Способ получения таблеток пролонгированного действия Советский патент 1992 года по МПК A61K9/22 

Ё

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности, а именно к способам получения пероральных препаратов с медленным высвобождением активного вещества, которые могут быть использованы в медицине в качестве лекарственных средств Цель изобретения - обеспечение постоянного высвобождения целевого продукта вне независящей от рН среды. При получении таблеток в качестве связывающего вещества используют сополимер акриламида, этилакрилата, акрила- мид и винилпирролидона при соотношении 3:1:1 при соотношении активного вещества и сополимера (0,5-80,0).(99,5-20,0) мае % Приготавливают таблеточную смесь из сополимера и активного вещества и проводят прямое прессование 1 табл

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности, а именно к способам получения пероральных препаратов пролонгированного действия, применяемых в здравоохранении в качестве лекарственных средств.

Известен способ получения препарата продленного действия для перорального применения, включающий приготовление смеси активного и вспомогательных веществ, гранулирование, сушку, дробление, просеивание, нанесение на гранулы полимерной оболочки из сополимера метилме- такрилата и метакриловой кислоты, высушивание, смешивания гранул активного вещества и связывающего средства и последующее таблетирование.

Основными недостатками известного способа являются большая продолжительность процесса, необходимость применения органического растворителя (например спирта), а также невозможность обеспечения постоянной скорости высвобождения активного вещества в желудочно-кишечном тракте (где рН изменяется от 1,0 до 8,6), так как покрывная оболочка из сополимера метилметакрилата и метакриловой кислоты растворителя в водных средах при рН 5,5- 6,5. Следовательно, скорость высвобождения активного вещества в кислой, нейтральной и щелочной средах является различной.

Известен способ получения лекарственного препарата пролонгированного действия, включающий приготовление смеси активного и вспомогательного веществ гранулирование, сушку, смешивание гранул и буфера или буферов, таблетирование, приготовление раствора покрывной композиции на основе полимеров в изопропиловом

4 01 О Os О) Ь

спирте, нанесение на таблетки покрывного слоя, высушивание.

Недостатками известного способа являются большая продолжительность процесса, необходимость тщательного подбора физиологически приемлемого буфера или смеси буферов (в зависимости от типа активного вещества), необходимость использования органического растворителя (изопропилового спирта), сложность регулирования скорости высвобождения активного вещества. Кроме того, используемые покрывные композиции не обеспечивают постоянной скорости высвобождения активного вещества. Например, скорость высвобождения лекарства из состава Б в течение первого-шестого часа составляет 2,0-5,5%/ч, а в течение седьмого-восьмого часа 10,5-11,5%/ч (табл. 1). Скорость высвобождения лекарства из состава Г в течение первого часа составляет 27,8-29,2% /ч, в течение второго-четвертого часа - 13,0- 13,8%/ч, в течение пятогб-седьМого часа - 3,8-4,0%/ч (табл. 2).

Также известен способ получения твердой лекарственной формы, включающей приготовление раствора производного целлюлозы в смеси органических растворителей, приготовление сухой смеси активного и вспомогательного вещества, гранулирование, высушивание, просеивание сухого гра- нулята, перемешивание гра нул со скользящим средством и таблетирование.

Недостатками известного способа являются многостадийность, трудоемкость, необходимость применения токсичных органических растворителей(изопропилового спирта, метиленхлорида), зависимость скорости высвобождения активного вещества от рН среды. Так, в кислой среде при рН 1,2 за 6ч высвобождается лишь 3,2% активного вещества (скорость - 0,5%/ч), а в щелочной среде при рН 7,5-70,5% активного вещества. Кроме того скорость высвобождения активного вещества в щелочной среде не является постоянной, например, в течение первого часа скорость составляет 27,1%/ч, в течение второго часа- 15,1 %/ч, в течение третьего часа - 12,1 %/ч и в течение четвертого часа - 10,2%/ч.

Наиболее близким к предлагаемому является способ получения таблеток пролонгированного действия, включаюа ий приготовление таблеточной смеси, содержащей активное (теофилин - 100 вес.ч.), связующее (этилцеллюлоза - 5-200 вес.ч.), скользящие (стеэраты кальция или магния и аморфный диоксид кремния - 2,9-4,5 вес.ч) вещества и последующее прессование

Основными недостатками известного способа является зависимость скорости высвобождения активного вещества от рН среды и продолжительности растворения

таблеток. Так, скорость высвобождения активного вещества при рН 1,2 (табл. 1 прототипа, примеры 1-5) в среднем составляет 28,9%/ч, а при рН 6,8-7,8% /ч, т.е. в 3,7 раза меньше. Скорость высвобождения активно0 го вещества при рН 6,8 в течение второго, третьего-четвертого, пятого-шестого, седь- мого-восьмого и девятого-десятого часа также не является постоянной и, соответствен но .составляет 13,8: 8,3; 7,2; 5,8 и 4,1%/ч

5 Кроме того, для применения метода прямого прессования таблеточной смеси необходимо использовать скользящие вещества (стеараты кальция или магния и аморфный диоксид кремния).

0 Цель изобретения - обеспечение постоянной, не зависящей от рН среды, скорости высвобождения активного вещества из лекарственной формы

Поставленная цель достигается тем, что

5 согласно способу получения пероральной лекарственной формы с медленным высвобождением активного вещества, в качестве связующего вещества используют сополимер этилакрилата, акриламида и винилпир0 ролидона при соотношении активного вещества и сополимера (0,5-80,0).(99,5- 20,0) мае.%.

Существенное отличие изобретения заключается в том, что в качестве связующего

5 вещества для получения лекформы используется сополимер этилакралата, акр шз и- да и винилпирролидона.

Основные характеристики сополимера следующие: характеристическая вязкость

0 0,2-0,3 м3/кг, кислотное число не более 1,5, число омыления 130-160.

При приготовлении порошкообразной смеси для таблетирования активное вещество равномерно диспергируется в пол5 имерной матрице и после прессования плотно заключается в нее. Растворимость используемого сополимера не зависит от рН среды и при прохождении лекарственной фор ль по желудочно-кишечному тракту

0 полимерная матрица, набухая и медленно растворяясь, высвобождает активное вещество с постоянной скоростью

В качестве терапевтически активных веществ могут быть использованы вещества,

5 растворимые в биологических жидкостях различного происхождения - синтетические или природные органические вещества (например, теофиллин, ремантадин, ацетил- саллициловая кислота, кальцитонин), а также неорганические соединения в количестве, необходимом для достижения желаемого биологического эффекта.

Используемый сополимер представляет собой сополимер, получаемый радикальной сополимеризацией акриламида, этилакрилата и винилпирролидона в водной среде при весовом соотношении мономе- ров 3:1:1. Этот полимер разрешен для медицинского применения при получении глазных лекарственных пленок.

Пример 1. 995 г сополимера и 5 г калыдитонина загружают в смеситель и тщательно перемешивают в течение 2 часов (меняя направление вращения смесителя через каждые 20 мин) до получения однородной смеси. Соотношение кальцитонина и сополимера - 0,5:99,5 мас.%. Полученную смесь таблетируют на ротационном прессе ПЛТ-1.

Получают таблетки массой 100±Ю мг. Содержание кальцитонина в одной таблетке - 0,5±0,05 мг. Диаметр таблетки 7,0 мм, высота 2,0 мм, прочность 15,3 кг, истираемость 0,13%.

Пример 2. Таблеточную смесь, содержащую 900 г сополимера и 100 гтеофилли- на, приготавливают и прессуют согласно примеру 1. Соотношение теофиллина и сополимера - 10:90 мас%.

Получают таблетки массой 200±15 мг. Содержание теофиллина в одной таблетке 20±2 мг. Диаметр таблетки 9,0 мм, высота 2,7 мм, прочность 15,3 кг, истираемость 0,16%.

Пример 3. Таблеточную смесь, содержащую 750 г сополимера и 250 г ремантадина, приготавливают и прессуют согласно примеру 1. Соотношение ремантадина и сополимера - 25:75 мас.%.

Получают таблетки массой 200±15 мг. Содержание ремантадина в одной таблетке 50±5 мг. Диаметр 7,0 мм, высота 4,6 мм, прочность 15,3 кг, истираемость 0,15%.

П р и м е р 4. Таблеточную смесь, содержащую 500 г сополимера и 500 г ацетилсалициловой кислоты, приготавливают и прессуют согласно примеру 1. Соотношение ацетилсалициловой кислоты и сополимера 50:50 мас.%.

Получают таблетки массой 500±25 мг. Содержание ацетилсалициловой кислоты в одной таблетке 250±125 мг. Диаметр 12,0 мм, высота 3,8 мм, прочность 15,3 кг, истираемость 0,16%.

Пример 5. Таблеточную смесь, содержащую 500 г сополимера и 500 г теофиллина, приготавливают и прессуют согласно примеру 1. Соотношение теофиллина и сополимера 50:50 мас.%.

Получают таблетки массой 200±15 мг Содержание теофиллина в одной таблетке 100±10 мг. Диаметр 9,0 мм, высота 2,4 мм, прочность 15,3 кг, истираемость 0,21%. 5 Пример 6. Таблетки массой 600 ±30 мг, содержащие 300±15 мг теофиллина, получают согласно примеру 5. Соотношение теофиллина и сополимера - 50.50 мас.%. Диаметр таблетки 9,0 мм, высота 7,0 мм,

0 прочность 15,2 кг, истираемость 0,20%.

Пример, Таблеточную смесь, содержащую 300 г сополимера и 700 г теофиллина, приготавливают и прессуют согласно примеру 1. Соотношение теофиллина и со5 полимера 70:30 мас.%,

Получают таблетки массой 200±15 мг. Содержание теофиллина в одной таблетке - 140±7 мг. Диаметр 9;0 мм, высота 2,3 мм, прочность 15,2 кг, истираемость 0,26%.

0 ПримерВ Таблетки массой 450±22

мг, содержащие 300±15 мг теофиллина,

получают согласно примеру 7. Соотношение

теофиллина и сополимера - 70:30 мас.%.

Диаметр 9,0 мм, высота 5,3 мм, прочно5 сть 15,2 кг, истираемость 0.24%.

Пример 9. Таблеточную смесь, содержащую 200 г сополимера и 800 г теофиллина приготавливают и прессуют согласно примеру 1. Соотношение теофиллина и сополи0 мера 80:20 мас.%.

Получают таблетки массой 200±15 мг.Содержание теофилина - 160 ± 8 мг. Диаметр 9,0 мм, высота 2,3 мм, прочность 15,0 кг, истираемость 0,28%.

5 Пример 10.100 г субстанции теофиллина таблетируют на ротационном прессе типа ПЛТ-1.

Получают таблетки массой 200 ± 15 мг. Диаметр 9 мм, высота 2,2 мм, прочность 6,5

0 кг, истираемость 1,8%,

Исследование высвобождения активного вещества из лекформы проводили в приборе типа рращающейся корзинки в соответствии с ВФС 42-1500-85 при темпе5 ратуре 37± 1°С и скорости вращения 100 Об/мин в кислой среде при рН 1,2 (раствор соляной кислоты), в нейтральной среде при рН 5,6 (дистиллированная вода) и в щелочной среде при рН 8,0 (раствор едкого натра).

и,

Полученные результаты приведены в таблице. ,

Из данных, приведенных в таблице, видно, что активное вещество из сополи- 5 мерсодержащих таблеток различного состава высвобождается значительно медленнее (сравни прим. 1-9 с прим. 10) с постоянной скоростью, независящей от рН среды, что не обеспечивает способ согласно прототипу.

Соотношение активного вещества и сополимера в лекарственной форме определяется природой активного вещества и желаемой скоростью его высвобождения.

При использовании предлагаемого способа получения пероральной лекарственной формы пролонгированного действия по сравнению с прототипом становится возможным получение лекарственных препаратов, обеспечивающих нулевой порядок высвобождения активного вещества независимо от рН среды, что позволяет поддерживать терапевтический уровень активного вещества в крови с минимальными флуктуа- циями; получение лекарственной формы возможно прямым прессованием без при- в составе таблеточной смеси скольРезультаты определения скорости высвобождения активного веществе из таблеток, полученных согласно предлагаемому способу

зящих веществ; получение твердой лекарственной формы нетрадиционных размеров при сохранении высоких прочностных показателей.

Формула изобретения Способ получения таблеток пролонгированного действия путем добавления к активному веществу связующего вещества с

последующим таблетированием, отличающийся тем, что, с целью обеспечения постоянной скорости высвобождения активного вещества вне зависимости от рН среды, в качестве связующего вещества добавляют сополимер акриламида, этилакри- лата и винилпирролидона в количестве 20,0-99,5% от массы таблеточной смеси.