и получают З-метил-2-морфолинофенилизо- тиоцианат в виде красного масла.
Взаимодействием З-метил-2-морфоли- нофенилизотиоцианата (8 г) в этаноле (5 мл) с насыщенным раствором аммиака в этаноле (60 мл) при комнатной температуре в течение 4 ч получают 1-(3-метил-2-морфолинофенил}- тиомочевину (точка плавления 178-179°С).
1 Смесь 1-(3-метил-2-морфолинофенил)- тиомочевины (6 г), суспендированной в воде (40 мл), тригидрата ацетата свинца (9 г) в воде (40 мл), гидроокиси калия (13,5 г) в воде (35 мл) нагревают при 90-95°С 1 ч и получают М-(3 метил-2-морфолинофенил}-цианамид (точка плавления Т37-138°С), который перекристаллизовывают из этилацетата.
Способом, аналогичным описанному в примере 1, (3-метил-2-морфолинофенил)- цианамид (2,5 г) в этаноле (8 мл) и 33% эта- нрловый раствор диметиламина (3,5 мл) нагревают с обратным холодильником 1 ч. Добавляют дополнительное количество 33% этанолового раствора диметиламина (3,5 мл), смесь нагревают с обратным холодильником еще 1 ч и получают 1,2-диметил- 2-(3- метил-2-морфолинофенил)-гуанидин (точка плавления 100°С), который перекристаллизовывают из гексана и переводят в его монофумаратную соль (точка плавления 180°С), которую перекристэллизовывают из смеси м.етанол-эфир в отношении 1:1..
П р и м е р 18. Взаимодействием 4-ме- токси-2-морфолиноанилина (4,7 г) И тиофос- тена (2,9 г) б.диоксане (25 мл) и воде (75 мл) в течение 30 мин при 0°С и 3 ч при комнатной температуре получают остаток, который экстрагируют дихлорметаном и получают 4- метокси-2-морфолинофенилизотиоцианат в виде масла.
Взаимодействием 4-метокси-2-морфо- линофенилизотиоцианата (4,1 г)с насыщенным раствором аммиака в этаноле (30 мл) в течение 24 часов при комнатной температуре получают 1-(4-метокси-2-морфолинофе- нил)-ти:омочевину (т.пл, 175°С).
Смесь 1-(4-метокси-2-морфолинофе- нил)-тиомочевины (3,8 г), суспендированной в воде (26 мл), тригидрата ацетата свинца (5,7 г) в воде (26 мл) и гидроокиси калия (8,4 г) в воде (24 мл) нагревают при 90-95°С в течение 30 мин и получают М-(4-метокси-2- морфолинофенил)-цианамид.
Смесь М-(4-метокси-2-морфолинофе- нил)-цианамида(1,9 г) и 33% раствора диметиламина в этаноле (2,5 мл) нагревают с обратным холодильником 15 мин и получали 1,1 -диметил-2-(4-метокси-2-морфолинофе - н.ил)-гуанидин (точка плавления 135°С), который перекристаллизовывают из гексана.
П р и м е р 19. Хлорид натрия (5,6 г), хлорид меди (1) (0,2 г) и дигидрат хлорида меди (2) (0,34 г) добавляют к раствору карбоната натрия 3,75 г) в воде (25 мл). Смесь
5 охлаждают до 20°С и в течение 15 мин добавляют раствор М-(2-морфолинофенил)-ти- омочевины (6 г) в дихлорметана (45 мл). Температуру повышают до 40°С и поддерживают на этом уровне 4,5 ч. Добавляют
0 воду (100 мл) и дихлорметан (200 мл) и смесь перемешивают 10 минут. Органический слой отделяют и водный слой промывают дихлорметаном. Объединенный органический слой промывают рассолом и сушат.
5 Удалением растворителя получают остаток, который перемешивают с 20 % - ным раствором гидроокиси натрия (100 мл), нагревают на паровой бане и затем фильтруют. Фильтрат промывают эфиром, подкисляют
0 до рН 4 уксусной кислотой и экстрагируют дихлорметаном. Экстракт промывают рассолом, сушат, растЁоритель удаляют и полученный остаток очищают хроматографией на колонке кремнезема, которую элюируют ,
5 гексаном с последовательно увеличивающимися добавлениями (до.30%) этилацетата для повышения полярности. Получают N-(2- морфолинофенил)-цианамид (т.пл.175- 176°С).
0 Смесь 1М-(2-морфолинофенил)-цианами- да (1,5 г) и 33% этанолового раствора диметиламина (12 мл) нагревают с обратным холодильником 4 ч. После удаления растворителя получают остаток, к которому добав5 ляют дихлорметан (100 мл) и рассол (50 мл). Смесь перемешивают 5 мин, органический слой отделяют и сушат. После удаления растворителя получают 1,1-диметил-2-(2-мор- фолинофенил)-гуанидин (точка плавления
0 144-145°С), который перекристаллизовывают из гексана.
Гипогликемическую активность соединений формулы 1: примеров 1-19 подтверждали следующим . Крыс массой
5 150-200 г фиксировали на 18 ч и затем подкожно инъецировали глюкозу (800 мг/ 4 мл/кг) с последующим пероральным введением дозы соединения, прилежащего испытаниям (х мг в 4 или 5 мл 2 % агара/кг) Через
0 2 и 4 ч отбирали кровь из глазницы и глюкозу плазмы оценивали на анализаторе глюкозы Бекмана с использованием специфического метода окисления глюкозы. Затем рассчитывали процентное снижение глюкозы
5 плазмы в сравнении с контрольными животными, которые не получали испытываемого соединения, но получали только 2%-ный го- могенат агара. Соединения обладают гипо- гликемической активностью в этом тесте, если они показывали 15% или более снижеФ о р м у л а и з о б р е т е н и я Способ получения (2-морфолинофенил)- гуанидинов формулы
,ыО
где Вз имеет указанные значения, при температуре кипения реакционной смеси в течение времени, достаточного для завершения реакции,с выделением целевого продукта в свободном виде в виде фармацевтически приемлемой соли.
Т а б л и ц а 1
Me - СНз
111797610 12
Т а б л и ц а 2 Глюкозонормализующее действие (2-морфолинофенил) - гуанидинов
