Реагент для приготовления радиофармпрепарата и способ получения реагента Советский патент 1993 года по МПК A61K49/02 

Изобретение относится к области медицины, к препаратам для радиодиагностики и может быть использовано для приготовления технециевого гепатобилиарного радиофармпрепарата.

Известен и широко применяется радио- фармпрепарат, меченый 99мТс на основе N- (4, 6-диметилфенилкарбамоилметил) имино- диуксусной кислоты. Этот препарат имеет достаточно высокий % выведения через ге- патобилиарную систему 75-80 %, но при этом выведение с мочой достигает 17 %, что не дает возможности получать достоверную информацию о патологии гепатобилиарной системы и сильно понижает радиодиагностическую ценность препарата.

Более достоверную и полную диагностическую информацию о нарушениях гепатобилиарной системы позволяет получить радиофармпрепарат на основе N- ( 2, 4, 6триметил-3-бромфен ил карбамоил метил) иминодиуксусной кислоты за счет его большей селективности.

На основе этого соединения известен, принятый за прототип, реагент ТСК-22 фирмы Sorin Biomedica, предназначенный для приготовления данного радиофармпрепарата и представляющий собой лиофилизо- ванный раствор с рН 6,5-7,5 моно- и динатриевых солей N- ( 2, 4, 6-триметил-З- бромфен и л карбамоил метил) имонодиуксус- ной кислоты (40 мг в расчете на кислоту) дигидрата двухлористого олова (0,3 мг) и герметично укупоренный в медицинском флаконе в атмосфере азота.

Недостаточная радиохимическая чистота приготавливаемого из него- радиофэрмп- репарата влечет за собой замедленное выведение его из кровяного русла и повышенное выведение через мочевыделительVJ00

3

CJ

ел

СО

ную систему (до 9 %), что и хотя и меньше по сравнению с аналогом, однако, снижает достоверность диагностической информации.

Известен общий способ получения реагентов на основе производных иминодиук- сусной кислоты, принятый за прототип, состоящий в растворении лиганда в разбавленной NaOH, прибавлении SnCl2 2Н20 в разбавленной HCI, регулировке рН растворов в интервале.4-9 (предпочтительно 5,5- 6,5) добавлением растворов NaOH или HCI, фильтровании, расфасовывании по флаконам, замораживании, лиофильном высушивании, заполнении азотом, герметизации и стерилизации. Процесс получения реагента проводят в атмосфере сухого азота.

Трудоемкость и повышенная стоимость связаны с проведением процесса в атмосфере азота и с операцией заполнения азотом флаконов с реагентом в аппарате лиофильной сушки, требующим источника чистого азота и устройств, позволяющих его дозировать при одновременном стравлива- нии вакуума в аппарат, (баллон с чистым азотом, вентиль тонкой регулировки, манометр, ресивер и др.).

Целью настоящего изобретения является повышение диагностической эффективности радиофармпрепарата, приготовляемого из реагента и упрощение способа получения реагента.

Указанная цель достигается путем увеличения РХЧ радиофармпрепарата за счет использования раствора реагента в интервале рН 4,5-5,3; при этом, содержание натриевых солей N- (2, 4, 6-триметил-З- бромфенилкарбамоилметил) иминодиуксус- ной кислоты и дигидрата двухлористого олова взяты в интервале 10-50 мг и 50- 500 мкг, соответственно. Клинико-диагно- стические показатели - клиренс крови - 3,8 мин, выведение мочевыделительной системы - менее 1 %.

Указанная цель достигается также тем, что в способе получения, включающем смешивание растворов натриевых солей N-(2, 4, 6-триметил-З-бромфенилкарбамоилметил) иминодиуксусной кислоты и двуводно- го двухлористого олова, регулировку рН, фильтрование, расфасовку по флаконам,вакуумную лиофилизацию, заполнение флако- нов газовой средой, укупоривание и стерилизацию, весь процесс ведется в атмосфере воздуха, а после проведения вакуумной лиофилизации в качестве газовой среды для заполнения флаконов используется сухой воздух с влажностью не более 0,1 мкм/мл, определенной по методу Фишера.

На фиг. 1 приведена зависимость радиохимической чистоты (РХЧ) препарате-ком- плекса 99мТс1 2 от концентрации лиганда - 2, 4, 6-триметил-З-бромфенилкарбамоилме5 тилиминодиуксусной кислоты (L); на фиг. 2 - зависимость РХЧ препарата от концентрации двухвалентного олова; на фиг. 3 - зависимость РХЧ препарата от рН; на фиг. 4 - электрофореграмма препарата в сравнении

0 с Tc04-(1)-rMTcL2 -; (2)-99MTc042 ; (3)- 99МТс02.

Предлагаемый реагент представляет собой лиофильно высушенный в медицинских флаконах раствор с рН 4,5-5,3, содер5 жащий в каждом флаконе 10-50 мг N- (2, 4, б-триметил-3-бромфенил карбамоил метил) - иминодиуксусной кислоты и 0,05-0,5 мг дигидрата двухлористого олова. Флаконы с реагентом заполнены сухим воздухом, гер0 метично укупорены и стерилизованы. Препарат из реагента назван Бромезида Тс.

Анализ РХЧ получаемого из реагента препарата проводили методом электрофо5 реза в найденных нами условиях: тонкий слой агарозного геля, трис-барбитуратный буфер с рН 8,6; 10-15 мин при 500 В с последующей авторадиографией на рентгеновских пленках и радиометрией выделен0 ных компонентов. При этом, в препарате обнаруживаются, как правило, три радиоактивных компонента:

(1) - главный компонент - анионный комплекс 99МТс02, содержание которого в 5 зависимости от условий приготовления может колебаться в пределах 80-99 %;

(2) - радиохимическая примесь - анионное оседание технеция, предположительно, технетат-ион, 99МТс02 ;

0 (3).- радиохимическая примесь - восста- новленный гидролизованный технеций Тс02 - полимерное соединение, остающееся при электрофорезе на старте.

Исходный пертехнетат-ион, 99МТс04 в 5 препарате практически отсутствует. Его содержание по данным электрофореза находится на уровне фона.

Из приведенных на фиг. 1-4 данных видно, что РХЧ комплекса TcL2 мало за- 0 висит от концентрации лиганда и двухвалентного олова в интервале 1,2-40мг/мл и 0,01-0,14 мг/мл, соответственно, и резко зависит от рН в интервале рН 4,3-7,5.

Основываясь на полученных результа- 5 тах, состав и рН реагента для приготовления технециевого гепатобилиарного РФП, мы выбрали таким образом, чтобы радиохимическая чистота препарата при добавлении к реагенту 99МТс пертехнетата была не ниже 98 %. Это условие выполняется при содержании во флаконе: L - 10-50 мг, SnCl2 2Н20 - 0,05-0,5 мг и рН 4,5-5,3.

Пример 1. К раствору 5,5 г N-(2,4, 6-триметил-З-бромфенилкарбамоилметил) иминодиуксусной кислоты в 300 мл воды для инъекций вводят 17, 5 мл 1 М раствора NaOH, затем прибавляют 52,4 мгдигидрата двухлористого олова в 2 мл 0,1 м раствора HCI. Приводят раствор к рН 4,5, доводят водой до объема 440 мл, фильтруют и расфасовывают по медицинским флаконам порциями по 0,8 мл. Содержимое флаконов замораживают и лиофилизуют. По окончании лиофилизации к аппарату подсоединяют осушительный патрон с обезвоженным силикагелем или и, стравливая вакуум, впускают через него в аппарат сухой воздух. Флаконы с реагентом укупоривают и стерилизуют. Получают стерильный, лио- филизованный реагент с содержанием компонентов во флаконе:

- N-(2, 4, 6-триметил-З-бромфенилкар- бамоилметил) иминодиуксусной кислоты, натриевой соли - 10 мг

- олова двухвалентного (Sn ) - 0,05 мг.

Пример 2. К раствору 27, 5 г N-(2, 4, 6-триметил-З-бромфен ил карбзмоил метил) иминодиуксусной кислоты в 300 мл воды для инъекций вводят 87 мл 1 М раствора NaOH, затем, прибавляют 52,4 мг дигидрота двухлористого олова в 2 мл 0,1 М раствора HCI. Приводят раствор к рН 4,8, доводят водой до объема 440 мл, фильтруют и расфасовывают раствор по медицинским флаконам по 0,8 мл. Содержимое флаконов замораживают и лиофилизуют. Далее, все процедуры как в примере 1. Получают стерильный лио- филизованный реагент с содержанием компонентов во флаконе:

- N-(2, 4, 6-триметил-З-бромфенилкар- бамоилметил) иминодиуксусной кислоты, натриевой соли - 50 мг

- олова двухвалентного (Sn ) - 0,05 мг.

Пример 3. К раствору 27,5 г N-(2, 4, 6-триметил-З-бромефен ил карбамоил метил) иминодиуксусной кислоты в 300 мл воды для инъекций вводят 87 мл 1 М раствора NaOH, затем, прибавляют 524 мг дигидрата двухлористого олова в 20 мл 0,1 М растворе HCI. Приводят раствор к рН 5,3; доводят водой до объема 440 мл, фильтруют и расфасовывают раствор по 0,8 мл. Содержимое флаконов замораживают и лиофилизуют. Далее

все процедуры как в примере 1. Получают стерильный, лиофилизованный реагенте содержанием компонентов во флаконе:

- N-(2, 4, 6-триметил-З-бромфенилкар- бамоилметил) иминодиуксусной кислоты, натриевой соли - 50 мг

- олова двухвалентного (Sn ) - 0,5 мг. Пример 4. К раствору 21,2 г N-(2, 4. 6-триметил-З-бромфен и л карбамоил мети л)

иминодиуксусной кислоты в 300 мл воды для инъекций вводят 67 мл 1 М раствора NaOH, затем прибавляют 410 мг дигидрата двухлористого олова в 20 мл 0,1 М раствора HCI. Приводят раствор к рН 5,2; доводят водой

до объема 425 мл, фильтруют и расфасовывают раствор по 0,8 мл. Содержимое флаконов замораживают и лиофилизуют. Далее, все процедуры как в примере 1. Получают стерильный лиофилизованный реагент с содержанием компонентов во флаконе:

- N-(2, 4, 6-триметил-З-бромфенилкар- бамоилметил) иминодиуксусной кислоты, натриевой соли - 40 мг

- олова двухвалентного (Sn2+) -0,4 мг.

Формула изоб.ретения

1. Реагент для приготовления ради- офармпрепарата, содержащий моно- и динатриевые соли N-(2, 4, 6-триметил-З- бромфенил карбамоил метил) иминодиуксусной кислоты и дигидрат двухлористого олова, отличающийся тем, что, с целью повышения радиохимической частоты ради- офармпрепарата, компоненты берут при следующем соотношении, кг:

моно- и динатриевые соли N-(2,4, 6-три- метил-3-бромфенил карбамоил мети л) иминодиуксусной кислоты - 10-50 мг;

дигидрат двухлористого олова - 0,05- 0,5 мг, рН 4,5-5,3.

2. Способ получения реагента для приготовления радиофармпрепарата путем смешения раствора моно- и динатриевых солей N-(2, 4, 6-триметил-З-бромфенилкар- бамоилметил) иминодиуксусной кислоты и

дигидрата двухлористого олова, регулировки рН, фильтрования, фасовки, лиофилизации, заполнения флаконов газовой средой, укупорки и стерилизации, отличающий- с я тем, что, с целью упрощения процесса,

все операции проводят в атмосфере воздуха, а в качестве газовой среды используют сухой воздух с влажностью не более 0,1 мкг/мл.

5 10 15 20 25 ЗОЦ.мг/м 20 w soso ,

Фиг.

Изобретение относится к медицине, а именно радиодиагностики. Цель - повышение чистоты радиофармпрепарата и упрощение способа получения реагента для приготовления радиофармпрепарата. Сущность изобретения: реагент содержит натриевые соли N- (2, 4, 6- триметил- 3- бромфенилкарбамоилметил, иминодиуксус- ной кислоты 10-50 мги дигидрата двухлори- стого олова 0,05-0,5 мг, рН 4,5-5,3. Реагент получают в атмосфере воздуха путем смешения растворов компонентов, регулировкой рН, фильтрования, фасовки, лио- филизации, заполнения флаконов сухим воздухом с влажностью не более 0,1 мкг/мл, укупорки и стерилизации. Положительный эффект - повышение точности диагностики. 2 с. п. ф-лы, 4 ил.

РХЦ,%