Способ лечения меланомы кожи Советский патент 1993 года по МПК A61K31/00 

Изобретение относится к медицине, а именно к способам лечения меланомы кожи,

Меланома является одной из самых злокачественных опухолей с непредсказуемым течением, ранняя диагностика ее затруднена индивидуальной клинической вариабиль- ностыо. Различные неироэндокринные факторы, влияющие на рост меланомы обуславливают разную гистологическую картину опухоли и степень ее злокачественности. Меланомы возникают при малигнизации меланоцитов, клеток нейроэктодермально- го происхождения, основной функцией которых является биосинтез меланина. Причина злокачественного перерождения меланоцита как и механизм разрастания клеток в значительной степени отличается от других злокачественных опухолей. Вероятно, это обусловлено особым гистонегезом пигментной клетки, в которой всегда, в той или иной степени, сохраняется функциональная биологическая активность.

Общей чертой всех злокачественных меланом является отсутствие тесного контакта между клетками, что вероятно обусловлено уменьшением адгезионных сил. Как известно, этим объясняется большая способность клеток меланом мигрировать и проникать в лимфатические и кровеносные сосуды. Поэтому, как правило, летальный исход меланом бывает следствием генерализации процесса.

Меланома отличается большой устойчивостью как к лучевой, так и к лекарственной терапии. Хирургическое лечение ее требует особенно широкого иссечения окружающих тканей, а при многих локализациях радикальные операции вообще невозможны. На экспериментальных моделях показано, что клетки, устойчивые к терапии, возникают спонтанно и независимо внутри отдельных опухолевых колоний, Следовательно, если химиотерапию начинать до возникновения первых устойчивых мутанов, то вероятность успешности леченил пропорционально возел

с

4 Ю О 4Ь О 00

CJ

но возрастает. Поэтому логично начинать химиотерапевтическое лечение как можно раньше после выявления опухоли,

Известных способов лечения, близких к предлагаемому, в отечественной практике не было обнаружено В приведенной иностранной литературе известно использование химиотерапевтических препаратов непосредственно перед операцией: препаратом выбора чаще всего остается декарба- зин, вызывающим около 26% ремиссии. Во 2-й стадии после лимфаденэктомии выживаемость больных, получавших адювантную химиотерапию, оказывалась более высокой, причем, полихимиотерапия была эффективней, Удаление опухолевых очагов с крио- фиксацией опухолевых .клеток путем контактного замораживания первичной опухоли известно. В результате возникает остановка кровообращения в области опухоли, препятствующая рассеиванию опухо-; левых клеток в здоровые ткани во время операции.

Наиболее близким к заявленному способу лечения мелаомы является способ, по которому больным перед операцией проводили полихимиотерапию по схеме: , 1. Гидроксикарбамид, 1500 мг/м2, дни 1-3, 22-27.

2. Декарбазин, 400 мг/м2, дни 3, 5, 24, 26,35,47.

3. Кармустин, 150 мг/м , дни 1, 43, 85, 127.

Затем проводили удаление опухолевых очагов. Таким образом было лечено 33 больных меланомой. Наблюдение проводилось.в течение 30...113 месяцев. По сравнению с контрольной группой, в которой лечение проводилось только хирургическим путем, в этой группе было отмечено улучшение состояния больных, которое характеризовалось по Логранк-тесту Р-0,05. Из побочных явлений химиотерапии отмечалась проходящая рвота и угнетение костного мозга.

Основной целью изобретения является достижение в предоперационный период инактивации опухолевых клеток и продление послеоперационного периода ремиссии.

К дополнительным целям относится и улучшение операбельное™ опухоли, появление возможности после операции приме- :нять другие препараты, к которым опухолевые клетки не имеют перекрестной устойчивости.

Поставленная цель достигается подбором препаратов и режимом их введения. Согласно способу лечения мелаиомы кожи путем оперативного ее удаления с тороидной криофиксацией и предоперационной химиотерапией.

Больному перед операцией проводят двухнедельный курс химиотерапии по следующей схеме: 1,7, 14 день вводят винкри- стин по 1 мг внутривенно, во 2,4, 6, 8, 12, 14 день дактиномицин по 0,5 мг внутривенно при параллельном введении каждый день лофенала по 0,15 мг per os два.раза в день,

фаранокса 4 раза в день по 0,03 мг per os и синестрола 25 мг внутримышечно 1 раз утром.

Известно, что противоопухолевые препараты действуют избирательно на различ5 ные органеллы клетки и, в большей степени, на пролифелирующие опухолевые ткани. Поэтому, при создании рациональных комбинаций химиопрепаратов стоит задача подобрать такую комбинацию препаратов,

0 при которой охватывались бы все фазы клеточного цикла и поражалось как можно больше мишеней. При этом большое значение придается возможности синхронизации опухоли, когда в определенный промежуток

5 времени значительная масса опухолевых клеток синхронно вступает в следующую фазу. В это время опухоль становится максимально чувствительной к химиотерапии. С этой целью в схему введен винкристин,

0 который, как известно, блокирует на определенный промежуток времени опухолевые клетки, находящиеся в стадии предмитоза. В системе антибластического действия лофенала важная роль принадлежит.измене5 ниям энергетического обмена клеток и нарушения синтеза ДНК. Лофенал, нарушая энергетику опухолевой клетки тем .самым блокирует все процессы, связанные с использованием энергии: деление клеток в фа0 зе G и С, биосинтез коферментов, нуклеиновых кислот белков в фазе С транспорт веществ в клетки,а также гликолиз. Хотя клиничедкие наблюдения показывают что в последнее время женщины чаще боле5 ют мелономо кожи, течение заболевания у них оказывается более благоприятным. Учитывая это, с целью феминизации организма больным вводили синестрол.

Кроме вышесказанного известно, что

0 эйстраген синестрол действует гтовреждаю- ще на ту часть клеточной популяции,которэя находится в постмитотической фазе С, и на которую, как известно, не действуют синхронизаторы клеточного цикла.

5 Противоопухолевый антибиотик дактиномицин подавляет связывание, приводит к изменению физико-химических свойств ДНК, Он является универсальным ингибитором ДПК-зависимого синтеза РНК м отличается более длительным циркулированием в крови, более направленным действием на мишени, причем ингибируется образование всех фракций клеточной РНК. Биологический эффект дактиномицина объясняется в основном подавлением матричной актив- мости ДНК. Эффект подавления опухолевой активности усиливался введением в схему препарата фаранокс со значительно большей противоопухолевой активностью (про- тиволейкозной) и как было замечено более эффективно воздействующем на мелоном- ные клетки.

Пример. Больная Ш.И.В., 25 лет, на коже правого плеча с детства имела пигментное пятно размером 1x1x0,5 см. которое после родов потемнело, изъязвилось, начало кровоточить. В области опухоли появился зуд. Больная обратилась в онкологическую клинику.В результате цитологического анализа был установлен диагноз - мелзнома кожи, и больная была немедленно госпитализирована. Согласно лечебного плана было решено провести первичную химиотерапию согласно нашей схеме после чего произвести хирургическое удаление опухоли с тороидной криофиксацией. В течение 2-недель больной была проведена химиотерапия по следующей схеме в 1, 7, 14 день вводили винкристин 1 мг внутривенно, во 2, 4, б, 8, 10, 12, 14 день дактиомицин по 0,5 мг при параллельном введении каждый день лофенала по 0,15 мг два раза в день, фаранокса 4 раза в день по 0,03 мг и синестрола 25 мг 1 раз утром, Во время курса каждые 3 дня проводили анализы перифе- рической крови для установления уровня лейкоцитов, тромоцитрв, РОЭ. Уровень лейкоцитов был в пределах 5,5 10/9/л, РОЭ не изменилось. Уровень тестостерона приблизился к норме и составил 1,01 по/мл. На 7-й день отмечено уменьшение периферического воспалительного процесса. С 12 по 14 день проводили расширенный фосфорный тест для выявления возможных границ опухолевого процесса.

Лечебный эффект был отмечен на 5...8 день - изменился характер опухоли: исчезло изъязвление и кровоточивость, опухоль покрылась тонкой корочкой. На 15-й день провели хирургическое иссечение опухоли. При этом вокруг опухоли на расстоянии 12 х 8 см от границ было проведено замораживание до фасции специальным криоинструментом стороидным наконечником. После криофик- сации произвели иссечение опухоли с замороженной частью кожи. Заживление раны прошло первичным натяжением.

Предлагаемым способом было произведено лечение 124 больных меланомой кожи. Результаты лечения оказались достаточно обнадеживающими.

Объективный эффект отмечен у всех больных леченных по предлагаемому способу .После операции отмечено увеличение п ериода ремиссии на 3...6 месяцев, в зави- . симости от уровня инвазии (по Кларку) и первичной локализации. В то время, как при известных методах лечения метастазы чаще выявляются во внутренних органах, больше всего в легких и печени, у большинства больных, леченных по нашему способу, метастазы появляются в основном на коже, что легче обнаруживается и удаляется.

Изобретение относится к медицине, в частности к онкологии и дерматологии . Цель - уменьшение висцерального метаста- зирования и удлинение ремиссии заболевания. Для этого лечение меланомы кожи включает предоперационную химиотерапию, криофиксацию и оперативное удлинение опухоли, при этом химиотерапию осуществляют таким образом: в течение 2-х недель до операции в 1,7,14 день вводят винкристин по 1 мг в/в. во2,4,5,8,10,12,14день-дактиноомицин по 0,5 мг в/в в сочетании с пероральным ежедневным введением лофенала по 0,15 мг 2 раза в день, фаранокса по 0,03 мг раза в день и в/м введением синестрола по 25 мг 1 раз утром.

Формула изобретения Способ лечения меланокы кожи, включающий предоперационную химиотерапию, криофиксацигаи оперативное удаление опухоли, о т л и ч а ю щ и и с я тем, что, с целью уменьшения висцерального метастазирова- ния и удлинения ремиссии заболевания, в течение двух недель до операции в 1-й, 7-й

и 14-й дни вводят винкристин по 1 мг внутривенно, во 2-й, 4-й, 5-й, 8-й, 10-й, 12-й и 14-й дни - дактиномицин по 0,5 мг внутривенно в сочетании с перорэльным ежедневным введением лофенала по 0,15 мг два раза в день, фаранокса по 0,03 мг 4 раза в день и внутримышечным введением синестрола по 25 мг 1 раз утром.