СПОСОБ КОМБИНИРОВАННОГО ЛЕЧЕНИЯ МЕЛАНОМЫ КОЖИ Российский патент 2007 года по МПК A61N5/67 A61K31/7068 A61P35/00 

Предлагаемое изобретение относится к онкологии и предназначено для улучшения эффективности лечения меланомы кожи.

Удельный вес меланомы кожи в структуре онкозаболеваемости в России, по данным Е.М.Аксель с соавторами, среди мужчин составил 1%, а среди женщин - 1,6%. По сравнению с 1990 годом эти цифры возросли на 12-16%. Прирост заболеваемости меланомой кожи в России с 1992 по 1999 гг. составил 30%, уступая лишь раку щитовидной и предстательной желез [Трапезников Н.Н., Аксель Е.М., Бармина Н.М. Состояние онкологической помощи населению стран СНГ в 1998 году. - Москва: РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН. 1999. 192 с]. 3а последующие 2 года этот показатель увеличился еще на 8%.

Уровень техники.

В настоящее время разработаны и опубликованы международные стандарты или практические рекомендации по диагностике и лечению меланомы кожи. Современные подходы к лечению меланомы кожи различаются в зависимости от стадии заболевания и представлены в следующей таблице 1.

Таблица 1.Современные подходы к лечению меланомы кожи в зависимости от стадии заболевания.Стадия заболеванияМетоды леченияIХирургическийIIХирургический, адъювантное лечениеIIIХирургический, адъювантное лечениеIVСистемное лечение, циторедуктивная хирургия

Таким образом, в лечении меланомы кожи век применяют 4 основных метода лечения:

- хирургический

- лучевой

- химиотерапию

- иммунотерапию.

Хирургическое лечение

Хирургический метод - основной метод лечения локализованной меланомы. Он складывается из вмешательства на первичном очаге опухоли и на зонах регионарного метастазирования, если таковые имеются. Показанием к хирургическому лечению как самостоятельному методу лечения служат следующие стадии заболевания: T1-4N0M0. При этом объем хирургического вмешательства варьирует от стадии к стадии.

На начальных стадиях заболевания прибегают к локальной радикальной резекции первичного узла опухоли. При этом крайне важно соблюсти определенные правила работы с меланомой кожи. Так, по «золотым стандартам» общей онкологии, границы, в пределах которых проводят иссечение меланомы, определяются толщиной опухоли. Дело в том, что чем толще сама опухоль, тем шире протяженность дермальной инвазии меланомными клетками (речь идет о феномене так называемого местного «сателлитоза»), поэтому приходится удалять большие участки «видимой здоровой» ткани вокруг опухоли. Официально установлено, что расстояние от края опухоли до границ резекции не должно быть меньше 3 см: более широкое иссечение не имеет смысла даже при самых глубоких меланомах кожи [Минимальные клинические рекомендации Европейского общества медицинской онкологии (ESMO) - Москва - Медицина - 2004].

Согласно стандартам ESMO (2004) лечение локальных стадий меланомы кожи необходимо производить с широким иссечением первичной опухоли в пределах здоровых тканей с краями резекции от границы опухоли (II-III, А):

0,5 см для меланомы in situ,

1,0 см при толщине опухоли по Breslow 1-2 мм;

2,0 см при толщине опухоли > 2 мм.

Лучевая терапия при локализованной меланоме кожи

Лучевая терапия проводится при локальных стадиях в случае неадекватной резекции краев опухоли при невозможности выполнения повторной резекции у больных меланомой кожи головы и шеи [Ганцев Ш.Х. Онкология. - М.: МИА, 2004].

В лечении локальных стадий меланомы кожи целесообразность использования адъювантной химиотерапии и/или иммунотерапии до сих пор достоверно не доказана.

Лечение локорегионарных стадий (имеет место вовлечение лимфатических узлов)

Радикальная резекция пораженных регионарных лимфоузлов должна выполняться всем пациентам, способным перенести хирургическое вмешательство в силу соматического состояния [II-III, С].

При наличии транзиторных метастазов или неоперабельных первичных опухолей конечности может быть использована изолированная регионарная перфузионная терапия с включением мелфалана и фактора некроза опухоли (ФНО) [II-III, С] [Минимальные клинические рекомендации Европейского общества медицинской онкологии (ESMO). - Москва: Медицина - 2004].

Данная терапия требует расширенного хирургического вмешательства в специализированных медицинских учреждениях, имеющих подобный опыт работы.

Лучевая терапия может быть использована в качестве альтернативы [V, D].

Данные о целесообразности адъювантной терапии после выполнения радикальной резекции соответствуют данным об использовании этого подхода при локальных стадиях заболевания. Стандартной адъювантной терапии не существует.

Работа по иссечению регионарных лимфатических узлов проводится на Стадиях: N1-2M0 + любая Т. Если клинически регионарные метастазы выявляются одновременно с первичным очагом, то совмещают резекцию первичной опухоли и метастазов [Singletary SE, Shallenberger R, Guinee VF, McBride CM: Melanoma with metastasis to regional axillary or inguinal lymph nodes: prognostic factors and results of surgical treatment in 714 patients. // South Med J - 1988 - vol.81 - №1 - pp.5-9].

В случае развития метастазов после удаления меланомы лимфаденэктомию проводят вторым этапом [Минимальные клинические рекомендации Европейского общества медицинской онкологии (ESMO). - Москва: Медицина - 2004].

Согласно имеющимся представлениям регионарная лимфаденэктомия метастазов в лимфоузлах сдерживает процесс диссеминации и улучшает состояние больного [Karakousis CP, Goumas W, Rao U, Driscoll DL: Axillary node dissection in malignant melanoma. // Am J Surg - 1991 - vol.162 - №3 - pp.202-207]. Поэтому ее рекомендуют в качестве одного из компонентов паллиативной терапии для больных с множественными местными метастазами. По тем же соображениям проводят иссечение изолированных регионарных метастазов, когда это возможно.

Лечение диссеминированных стадий

Стоит ли проводить хирургическое лечение дистантных метастазов - вопрос будущего. Публикаций, посвященных этому вопросу, недостаточно. Сегодня результаты не очень убедительны.

По утверждению ESMO (2004), хирургическое удаление висцеральных метастазов может быть проведено в отдельных случаях у больных с хорошим соматическим статусом и изолированным опухолевым поражением.

Возможности паллиативной лучевой терапии при диссеминированных формах меланомы кожи рассматриваются при наличии симптомов поражения головного мозга или локализованного поражения костей.

Лучевая терапия как самостоятельный метод лечения меланомы кожи

Лучевую терапию при меланоме кожи чаще всего применяют как этап комбинированного лечения в предоперационном периоде. При этом облучают и первичный очаг, и регионарные метастазы [Ганцев Ш.Х. Онкология. - М.: МИА, 2004].

Применяют два вида лучевой терапии: брахитерапию и протонотерапию (УМПП). Оба они могут быть использованы в качестве единственного и самостоятельного метода лечения, а также в комбинации с другими методами, например хирургическим или с химиотерапией.

УМПП как лучевой компонент комбинированного лечения, предшествующий оперативному вмешательству, выполняют при кровоточащих местнораспространенных опухолях с использованием узкого медицинского пучка протонов [там же].

При нерадикально удаленной опухоли возможна лучевая противорецидивная терапия по адъювантной программе [там же].

В некоторых случаях УМПП может быть предложена как альтернатива экзентерации [там же]. В этих случаях облучение проводят по радикальной программе.

Есть мнение, согласно которому лучевая терапия (гамма-ионизирующее излучение) может быть использована в качестве паллиативного метода лечения метастазирующей меланомы при наличии дистантных метастазов в головном и спинном мозге, костях [Ritchie AC: Boyd's Textbook of Pathology. Vol 2. Philadelphia: Lea & Febiger; - 1990 - p.2037].

Химиотерапия диссеминированной меланомы

В настоящее время не существует доказательств, что системная терапия приводит к значительному улучшению продолжительности жизни больных с диссеминированными формами меланомы кожи. Паллиативная химиотерапия в монорежиме отдельными препаратами может быть рекомендована пациентам с хорошим соматическим статусом. В литературе не представлено доказательств, что комбинированная химиотерапия или химиоиммунотерапия эффективнее терапии одним препаратом.

Проблеме лекарственного лечения злокачественной меланомы уделяется много внимания. Диссеминированная меланома относится к небольшой группе заболеваний, при которых большинство активных (в отношении этой опухоли) противоопухолевых препаратов хорошо изучены, однако активность этих цитостатиков все еще остается низкой.

На сегодняшнем этапе знаний и мировой практики ни один из алкилирующих агентов не проявил сколько-нибудь значимой активности при этом заболевании. Из полифункциональных средств часто применялся циклофосфамид. Средняя эффективность этого препарата в лечении меланомы кожи составила 16% (Luce. J.K. с соавт. Chemotherapy of malignant melanoma. Seminars of Oncology 1975, v.2,2, p.179; Bruckner C.D. et al, High-dose CN-therapy for Cancer 1972, 29, 357).

При использовании другого препарата из группы алкилирующих агентов - эмбихина - эффективность была также минимальной - 7%. Она заключалась в кратковременной регрессии кожных опухолевых образований (Luce J.K., 1975, см выше).

Отечественный препарат сарколизин не оправдал надежд клиницистов: при системном применении он оказался малоэффективным. Удовлетворительные результаты - 36% - были получены при регионарных перфузиях меланом конечностей (Переводчикова Н.И. Клиническая химиотерапия опухолевых заболеваний, 1976, 178).

В последние годы появились экспериментальные данные по применению L-формы сарколизина - мелфалана - в условиях гипертермии (t+42 градуса). При этом чувствительность меланомных клеток к действию мелфалана повышалась более чем в 10 раз (Lejeune F.J. et al. Hyperthermic Isotation-perfusion with melfalan. В Tumori - 1977 - v.63 - №3 - p.289).

Хлорамбуцил оказался эффективным лишь в 9% случаев.

Активность антиметаболитов при злокачественной меланоме до конца не установлена. Ни один из препаратов этого класса соединений не показал эффективности выше 8%. Лишь в одном неконтролируемом исследовании при применении цитозин-арабинозида удалось получить 1 (из 18 больных) выраженный объективный эффект длительностью 8 мес и 2 частичные кратковременные регрессии кожных опухолевых образований. Поскольку цитозин-арабинозид является относительно специфическим ингибитором S-фазы клеточного цикла, то при разумной синхронизации с другими противоопухолевыми агентами в дальнейшем могут быть получены лучшие результаты.

Представляют интерес данные по применению циклоцитидина (ангидридная форма цитомина - аранобиназина) при злокачественной меланоме: у 2 из 25 больных в неконтролированном исследовании были получены частичные регрессии опухолевых образований; средняя длительность ремиссии составила 6 месяцев (Burgess M.A. et al. Phase I-II evaluation of Cyclocytidine. Cancer. Tr. Rep, - 1977 - v.61 - №3 - p.437).

В последние годы в терапии злокачественной меланомы широкое применение находят противоопухолевые антибиотики, прежде всего актиномицин Д. Дактиномицин пока не получил достаточной критической оценки исследователей, однако он вполне может обладать некоторой активностью. Существуют две противоречивые работы относительно эффективности дактиномицина, однако ни одна из них не дала достаточной информации о препарате в соответствии с существующими критериями эффективности. Ряд авторов не выявил эффективности ни у одного из 23 больных диссеминированной меланомой, в то время как есть сообщение (Molander D.W. et al; Menagement of MM with actinomycin D. Proc Am Assos Cancer Res. - 1969 - vol.10 - №60 - p.237) о регрессии опухолевых образований у 67% больных (из 24) при использовании актиномицина Д.

Использование таких противоопухолевых антибиотиков, как ауратин, митрамицин, оливомицин, митомицин С, не выявило эффективности при меланоме кожи.

Адриамицин, имевший широкий диапазон активности при солидных опухолях, не нашел применения в лечении злокачественной меланомы: ряд авторов (Bonadonna G. et all. Adriamycm Studies at the Ins Nationale Tumori Milan. Cancer Chem Rep - 1975 - p.362) пытались улучшить результаты лечения адриамицином путем применения различных дозных режимов, однако это не привело к повышению эффективности.

Применение нового противоопухолевого антибиотика - пиразофурина - у 21 больного злокачественной меланомой, ранее получавших химиотерапию без успеха, оказалось неэффективным.

В лечении меланомы кожи иногда используют растительные алкалоиды vinsa rosea. Наиболее используемыми препаратами этой группы являются винкристин и вибластин. Эффективность их практически равная и составляет, по данным разных авторов, 12%. Эти препараты обладают минимальным иммунодепрессивным действием и поэтому часто включаются в различные лекарственные комбинации. В последние годы получен новый полусинтетический винкаалкалоид - виндензин, который обладает определенным спектром противоопухолевой активности (Smith I.E. et al (Vindensine: a phase 11 study on the Treatment MM. Cancer Tr Rep - 1987 - vol.62 - №10 - р.1427).

Cecil J.W. Et al. (Evaluation VP-16-213 in MM. Cancer Tr Rep - 1978 - vol.62 - №5 - p.801) сообщают о применении VP-16-213 (полусинтетического подофиллотоксина) при злокачественной меланоме у 29 больных, однако эффекта не было зарегистрировано. Проспидин (дихлорид-N,N-ди(j-хлор-b-оксипропил)-N,N-диспиротрипиперазиния- относится к группе препаратов алкилирующего типа действия, который обладает определенной активностью при плоскоклеточных раках. Однако при меланоме высокой эффективности не было достигнуто при применении проспидина.

Гексаметилмеламин проявил минимальную активность при меланоме.

В настоящее время наиболее перспективном и широко применяемым в лечении злокачественной меланомы является препарат 5 (3,3 диметил-1-триазено)-имидазол-4-карбоксамид или ДТИК. Этот препарат в настоящее время считается средством выбора при самостоятельной (моно) или комбинированной химиотерапии пигментных меланом. Ежедневное введение ДТИК в дозе 4,5 мг/кг в течение 10 дней вызвало значительное уменьшение опухолевых узлов у 33% больных с длительностью эффекта от 9 до 19 мес. (Carter R.D. et al (Combination treatment of MM with urea, CCNU, vincristine, DTIC. Proc Am Ass Cancer Res - 1971 - vol.2 - p.88).

Таким образом, как видно из представленных стадий, сегодня проблема лечения меланомы кожи - чрезвычайно важная задача. И она далека от разрешения. Причина - низкая чувствительность этой опухоли к различным химиотерапевтическим препаратам, несколько путей метастазирования и поистинно космическая скорость диссеминации.

Раскрытие изобретения.

ФДТ как способ лечения меланомы кожи до настоящего времени официально не признан. Причин для этого несколько. Одна из причин - отсутствие накопления фотосенсибилизирующих препаратов в опухоли. При этом речь не идет о конкретном ФС или световых дозах ФДТ или видах излучения, которые используются при ФДТ. Они могут варьировать. Речь идет в целом о ФДТ как способе лечения. Известно, что отсутствие накопления ФС в опухоли ставит под сомнение возможность развития фотодинамических эффектов. Вместе с тем отдельные авторы свидетельствуют о том, что в ограниченном количестве наблюдений меланома кожи может лишь частично подвергаться регрессии при ФДТ [Опыт применения фотодинамической терапии для лечения злокачественных новообразований А.В.Гейниц, Е.Ф.Странадко, М.В.Рябов http://www.grand.ru/index.php?p=pub5.

Этот способ принят за ближайший аналог. В нем авторы использовали фотодитазин в стандартной дозировке и применили ФДТ в стандартной световой дозе для лечения меланомы кожи. Получили частичный ответ в ряде случаев.

Однако заметим, в качестве фотосенсибилизирующего вещества (ФС) можно взять любой из препаратов ФС ряда, например фотодитазин, радахлорин или фотосенс.

Мы предположили, что накопление ФС можно «спровоцировать», если предварительно ввести химиотерапевтический препарат. Под его воздействием начнется деструкция опухолевых клеток и сосудов в опухоли, а следовательно, создадутся все условия для депонирования ФС. Происходит, по-видимому, повышение вначале проницаемости, а затем чувствительности опухолевых клеток к фотосенсилибизирующему агенту. В качестве химиотерапевтического агента может быть использован любой препарат, к которому меланома кожи чувствительна, например DTIC, араноза или фотемустин.

Задачей предлагаемого изобретения является разработка эффективного комбинированного способа лечения меланомы кожи.

Техническим результатом предлагаемого изобретения является более полноценное разрушение как первичного, так и метастатических очагов с опухоли с соответствующим увеличением продолжительности ремиссии и общей выживаемости больных.

Технический результат, как показали наши клинические исследования, достигается за счет использования различных химиотерапевтических препаратов, пригодных для лечения меланомы кожи, и проведения фотодинамической терапии с различными ФС.

Предполагаемый механизм разрушения опухоли заключается в предварительной модификации опухоли или ее подготовке к ФДТ. При этом уже на 2-е сутки начинается деструкция опухолевых клеток с повышением клеточной проницаемости оставшихся опухолевых клеток для фотосенсибилизаторов. Это обеспечивает накопление ФС в опухоли и создает все условия для последующей ФДТ.

Исследования в клинике показали, что часть опухолевых клеток не успевает накопить ФС. Они могут ускользнуть от разрушения. В этих случаях возможен повторный курс лечения.

Наконец, в тех случаях, где происходит не полная, а лишь частичная регрессия меланомы кожи, опухоль становится менее агрессивной. Ее можно удалить хирургическим путем. При этом снижается риск развития рецидивов и метастазов.

Способ осуществляют следующим образом.

Проводят химиотерапию любым химиотерапевтическим препаратом в стандартной для него дозе, например гемцитабином (коммерческое название Гемзар), из расчета дозы 1000 мг/м² поверхности тела пациента.

На 2-е сутки после химиотерапии вводят любой ФС в стандартной расчетной дозе, например, фотосенс в расчетной дозе 0,3 мг/кг веса тела.

Далее анализируют накопление фотосенсибилизирующего препарата на лазерной - спектральной диагностической установке.

При выявлении пика накопления (при котором концентрация препарата достигает терапевтической дозы) проводят лазерное воздействие суммарной световой дозой от 150 до 800 мВт/см² согласно пику накопления.

При неполном разрушении меланомы кожи после первого курса лечение повторяют каждые 3 недели. Проводят до 3-х курсов лечения.

При неполной регрессии меланомы кожи по завершении трех курсов (наличии остаточной меланомы) проводят ее иссечение.

Пример 1. Пациент П., 54 лет Диагноз: меланома кожи, диссеминированная стадия, метастазы в глаз. Рецидив первичного узла в коже.

Из анамнеза: Более около 13 месяцев. 1 год назад была произведена резекция первичного узла на коже спины и метастаза в подмышечную область. Облучение подмышечной области.

Введен гемцитабин (Гемзар) из расчета 1000 мг/м². На 2-е сутки введен фотосенсибилизатор Фотосенс из расчета 0,3 мг/м². Ежедневно проводили спектроскопическую диагностику. Накопление препарата выявлено на 9 сутки. Провели сеанс ФДТ в стандартном для фотосенса световом режиме на метастаз в глазу и на первичный очаг на коже. На следующие сутки после лучевой терапии опухоль начала разрушаться. Полная регрессия на коже спины получена после 3-его курса. Метастаз в хориоидее регрессировал уже после первого курса ФДТ.

Пример 2. Пациентка К., 59 лет Диагноз: меланома кожи голени. Больна около 7 месяцев. Размеры опухоли около 5×5×2 см. Опухоль кровоточит. Ввели аранозу из расчета дозы 700 мг/м². На 2-е сутки ввели ФС из расчета 0,4 мг/м². Опухоль накопила на 7 сутки. Провели сеанс ФДТ. На следующие сутки отмечалось образование корочки на поверхности опухоли. Кровотечение прекратилось. Всего с интервалом в 3 недели провели 3 сеанса химиотерапии + ФДТ. Имело место неполная (75%) регрессия опухоли. После чего провели резекцию остаточного узла. Гистоморфологически выявили патоморфологические лечебные изменения второй степени.

Пример 3. Пациент С., 72 года. Диагноз: меланома кожи щеки. Болен около 4-х месяцев. Проведена химиотерапия DTIC. На 2-е сутки введен ФС радахлорин в стандартной для препарата дозе из расчета 0,7 мг/кг веса тела. На 3-е сутки после введения ФС согласно пику накопления проведена ФДТ опухоли в стандартной световой дозе - 250 дж/см². Получена полная регрессия опухоли.

Таким образом, предлагаемый способ лечения, на наш взгляд, является высокоэффективным. 2-летнее наблюдение за всеми пациентами показало отсутствие у них рецидивов первичного или метастатического узла или появление новых метастазов.

Изобретение относится к медицине, онкологии и может быть использовано для комбинированного лечения меланомы кожи. Для этого вводят химиотерапевтический препарат в стандартной дозировке. Затем на вторые сутки вводят фотосенсибилизатор в стандартной дозировке. Лазерное воздействие проводят согласно пику накопления фотосенсибилизатора соответствующей световой дозой. При неполном разрушении меланомы кожи лечение повторяют каждые 3 недели 3 курса. При наличии остаточной меланомы проводят ее иссечение. Проведение такого комплексного лечения позволяет более эффективно разрушить первичный и метастатический очаги опухоли и увеличить продолжительность ремиссии и общей выживаемости больных. 2 з.п. ф-лы, 1 табл.

1. Способ комбинированного лечения меланомы кожи, включающей проведение фотодинамической терапии, отличающийся тем, что за одни сутки до введения фотосенсибилизатора вводят химиотерапевтический препарат в стандартной дозировке, после чего вводят фотосенсибилизатор в стандартной дозировке, а лазерное воздействие проводят согласно пику накопления фотосенсибилизатора соответствующей световой дозой.2. Способ по п.1, отличающийся тем, что при неполном разрушении меланомы кожи лечение повторяют каждые 3 недели, всего 3 курса.3. Способ по п.1 или 2, отличающийся тем, что при наличии остаточной меланомы проводят ее иссечение.