моль) 3-диметоксифосфорилпропилглицидилового эфира кипятят в атмосфере азота в 50 мл безводного диметилформамида (температура кипения смеси 155^оС) в течение 1 ч, отгоняют растворитель на кипящей водяной бане при пониженном давлении, остаток растворяют в 25 мл этанола, наносят на колонку с силикагелем (50 х 2 см) и элюируют этанолом. Собирают фракции, соответствующие гомогенному по данным тонкослойной хроматографии Silufol UV-254, элюент этанол, проявление в парах йода) продукту, растворитель отгоняют, остаток растворителя удаляют в вакууме и получают 7,56 г вязкого светло-желтого продукта, n_D²⁰ 1,4774, выход 89,5%
П р и м е р 2. 3-(3-Диметоксифосфорилпропокси)-2-оксипропил-1-овый эфир N-бензоил- β -аланина (соединение V, ФАК-89-13).

Поступают аналогично примеру 1, но используют 4,8 г (0,025 моль) N-бензоил-β -аланина и 5,6 г (0,025 моль) 3-диметоксифосфорилпропилглицидилового эфира и перемешивают в 50 мл безводного диметилсульфоксида при 80-85^оС в течение 8 ч. Получают 7,08 г вязкого светло-желтого продукта, n_D²⁰ 1,5264, выход 68,3%
П р и м е р 3. 3-(3-Диэтоксифосфорилпропокси)-2-оксипропил-1-овый эфир N-ацетил- γ-аминомасляной кислоты (соединение IX, ФАК-90-1).

Действуют аналогично примеру 1, но используют 3,6 г (0,025 моль) N-ацетил- γ--аминомасляной кислоты, 6,9 г (0,027 моль) 3-диэтоксифосфорилпропилглицидилового эфира и перемешивают при 120-125^оС в 50 мл безводного диметилформамида в течение 4 ч. Получают 9,0 г вязкого светло-желтого продукта n_D²⁰ 1,4700, выход 91,4%
П р и м е р 4. Ди-[3-(3-диметоксифосфорилпропокси)-2-оксипропил-1]-овый эфир N-ацетил-DL-аспарагиновой кислоты (соединение Х, ФАК-89-2).

Действуют аналогично примеру 1, но используют 4,4 г (0,025 моль) N-ацетил-DL-аспарагиновой кислоты и 14,0 г (0,0625 моль) 3-диметоксифосфорилпропилглицидилового эфира. Получают 12,7 г вязкого светло-желтого продукта, n_D²⁰ 1,4758, выход 81,0%
П р и м е р 5. Ди-[3-(3-диметоксифосфорилпропокси-2-оксипропил-1]-овый эфир N-ацетил-DL-глютаминовой кислоты (соединение XI, ФАК-89-1).

Поступают аналогично примеру 1, но используют 4,7 г (0,025 моль) N-ацетил-DL-глютаминовой кислоты и 11,2 г (0,050 моль) 3-диметоксифосфорилпропилглицидилового эфира. Получают 10,9 г вязкого светло-желтого продукта, n_D²⁰ 1,4778, выход 68,8%
П р и м е р 6. 3-(3-Диметоксифосфорилпропокси)-2-оксипропил-1-овый эфир N-ацетил-L-пролина (соединение XII, ФАК-89-7).

Поступают аналогично примеру 1, но используют 3,9 г (0,025 моль) N-ацетил-L-пролина и 7,0 г (0,031 моль) 3-диметоксифосфорилпропилглицидилового эфира. Получают 6,8 г вязкого светло-желтого продукта, n_D²⁰ 1,4890, выход 72,2%
П р и м е р 7. 3-(3-Диметоксифосфорилпропокси)-2-пальмитоилоксипропил-1-овый эфир N-ацетил- γ--аминомасляной кислоты (соединение VIII, ФАК-89-11).

К раствору 3,7 г (0,01 моль) 3-(3-диметоксифосфорилпропокси)-2-оксипропил-1-ового эфира N-ацетил- γ--аминомасляной кислоты (соединение VII) в 25 мл безводного пиридина добавляют в течение 15 мин при интенсивном перемешивании и охлаждении на ледяной бане 2,8 г (0,01 моль) пальмитоилхлорида, перемешивают 2 ч при 20-25^оС, выливают в 150 г воды со льдом, подкисляют 5%-ным раствором соляной кислоты до рН 5-4, экстрагируют 5 раз по 20 мл хлороформа, экстракт промывают водой, сушат сульфатом магния, отгоняют растворитель, остаток наносят на колонку с силикагелем (50 х 2 см), элюируют смесью хлороформ: этанол 10:1 и выделяют 4,0 г светло-желтого масла, легко кристаллизующегося при охлаждении, т.пл. 48-51^оС, выход 66,4%
Остальные соединения получают аналогично. Соединения I-III, V-VII и IX-XV хорошо растворимы в холодной воде, этаноле, диметилсульфоксиде. Соединение IV хорошо растворимо в 96- и 50%-ном водном этаноле, соединение VIII растворимо в жирах и неполярных растворителях.

Структура и физико-химические свойства синтезированных фосфорилированных конъюгатов аминокислот приведены в табл.1 и 2, спектральные свойства в табл. 3.

Таким образом, предлагаемый способ получения фосфорилированных конъюгатов аминокислот позволяет синтезировать новые фосфорилированные сложные эфиры N-ацилпроизводных аминокислот, содержащие фрагмент глицерина, и обеспечивает высокий выход (62,5-91,4%) целевых продуктов после очистки. Описываемые соединения обладают высокой сосудистой и психотропной активностью и могут быть использованы в медицине и фармакологии в качестве лекарственных средств.

Изобретение касается химии фосфорорганических соединений, в частности получения фосфорилированных конъюгатов аминокислот ф-лы где X остаток глицина, β-аланина, g аминомасляной кислоты, DL аспарагиновой кислоты, DL глютаминовой кислоты, L пролина, L лейцина, DL - метионина или b фенил- b аланина; R₁-CH₃ C₆H₅ или 1-ада-мантил; R₂-H или пальмитоил; R₃-CH₃ или C₂H₅; n=1 или 2, которые обладают сосудистой и психотропной активностью и могут быть использованы в медицине и фармакологии. Цель разработка способа получения новых фосфорилированных конъюгатов аминокислот. Синтез ведут реакцией N - ацилпроизводных аминокислот ф-лы с 3 - диалкоксифосфорилпропилглицидиловыми эфирами ф-лы , R₁, X, n и R₃ имеют указанные значения, при молярном соотношении реагентов (1,0:1,0 2,5) в среде полярного апротонного растворителя - диметилформамида или диметилсульфоксида при 80 155°С в атмосфере инертного газа с выделением продукта, где R₂ водород, или переводом его в пальмитоилпроизводное, где R₂ пальмитоил. Выход продуктов 62,5 91,4% 3 табл.

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ФОСФОРИЛИРОВАННЫХ КОНЪЮГАТОВ АМИНОКИСЛОТ общей формулы

где X остаток глицина, β -аланина, g -аминомасляной кислоты, DL-аспарагиновой кислоты, DL-глютаминовой кислоты, L-пролина, L-лейцина, DL-метионина или b -фенил- b -аланина;
R₁ CH₃, C₆H₅ или 1-адамантил;
R₂ H или пальмитоил;
R₃ CH₃ или C₂H₅;
n=1 или 2,
заключающийся в том, что N-ацилпроизводное аминокислоты общей формулы

где R₁, X и n имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с 3-диалкоксифосфорилпропилглицидиловым эфиром общей формулы

где R₃ имеет указанные значения,
при молярном соотношении реагентов, 1,0: (1,0-2,5) в среде полярного апротонного растворителя диметилформамида или диметилсульфоксида при 80-155^oС в атмосфере инертного газа с последующим выделением продукта, где R₂ водород, или переводом его в пальмитоилпроизводное, где R₂ пальмитоил.