Изобретение относится к способу получения производных пиримидина или их фармацевтически приемлемых солей - новых биологически активных соединений, которые могут найти применение в медицине. Цель изобретения - способ получения производных пиримидина - малотоксичных и обладающих более высокой антигипертонической активностью.
П р и мер 1. Метиловый эфир 3-(этиламин) карбонил -1, 2, 3, 4-тетрагидро-6-метил-4-(3-н итрофен ил)-2-тио ксо-5-пи римид инкарбоновой кислоты.
а. Хлоргидрат 3-(4-метоксиметил) тиопсевдомочевины.
Суспензию тиомочевины (38 г, 50,0 ммоль) в сухом тетрагидрофуране (40 мл) охлаждают до 0°С в аргоне и добавляют по каплям 4-метоксибензилхлорид (8,0 г, 50,0
ммоль). После этого удаляют охлаждающую ванну и смесь перемешивают 2 ч при комнатной температуре. Затем ее нагревают при температуре 60-65°С в течение 4 ч, после чего образуется бесцветный объемистый осадок. Реакционную массу охлаждают до комнатной температуры и разбавляют безводным эфиром. Твердое вещество отфильтровывают и промывают безводным эфиром и получают 10,92 г 2-(4-метоксибензил)-2-тио-псевдомочевины, Хлоргидрат с т.пл. 161-163,5°С.
Вычислено, %: С 46,45; Н 5,63; N 12,04; S 13,78; С1 15,23.
C9H12N20S HCI
Найдено %: С 46,48; Н 5,64; N 12,25; S 13,74; Ch15,31.
б. Метиловый эфир 1,4-дигидр6-2-П14метоксифенил метил тио -6-метил-4- (3-нитрофенил)-5-пиримидинкарбоновой кислоты.
К раствору метилового эфира 2-(3-нитрЬфенил)метилен -3-оксобутановой кислоты (5,0 г, 0,02 моль) в 20 мл диметйлформамида в аргоне при комнатной температуре добавляют хлоргидрат 5-(4-метоксибензил)тиопсевдомочечины (4,65 г, 0,02 моль) и ацетат натрия (1,64 г, 0,02 моль). Затем смесь нагревают 3 ч при 65 ±5°С. После охлаждения добавляют этилацетат и профильтровывают небольшое количество твердого вещества. Фильтрат промывают водой (дважды), водным биокарбонатом натрия и насыщенным рассолом. Водные промывки экстрагируют свежим этилацетатом. Комбинированные фильтрат и промывки высушивают (сульфатом магния) и концентрируют в вакууме, получают около 9 г сырого вещества. Кристаллизация из ацетонизопропилового эфира дает 6,8 г вещества с т. пл. 125-127,5С, тонкослойная хроматография, силикагель, этилацетат - гексан 1:1, ,48.
Вычислено, %:С 59,00; Н, 4,95; N 9,83; S 7,50.
C21H21N305S.
Найдено, %: С 58,86; Н 4,82; N 9,51; S 7,25.
в. Метиловый эфир 1-(этиламин)карбонил -1,6-дигидро-2-(4-метоксифенил) метил тио -4-метил-6(3-нитрофенил)-5-пиримидинкарбоновой кислоты.
К раствору метилового эфира 1,4-дигидро-2-(4-метоксифенил)метил тио -6-метил -4-(3-нитрофенил)-5-пиримидинкарбоновой кислоты (1,5 г, 3,5 моль) в ацетоне в аргоне при комнатной температуре добавляют этилизоцианата (0,5 мл, 0,45 г, 6,3 ммоль) и измельченный в порошок карбонат калия (50 мг, 0,36 ммоль). Анализ реакции с помощью тонкослойной хроматографии (дихлорметан(метанол, 1:1) показал более высокий уровень Rf, который не увеличивался через 1-2 ч. Летучие соединения отгоняют в вакууме и остаток разделяют между этилацетатомИ водой. Органическую фракцию промывают водой, 1 н. соляной кислотой, водой и насыщенным рассолом. Водные фракции вновь экстрагируют свежим этилацетатом. Комбинированные органические фракции высушивают (сульфатом магния) и концентрируют в вакууме, после чего получают 1,6 г сырого продукта.
Мгновенная хроматография на 250 мл силикагеле и разбавлением дихлорметаном - гексаном (2:1-3:1) и дихлорметаном - метанолом (99,5:0,5) дает 0,94 г целевого продукта.
г. Метиловый эфир 3-(этиламин)карбонил -1, 2, 3, 4-тетрагидро-6-метил-4-(3-нитрофенил)-2-тиоксо-5-пиримидинкарбоновой кислоты.
5К метиловому эфиру 1 -(этиламин)карбонил -1,6-дигидро-2-(4-метоксифенил)метил тио -4-метил-6-(3-нитрофенил)-5 пиримидинкарбоновой кислоты (0,94 г, 1,89 ммоль) в 10 мл сухого дихлорметана в аргоне при комнатной температуре добавляют трифторуксусной кислоты (0,5 мл, 0,74 г, 6,5 ммоль) и этилмеркаптан (0,35 мл, 0,29 г, 4,67 ммоль) и смесь перемешивают в течение ночи.
5 Летучие соединения удаляют в вакууме, остаток после растирания в порошок с изопропиловым эфиром дает 0,59 г целевого продукта с т. пл. 244-246°С.
Вычислено, %: С 50,79; Н 4,79; N 14,81;
0 38,47.
Cl6Hl8N405S
Найдено, %: С 50,82; Н 4,86; N 14,54; S 8,54.
П р.и м е р 2. 1-Метилэтиловый эфир 5 3-(диметиламин)карбонил -1, 2, 3,4-тетрагидро-6-метил-4-(3-нитрофенил)-2-оксо-5пиримидинкарбоновой кислоты
а.1-Метилэтиловый эфир 1,4-дигидро2-метокси-6-метил-4-(3-нитрофенил)-5-пир
0 имидинкарбоновой кислоты.
Реагирующую смесь, содержащую 1-метил-этиловый эфир 2-(3-нитрофенил)метилен -3-оксобутановой кислоты (10,0 г, 36,0 ммоль) бикарбонат натрия (8,40 г,
5 108 ммоль) и кислый сульфат 0-метил-псевдомочевины (8,06 г, 46,8 ммоль) в диметилформамиде нагревают при 60°С в аргоне в течение приблизительно 2,5 дн. Затем реагирующую смесь разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу промывают водой (шесть раз) и насыщенным хлоридом натрия, сушат (карбонатом калия) и упаривают. Остаток пропускают через короткую силикагелевую
5 прокладку и кристаллизуют из изопропилового эфира/гексана. Получают целевое соединение в виде желтых кристаллов (8,04 г).
б.1-Метилэтиловый эфир 1-(дйметиламин)карбонил -1,6-дигидро-2-метокси-4-ме0 тил-6-(3-нитрофенил)-пиримидинкарбоновой кислоты.
К раствору 1-метилэтилового эфира 1,4дигидро-2-метокси-6-метил-4-(3-нитрофен ил)-5-пиримидинкарбоновой кислоты (3,34 г
5 10,0 ммоль) и перегнанного триэтиламина (6,3 мл, 45 ммоль) в дихлорметане (10 мл) в ледяной ванне в аргоне добавляют по каплям спринцовкой 1,3 М фосгена в растворе бензола (9,2 мл, 12 ммоль) за 3-5 мин. После
гтеремешивания при температуре 0°С в течение 1,5 ч, к реагирующей смеси добавляют 40%-ный водный диметиламин (3,3 мл, 15 ммоль), закрываютперегородкой и перемешивают при комнатной температуре 2,5 дня. Затем упаривают и разделяют между этилацетдтом и водой. Органическую фазу промывают насыщенным хлоридом натрия, сушат (карбонатом калия) и упаривают для получения целевого соединения (сырого) в виде коричневого масла (4,75 г).
в. 1-Метилэтиловый эфир 3-(диметиламин)карбонил 1,2,3,4-тетрагидро-6-метил4,-(3-нитрофенил)-2-оксо-5-пиримидинкарбо новой кислоты
К раствору сырого 1-метилэтилового эфира 1-(диметиламин)-карбонил -1,6-дигидро-2-метокси-4-метил-6-(3-нитрофенил) -5-пиримидинкарбоновой кислоты (2,27 г) в .тетрагидрофуране - метаноле (20 мл каждого) добавляют 5 н. соляной кислоты (3,0 мл, рН 1) и пе|4емешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. рмесь затем выпаривают и разделяют между этилацетатом и водой. Органическую фазу промывают насыщенным хлоридом натрия, сушат (сульфатом магния) и упаривают. Остаток кристаллизируют из дихлорметана (изопропилового эфира и получают целевое соединение в виде бесцветных кристаллов (1,55) ст. пл. 165-1б6°С.
Вычислено, %; С 55,38; Н5,68: N 14,35.
C18H22N406
Найдено, %: С 55,44; Н 5,70; N 14,27.
Примерз. Этиловый эфир 3-(диметиламин)карбонил -1, 2, 3, 4-тетрагидро-6-метил-4-(3-нитрофенил)-2-тиоксо-5-пиримидинкарбоновой кислоты ,
а.Этиловый эфир 1,4-дигидро-2-(4-метоксифенил)метил тио -6-метил-4-(3-нитро фенил)-5-пиримидинкарбоновой кислоты.
Смесь 13,58 г этилового эфира 2-(3-нитрофенил)-метилен-3-оксобутановЬй кислоты, 12,0 г хлоргидрата 5-(4-метоксифенил)-метил тиопсевдомочевины и4,18 г(0,051 моль) ацетата натрия в 90 мл диметилформамида перемешивают и нагревают при 70°С в течение 4 ч. После охлаждения добавляют эфир, промывают водой, бикарбонатом натрия и рассолом. Высушенный раствор выпаривают и получают масло, к которому добавляют 18,8 г твердого кремового цвета твердого вещества 95-97°С.
б.Этиловый эфир 1,6-дигйдро-2-(4-метоксифетил)метил тио -4-метил-1-(димети - ламин)карбонил -6-(3-нитрофенил)-5-пири- мидинкарбоновой кислоты,
К раствору этилового эфира 1,4-дигидро-2-(4-метоксифенил)-метил1тио -6-метил -4-(3-нитррфенил)-5-пиримидинкарбоновой кислоты (0,5 г, 1,1 ммоль) в 10 мл сухого
тетрагидрофурана в аргоне при 0-5°С пиридин (1,0 мл, 12,6 ммоль), а затем фосген (1,16 мл, 12,5% в бензоле, 1,47 ммоль). Через полчаса при добавляют диметиламин (1 мл 40%-ный избыток). Реакция завершилась через полчаса. Смесь разбавляют этилацетатом и промывают 1 н. соляной кислотой, водой и насыщенным рассолом. Водные промывки вновь экстрагируют свежим этилац&татом. Комбинированные органические экстракты сушат (сульфатом магния) и концентрируют в вакууме, после чего получают 0,6 г однородного вещества.
5 в. Этиловый эфир 3-(диметиламин)карбонил -1, 2, 3, 4-тетрагидро-6-метил-4-(3нитрофенил)-2-тиоксо-5-пиримидинкарбоновой кислоты.
К раствору этилового эфира 1,6-дигид0 ро-2- 4-метоксифенил)метил тио -4-метил1-(диметиламин)-карбонил -6-(3-нитрофен ил)-5-,пиридинкарбоновой кислоты (1,26 г, 2,46 ммоль) в сухом дихлорметане в аргоне при комнатной температуре добавляют
5 трифторуксусную кислоту (0,55 мл, 0,82 г, 7,18 ммоль) и этилмеркаптан (0,36 мл, 0,30 г, 7,78 ммоль). Реакцию завершают через 2 ч. Летучие вещества упаривают в вакууме и остаток после растирания в порошок с горячим изопропиловым эфиром дает 0,82 г вещества. Растворения этого вещества в хлороформе и фильтрация для удаления некоторых темных нерастворимых веществ после окончательного растирания в порошок с изопропиловым эфиром дает 0,80 г однородного вещества.
Вычислено, %: С 52,03; Н 5,14; N 14,28; 58,17.
C17H20N405S.
0 Найдено, %: С 52,01; Н 5,19; N 14.23; S 7,93.
П р и м е р 4. 1-метилобый эфир 1, 2, 3, 4-тетрагидро-6-метил-3- метил(фенилметил)амин карбонил -4-(3-нитрофени)1)-25 оксо-5-пиримидинкарбоновой кислоты.
а. 1-Метиловыйэфир 1,6-дигидро-1-|1метил(фенилметил)амин карбонилЗ-2-метокси4-метил-6-(3-нитрофенил)-5-пиримидинкарбоновой кислоты.
0 KpacjBOpy 1-метилэтилового эфира 1,4дигидро-2-метокси-6-метил-4-(3-нитро-фенил)-5-пиримидинкарбоновой кислоты (3,34 г, 10 ммоль) (см. пример 2А) и сухого триэтиламина (6,3 мл, 45 ммоль) в дихлорме5 тане (10 мл) в ледяной ванне в аргоне добавляют по каплям через спринцовку 1,3 М фосгена в растворе бензола (0,2 мл, 12 ммоль). Полученную смесь перемешивают в ванне 20 ч. После охлаждения до 0°С свежей ледяной ваннойк смеси добавляют бензилметиламин (1,95 мл, 15 ммоль и перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Затем смесь разбавляют дихлорметаном и промывают водой, насыщенным хлоридом натрия, высушивают (карбонатом калия) и упаривают, Остаток пропускают через короткую силикагелевую прокладку, разбавляют 20% ацетоном - гексаном. Фракции соединяют, упаривают и растирают в порошок с изопропиловым эфиром и получают белые кристаллы (4,11 г) с т.пл. 145-146°С (размягчается при 140°С),
б. 1-Метилзтиловый эфир 1, 2, 3, 4-тетрагидро-6-метил-3-(метил(фенил)амин карбонил -4-(3-нитрофенил)-2-оксо-5-пиримидинкарбониловой кислоты.
К суспензии 1-метилэтилового эфира 1,6-дигидро-1- метил(фенилметил) бонил}-2-метокси-4-метил-6-(3-нитрофенил)5-пиримидинкарбоновой кислоты (1,81 г, 3,92 ммоль) в тетрагидрофуране - метаноле (40 мл каждого добавляют 5 н. соляной кислоты (4,0 мл). Полученный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 1,5 ч, частично упаривают и разделяют между насыщенным бикарбонатом натрия и хлороформом. Органическую фазу промывают насыщенным раствором хлорида натрия, высушивают (сульфатом магния) и упаривают. Остаток кристаллизируют из дихлорметана - изопропилового эфира и получают белые кристаллы (1,684 г), т.пл. 159-161°С. Тонкослойная хроматография (7% метанол-дихлорметан) дает единственное вытянутое пятно, ,54.
Вычислено, %: С 61,79; Н 5,62; N 12,01.
C24H26N406
Найдено, %: С 61,95; Н 5,64; N 11,91.
П р и м е р 5. 1-Метилэтиловый эфир 1, 2, 3, 4 -тетрагидро-6-метил-3-(метиламин)карбонил -4ЧЗ-нитрофенил)-2-оксо-5- пиримидинкарбоновой кислоты.
К раствору 1-Метилэтилового эфира 1,4дигидро-2-метокси-6-метил-4-(3-нитрофенил)5-пиримидинкарбоновой кислоты (5,00 г, 15,0 ммоль (см. пример 2А) и сухого триэтиламина (5,9 мл, 45 ммоль в перегнанном дихлорметане (45 мл) при 0°С в аргоне добавляют по каплям через спринцовку 1,2 М фосгена в бензоле (15,0 мл, 1 8,0 ммоль). После перемешивания приО°С в течение 3,5 ч к реагирующей смеси добавляют 40%-ный водный метиламин (1,94 мл,. 22,5 ммоль). Через 45 мин в реакционную смесь вводят 1 н. соляную кислоту (15 мл, рН 1) и частично упаривают. Оставшуюся смесь разбавляют тетрагидрофураном (50 мл) и метанолом (25 мл) и добавляют еще 1 н. соляной кислоты (15 мл). Через 2 ч перемешивания при комнатной температуре реакционную смесь частично упаривают. Затем ее экстрагируют с помощью этилацетата, комбинированные органические фазы Промывают насыщенным бикарбонатом натрия, насыщенным хлоридом натрия и упаривают. Органический остаток кристаллизируют из теплого эtилaцeтaтa - гексана и получают белые кристаллы (3,47 г). Это вещество кристаллизуют из дихлорметана изопропилового эфира и получают бесцветные кристаллы (3,29 г) с т.пл. 204-205°С. Перекристаллизация из этилацетата - гексана дает бесцветные кристаллы (2,588 г), т.пл. 205-206°С. Тонкослойная хроматография (5% метанол - дихлорметан) дает единственное пятно, ,45, видимое с ванилином и теплом.
Вычислено, %: С 54,25; Н 5,35; N 14,89.
C17H20N406
Найдено, %: С 54,40; Н 5,23; N 14,72.
П р и м е р 6.1-Метиловый эфир 3-(аминокарбонил)-1,2, 3,4-тетрагидро-6-метил-4(3-нитрофенил)-2-оксо-5-пиримидинкарбо новой кислоты.
а.1-Метиловый эфир 1-карбймоил-1,6дигидро-2-метокси-4-метил-6- (3-нитрофенил)-5-пиримидинкарбоновой кислоты.
К раствору 1-метилового эфира 1,4-дигидро-2-метоксй-6-метил-4-(3-нитрофенил) -5-пиримидинкарбоновой кислоты (5,00 г, 15,0 ммоль, см. пример 2А) и триэтиламина (5,88,45,0 ммоль) в дихлорметане (45 мл) при 0°С в аргоне добавляют спринцеванием 1,2 М раствора фосгена в бензоле (15,0 мл, 18,0 ммоль). После перемешивания при 0°С в течение 3,5 ч к реагирующей смеси добавляют концентрированную гидроокись аммония (1,52 мл, 22,5 ммоль).
Через 2 ч нахождения при комнатной температуре к реагирующей смеси добавляют еще концентрированную гидроокись аммония (0,5 мл, 7,5 ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реагирующую смесь разбавляют дихлорметаном и промывают водой и насыщенным хлоридом натрия. Органическую фазу подвергают концентрации и мгновенной хроматографии и получают целевое соединение в виде желтой пены (2,83 г).
б.1-Метилэтиловый эфир 3-(аминокарбонил)-1, 2, 3, 4-тетрагидро-6-метил-4-(3нитрофенил)-2-оксо-5-пиримидинкарбоновой кислоты.
К раствору метилэтилового эфира 1-карбамоил-1,6-дигидро-2-метокси-4-метил-6-(3 -нитрофенил)-5- пиримидинкарбоновой кислоты (2,82, г, 7,49 ммоль) в тетрагидрофуране (30 мл) и метаноле (15 мл) добавляют 1 н. соляной кислоты (10 мл, рН 1) и перемешивают при комнатной температуре в течение 2 Ч; Реакционную смесь нейтрализуют насыщенным бикарбонатом натрия и частично упаривают. Смесь разбавляют этилацетатом, промывают водой и насыщенным хлоридом натрия, высушивают (карбонатом калия) и выпаривают. Остаток кристаллизуют из этилацетата и получают бесцветные кристаллы (1,44 г). Перекристаллизация из этилацетата не убирает загрязнения. Перекристаллизацией из ацетонитрила удаляют загрязнение, но регенерация слабая (0,58 г). Соединение рекомбинируют и подвергают мгновенной хроматографии с использованием 15% ацето1н и дихлорметана. Растирание с эфиром дает целевое соединение в виде бесцветных кристаллов (1,242 г), т. пл. 206-207°С. Тонкослойная хроматография (15% ацетона - дихлорметана) дает единственное пятно, ,50. Тонкослойная хроматография (метанол - дихлорметан) дает единственное пятно ,38.
Вычислено, %: С 53,04; Н 5,01; N 15,46.
Ci6Ht8N406
Найдено, %: С 52,78, Н 4,90; N 15,24.
Прим е р7.1-Метилэтиловыйэфир 1,2, 3, 4-тетрагидро-6-метил-4-(3-нитрофенил)-2оксо-3-(1-пиперидинилкарбонил)-5-пиримИ динкарбоновой кислоты.
К раствору 1-метилэтилового эфира 1,4дигидро-2-метокси-6-метил-4-(3-нитрофен ил)-5-пиримидинкарбонрвой кислоты (3,50 г,
10.5ммоль, см. пример 2А) и триэтиламина (4,39 мл, 31,5 ммоль) в дихлорметане(33 мл) при 0°С в аргоне добавляют спринцеванием 1,2 М раствора фосгена в бензоле (10,5 мл,
12.6ммоль). После перемешивания при 0°С в течение 3,5 ч к реакции добавляют пиперидин (1,56 мл, 15,7 ммоль) и перемешивают при комнатной температуре в аргоне в течение ночи. Реагирующую смесь затем разбавляют дихлорметаном, промывают водой и упаривают. Остаток подвергают мгновенной хроматографии и получают желаемое промежуточное вещество в виде желтой пены (4,94 г). Эту пену растворяют в тетрагидрофуране (50 мл) и метаноле (30 мл) и добавляют 1 Н. соляной кислоты (15 мл, рН 1). После перемешивания при комнатной температуре в течение 2,5 ч реагирующую смесь частично упаривают. Остаток разбавляют этилацетатом и промывают насыщенным бикарбонатом натрия, насыщенным хлоридом натрия, высушивают (сульфатом магния) и упаривают. Остаток кристаллизуют из дихлорметана - изопропилового эфира и получают бледно-желтое твердое вещество (4,12 г). Это вещество подвергают перекристаллизации и получают целевое соединение в виде бесцветных кристаллов
целевое соединение в виде бесцветных кристаллов (2,75т), т.пл. 164-165°С. Тонкослойная хроматография (15% ацетон дихлорметан дает единственное пятно, ,45.
Вычислено, %: С 58,60: Н 6,09; N 13,02
C21H26N406
Найдено, %: С 58,61; Н 6,00; N 12,91. П р и м е р 8. 1-Метилзтиловый эфир 1,
2, 3, 4-тетрагидро-6-метил-3(метилзтил)амин карбонил -4-(3-нитрофенил)-2-оксо -5пиримидинкарбоновой кислоты.
К раствору 1-метилового эфира 1,4-дигиАро-2-метокси-6-метил-4-(3-нитрофенил)
-5-пиримидинкарбоновой кислоты (2,10 г, 6,3 ммоль, см. пример 2А) и триэтиламина (2,64 мл, 19 ммоль) в дихлорметане (19 мл) при 0°С в аргоне добавляют спринцеванием 1,2 М раствора фосгена в бензоле (6,3 мл,
7,6 ммоль). После перемещивания при 0°С в течение 3,5 ч к реагирующей смеси добавляют изрпропиламин (0,81 мл, 9,5 ммоль) и перемешивают при комнатной температуре в аргоне в течение ночи. Затем ее разбавляют дихлорметаном, промывают водой и насыщенным хлоридом натрия и упаривают. Остаток растворяют в тетрагидрофуране метаноле (18 мл каждого), добавляют 1 н. соляной кислоты (10 мл, рН 1) и перемешивают при комнатной температуре 2 ч. Затем реагирующую смесь частично упаривают и разделяют между этилацетатом и водой. Промывают органическую фазу насыщенным бикарбонатом натрия, насыщенным
хлоридом натрия, высушивают (сульфатом магния) и упаривают. Остаток кристаллизуют из изопропилового эфира - гексана и получают желтые кристаллы (2,16 г, 85%). Это вещество подвергают перекристаллизации из дихлорметана изопропилового эфира и получают бесцветные кристаллы (1,759 г), т.пл. 145-146°С. Тонкослойная хроматография (5% этилацетат - дихлорметан) дает единственное пятно, ,49.
Вычислено, %: С 56,43; Н 5,98; N 13,85.
C19H24N406
Найдено, %; С 56,18: Н 5,89; N 13,45.
П р и м е р 9. 1-МетилэтилОвый эфир 1, 2, 3, 4-тетрагидро-6-метил-4-(3-нитрофенил)-2-оксо-3-(фенилметил)амин карбонил -5-пиримидинкарбоновой кислоты.
а. 1-Метилэтиловый эфир 1,6-дигидро-2метокси-4-метил-6-(3-нитрофенил)-1 -(фен илметил)амин карбонил - 5-пиримидинкарбоновой кислоты..
К раствору 1-метилового эфира 1,4-дигидро-2-метокси-6-метил-4-(3-нитрофенил) -5-пиримидинкарбоновой кислоты (5,00 г 15,0 ммоль см. пример 2А) и сухого триэтиламина (6,27 мл, 45 ммоль) в дихлорметане (45 мл) в ледяной ванне в аргоне добавляют 1,2 М раствор фосгена в бензоле (15,0 мл, 18,0 ммоль) сприйцеванием. После перемешивания в течение 4 ч при 0°С к реагирующей смеси добавляют бензиламина (2,46 мл, 22,5 ммоль) и перемешивают при окружающей температуре в течение ночи. Смесь обрабатывают водой и насыщенным хлоридом натрия. Выпаривают органическую фазу и подвергают мгновенной хроматографии (3% этилацетат в дихлорметане) и получают целевое соединение в виде желтой пены (6,20 г), тонкослойная хроматография (5% этилацетат - дихлорметан) даст основное пятно, ,70
б. 1-1У1етилэтиловый эфир 1, 2, 3, 4-тетрагидро-6-метил-4-(3-нитрофенил)-2-оксо-3 -(фенилметил)амин карбонил - 5-пиримидинкарбоновой кислоты.
К раствору 1-метилэтилового эфира 1,6дигидро-2-метокси-4-метил-6-:(3-нитрофен ил)-1-(фенилметил)амин карбонил -5-пиримидинкарбоновой кислоты (3,00 г, 6,45 ммоль) в тетрагидрофуране (50 мл) (метаноле (25 мл) добавляют 1 н. соляной кислоты (6,0 мл, рН 1) и перемешивают 1 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь нейтрализуют насыщенным бикарбонатом натрия и частично упаривают. Остаток разделяют между хлороформом и водой. Органическую фазу промывают насыщенным хлоридом натрия, высушивают (сульфатом магния) и упаривают. Остаток кристаллизуют из смеси дихлорметана - изопропилового эфира. Осажденные твердые вещества перекристаллизовывают и получают целевое соединение в виде бесцветного электростатического твердого вещества (1.84 г), т. пл. 184-185°С. Тонкослойная хроматография (5% этилацетат - дихлорметан) дает единственное пятно, ,39.
Вычислено, %: С 61,05; Н 5,35; N 12,38.
С23Н24М40б
Найдено, %: С 60,97; Н 5,36; N 12,33. Примерю. 1-Мети л эти л о вы и эфир 3-(этиламин)карбонил -1, 2, 3, 4-тетрагидро-6-метил-4-(3-нитрофенил)-2-оксо-5-пиримидинкарбоновой кислоты.
К раствору 1-метилэтилового эфира 1,4дигидро-2-метокси-6-метил-4-(3-нитрофен ил)-5-пиримидинкарбоновой кислоты (2 г, 6 ммоль, см. пример 2А) и триэтиламина (2,5 мл, 18,0 ммоль) в ацетонитриле (18 мл) в ледяной ванне в аргоне добавляют,спринцеванием 1,3 М раствор фосгена в толуоле. Реагирующую смесь переме1йивают 3 ч при 0°С и затем обрабатывают 70% раствором водного этиламина (0,36 мл, 9,0 ммоль). После перемешивания в ледяной ванне в течение 3 ч смесь упаривают. Остаток растворяют в смеси тетрагидрофуран - метаноле (24 мл каждого) и добавл 9ют 5 н. соляную кислоту (4,0 мл). После 1 ч перемешивания при температуре окружающей среды смесь частично упаривают и нейтрализуют насыщенным бикарбонатом натрия. Водную фазу экстрагируют с помощью этилацетата и промывают насыщенным хлоридом натрия. Мгновенная хроматография (5% этилацетата в дихлорметане) и кристаллизация из дихлорметана - изопропилового эфира дают бесцветные кристаллы (1,22 г) т. пл. 153155 С. Тонкослойная хроматография (5% этилацетата-дихлорметан) дает единственное пятно, ,26.
Вычислено, %: С 55,37; Н 5,68; N 14,35.
C18H22N406
Найдено: С 55,33; Н 5,66; N 14,31.
ПримерИ. 3-(Диметиламин)карбонил -1, 2, 3, 4-тетрагидро-6-метил-4-(3-нитрофенил)-2-оксо-5-пиримидинкарбоновая кислота.
а.t-Бутиловый эфир 1,4-дигидро-2-мето кси-6-метил-4-(3-н итрофен и л)-5-п и рими динкарбоновой кислоты.
Смесь t-бутилового эфира 2-(3-нитрофенил)метилен -3-оксобутановой кислоты (6,80 г, 23,3 ммоль), кислого сульфата 0-метилизомочевины(5,22 г, 30,3 ммоль), и бикарбоната натрия (5,87 г, 69,9 ммоль) в диметилформамиде (35 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение ночи в аргоне. После нахождения при комнатной температуре 23 ч смесь нагревают при 60°С (масляная ванна) в течение 5,5 ч. Затем разделяют между этилацетатом и 5% бикарбонатом натрия. Органическую фазу промь1вают несколько раз водой, промывают насыщенным хлоридом натрия, высушивают Kap6oHatOM калия. Выпаривают. Получают сырое целевое соединение в виде светло-коричневого масла (9,93 г).
б.t-Бутиловый эфир 3-(диметиламин)карбонил -1,2; 3;.4-тетрагидро-6-метил4-(3-нитрофенил)-2-оксо-5-пиримидинкарбоновой кислоты.
К раствору t-бутилового эфира 1,4-дигидро-2-метокси-6-метил-4-(3-нитрофенил) -5-пиримидинкарбоновой кислоты (1,30 г, 3,05 ммоль) и сухого триэтиламина (1,27 мл, 9,15 ммоль) в дихлорметане (10 мл) в ледяной ванне в аргоне добавляют спринцеванием 1,2 М раствор фосгена в бензоле (3,05 мл, 3,66 ммоль). После перемешивания в течение ночи реагирующую смесь охлаждают до и обрабатывают40%-ным водным диметиламинрм (0,40 мл, 4,57 ммоль). Удаляют ванну и перемешивают смесь 3 ч при комнатной температуре. Смесь разбавляют
дихлорметаном, промывают водой, насыщенным хлоридом натрия и упаривают. Мгновенная хроматография (3% этилацетата -дихлормбтана) дает желаемое промежуточное соединение в виде желтой пены (0,50 г). Это соединение растворяют в смеси тетрагидрофурана и метанола (6 мл каждого) и добавляют 1 н. соляной кислоты (2 мл, рН). Смесь перемешивают в течение 2 ч при температуре окружающей среды, а затем упаривают. Остато растворяют в этилацетате и промывают насыщенным бикарбонатом натрия, насыщенным хлоридом натрия, высушивают (сульфатом магния) и выНаривают. Остаток кристаллизуют из смеси изопропилового эфира и дихлорметана и получают целевое соединение в виде бесцветных кристаллов (265 мг), т. Пл. 187188°С. .
в. 3-(Диметиламин)карбонил -1, 2, 3, 4тетрагидро-6-метил-4-(3-нитроф,енил)-2-оксо-5-пиримидинкарбоновая кислота.
К раствору t-бутилового эфира-3-(диметиламин)карбонил -1, 2, 3, 4-тетрагидро-6метил-4-(3-нитрофенил)-2-оксо-5-пиримид-инкарбоновой кислоты (230 кг, 0,59 ммоль) в хлорформе (4,0 мл) добавляют трифторуксусную кислоту (1,2 мл) при температуре окружающей среды в аргоне. После перемешивания в течение 2,5 ч смесь упаривают, совместно упаривают с толуолом и кристаллизуют из смеси этанола и эфира и получают целевое соединение в виде бесцветных кристаллов (134 мг), т. пл. 193195°С. Тонкослойная хроматография (5% метанол - дихлорметана) дает единственное пятно ,21.
Вычислено, %: С 51,72; Н 4,63; N 16,08.
Ci5Hi6N406
Найдено, %: С 51.41; Н 4,57; N 15,73.
П р и м е р 12. Этиловый эфир 3-(аминкарбонил}-1, 2, 3, 4-тетрагидро-6-метил-4-(3нитрофенил)-2-.оксо-5-пиримидинкарбоновой кислоты
а. Этиловый эфир 1,4-дигидро-2-метокси-6-метил-4-(3-нитрофенил)-5-пиримидин карбоно,вой кислоты.
Смесь этилового эфира 2-(3-нитрофенил)метилен -3-оксобутановой кислоты (16,46 г, 62,6 ммоль) кислого сульфата 0-метилизомочевины (14 г, 81,4 ммоль) и бикарбоната натрия (15,8 г, 18,8 ммоль) в диметилформамиде (9,4 мл) нагревают при 70°С (масляная ванна) в аргоне в течение ночи. Охлажденную смесь разбавляют водои и экстрагируют с помощью этилацетата. Органическую фазу промывают несколько раз водой, промывают насыщенным хлоридом натрия, высушивают (карбонатом калия) и упаривают. Остаток пропускают через
силикагелевую прокладку, кристаллизуют из смеси изопропиловый эфир - гексан и затем растирают в порошок с 60%-н.ой смесью изопропилового эфира и гексана (50 мл) и получают эти/ювый эфир 1,4-дигидро-2-метокси-6-метил-4-;(3-нитрофенил)-5пиримидин карбоновой кислоты в виде бледно-желтых кристаллов (12,32 г), т. пл. 101-103 С.
в. Этиловый эфир 3-{аминкарбонил)-1,2, 3,4-тетраги дро-6-метил-4-(3-н итрофе нил)-2оксо-5-пиримидинкарбоновой кислоты ;
К раствору этилового эфира 1,4-дигидро-2-метокси-6-метил-4-(3-нитрофенил)-5пиримидинкарбоновой кислоты (19,8 ммоль) и сухого триэтиламина (11,2 мл, 80 ммоль) в ацетонитриле (40 мл) в ледяной ванне в аргоне добавляют 1,2 М раствора фосгена в толуоле (20 мл, 24 ммоль) путем спринцевания. После перемешивания в течение 2 ч при к смеси добавляют 0,7 М раствора аммиака в тетрагидрофуране (46 мл, 32 ммоль), а затем перемешивают 1,3 ч при 0°С. Через смесь барботируют азот и затем ее частично упаривают. Остатки разбавляют тетрагидрофураном (100 мл) и метанолом (50 мл) и добавляют 1 н. соляную кислоту (40 мл, рН 1). После 1 ч перемешивания реакционную смесь нейтрализуют насыщенным бикарбонатом натрия. Органические экстракты промывают насыщенным хлоридом натрия, высушивают (сульфатом магния) и упаривают. Остаток кристаллизуют из смеси дихлорметана и изопропилового эфира и получают желтые кристаллы (2,7 г). Это твердое вещество тщательно растирают в порошок с ацетонитрилом и получают целевое соединение в виде бесцветных кристаллов (2,254 г), т. пл. 213-215°С.
Тонкослойная хроматография (40% ацетон - гексан) даст единственное пятно, ,42. . Вычислено, %: С 51,72; Н 4,63; N 16,08
Ci5Hi6N406
Найдено, %: С 51,78; Н 4,67; N 15,95.
П р и м е р 13. Этиловый эфир 3-(аминкарбонил)-1, 2, 3, 4-тетрагидро-6-метил-2оксо-4- 2-(трифторметил) фенил -5-пиримидинкарбоновой кислоты.
а. Этиловый эфир 1,4-дигидро-2-метокси-6-метил-4(2-трифторметил)фенил -5-пиридинкарбоновой кислоты.
К раствору этилового эфира .2- 2 трифторметил)фенил -метилен -3-оксобутановой кислоты (2,86 г, 10,0 ммоль) в сухом диметилформамиде (10 мл) в аргоне добавляют кислый сульфат 0-метилизомочевины (2,10 г, 12,2 ммоль) и ацетат натрия (2 г, 12,2 ммоль). Полученную суспензию перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, а
затем нагревают 6 ч при температуре в течение ночи, а затем нагревают 6 ч при 55°С, Смесь разбавляют этилацетатом, профильтровывают и фильтрат промывают водой, бикарбонатом натрия и рассолом. После сушки безводным сульфатом магния растворитель отгоняют и получают желтую пену. Ее чистят мгновенной хроматографией (5% этилацетат в хлористом метилене) и получают целевое соединение (2,17 г) в виде бесцветного густого масла, которое быстро затвердевает. Этот продукт используют в следующей реакции без дальнейшей очистки.
б. Этиловый эфир 3-(аминкарбЬнил)-1, 2, 3, 4-тетрагидро-6-метил-2-оксо-4- 2(трифторметил)фенил -5-пиримидинкарбо новой кислоты.
К раствору этилового эфира 1,4-дигидро-2гметокси-6-метил-4-(2-трифторметил) фенил -5-пиримидинкарбоновой кислоты (2,85 г, 8,63 ммоль) и сухого.триэтиламина (4,81 мл, 34,5 ммоль) в ацетонитриле (20 мл) приО°Св аргоне добавляют спринцеванием 1,2 М раствор фосгена в толуоле (8,6 мл, 10,3 ммоль). После перемешивания при 0°С в течение 2 ч к реагирующей смеси добавляют 0,7 М аммиака в тетрагидрофуране (19,7 мл, 13,8 ммоль) и перемешивают при 0°С в течение 1,5 ч. Через смесь барботируют азот и ее частично упаривают. Остаток разбавляют тетрагидрофураном (40 мл) и метанолом (20 мл) и добавляют 1 н. соляной кислоты (20 мл, рН 1). После 1,5 ч перемешивания реакционную смесь нейтрализуют насыщенным бикарбонатом натрия и частично упаривают. Водную фазу экстрагируют с помощью этилацетата. Комбинированные органические слои промывают насыщенным хлоридом натрия и упаривают. СьГрой продукт подвергают мгновенной хроматографии (5-15% ацетона - дихлорметана) и .растирают в порошок с эфиром (дважды) и получают целевое соединение в виде бесцветных кристаллов (790 мг). Кристаллы усыхают в пределах 105-115°С, а затем медленно плавятся при 155-160°С. Тонкослойная хроматография (3% ацетон) эфир дает единственное пятно, ,61.
Вычислено, %: С 51,75; Н 4,34; N 11,32; F 15,35.
Ci6Hi6F3N404
Найдено, %: С 52,05; Н 4, N 10,99; F 15,64.
Пример14. Изомеры А и В 1-метилэтилового эфира 3(S)-1,2, 3,4-тетрагидро-6метил-4-(3-нитрофенил)-2-оксо-3-(1 -фени лэтил)амин карбонил -5-пиримидинкарбоновой кислоты.
Раствор 1-метилэтилового эфира 1,4дигидро-2-метокси-6-метил-4-(3-нитрофен ил)-5-пиримидинкарбоновой кислоты (2,0 г, 6,0 ммоль см. пример 2А) в дихлорметане
(10 мл) и триэтиламина (4,2 мл) охлаждают до 0°С в аргоне и добавляют по каплям раствор фосгена в толуоле (6 мл 1,3 М раствора). Был получен густой бесцветный осадок, Реакцию перемешивают при 0°С в течение
30 мин, а затем добавляют по каплям (S)-(-)а -метилбензиламин (800 мг, 6,6 ммоль). Удаляют ледяную ванну и перемешивают смесь в течение 3 ч при комнатной температуре. Растворитель отгоняют, осадок
растворяют в метанол-тетрагидрофуране (10 мл смеси в соотношении 1:1); К полученному раствору добавляют 2 н, соляную кислоту (2 мл) и перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Растворитель отгоняют и остаток экстрагируют с помощью дихлорметана. Комбинированные экстракты промывают водой, бикарбонатом натрия и рассолом. После сушки безводным сульфатом магния растворитель отгоняют и остаток пропускают через короткую силикагелевую колонну (этилацетат - дихлорметан в соотношении 5/95). Вещество кристаллизуют из дихлорметана - изопропилового эфира, что дает бесцветное твердое вещество (изомер В;619 мг).
Перекристаллизация из того же растворителя дает аналитически чистый изомер В, т. пл. 197,5-198,5°С,а о +139°(1% хлороформа). Маточную жидкость из первой кристаллизации упаривают и остаток вновь подвергают кристаллизации из дихлорметана - изопропилового эфира и получают смесь изомеров А и В (301 мг). Полученную маточную жидкость подвергают концентрации и кристаллизации из эфира -- гексана, что дает чистый изомер А (501 мг) т. пл. 94-97°С,аЬ -232° (1 %, хлороформ). С 61,79 Н 5,62 N 12,01 Вычислено, % (изомер А); С 61,94; Н
5,54; N 11,97
C24H26N406
Найдено, % (изомер В): С 61,90; Н 5,57; N 11,99. ,
Пример 15. Изомеры А и В 1-метилэтилового эфира 3(R)-1, 2, 3, 4-тетрагиДро-6метил-4-(3-н1(трофенил)-2-оксо-3 (1-фенил-этил)амин карбонил -5-пиримидинкарбоновой кислоты.
Раствор 1метилового эфира 1, 4-дигидро-2-метокси-6-метил-(3-нитрофенил)-5-пи римидинкарбоновой кислоты (2 г, 6,0 ммоль, см. пример 2А) в дихлорметане (10 мл) и триэтиламина (4,2 мл) охлаждают до, 0°С в аргоне и добавляют по каплям раствором 17 17134 фосгена в толуоле (6 мл 1,3 М раствора). Получают бесцветный густой осадок. Смесь перемешивают в течение 30 мин при 0°С, а затем добавляют по каплям (Р)-(+ «-метилбензила чин (800 мг, 6,6 ммоль). Удаляют5 „ ледяную ванну и перемешивают 3 ч при комнатнои температуре. Растворитель упаривают и остаток растворяют в смеси метанол-тетрагидрофуран (10 мл смеси вю соотношении 1:1). К полученному раствору добавляют 2 н. солйную кислоту (2 мл) и перемешивают его 1 ч при комнатной температуре. Удаляют растворитель и остаток экстрагируют с помощью дихлорметана.15 Комбинированные экстракты промывают водой, бикарбонатом натрия и рассолом. „ е- ж После сушки безводным сульфатом магния растворитель упаривают и остаток пропу-30 екают через короткую силикагелевую колонну, (соотношение этилацетата - дихлорметана 5:95). Продукт кристаллизуют из дихлорметана - изопропилового эфира и получают бесцветное твердое вещество (изомер В:530 мг).25 Перекристаллизация из того же растворителя дает аналитически чистый изомер Б (380 мг), т. пл. 187-188°С аЬ -125° (1 %, хлороформ). маточную жидкость упаривают из30 первой кристаллизации и остаток вновь кристаллизуют из дихлорметана-изопропилового эфира и получают смесь изомеров А и В (380 мг). Полученную маточную жидкость концентрируют и кристаллизуют из смеси изо-35 пропиловогоэфира-гексана, получают изомер А (325 мг), т. пл. 145-149 С аЬ +236° (1 %, хлороформ) Вычислено,%: С 61.79: Н 5,62; N12,02. Q j 1У1 Q 40 Найдено, % (изомер А): С 61,84; Н 5,53; N1200 Найдено, % (изомер В): С 61 ;90; Н 5,57; . Пример 16. 1-Метилэтиловый эфир 3-(аминкарбонилИ-(2. 1, 3-бензоксадиазол4-ил)-1, 2, 3, 4-тетрагидро-6-метил-2-оксо-5пиримидинкарбоновой кислоты а. 1-Метилэтиловый эфир 442, 1, З-бен-зоксадиазол-4-ил)-1,4-дигидро-2-метОкси-6 0 -метил-5-пиримидинкарбоновой кислоты. Смесь 1-метилэтилового эфира 2-(2, 1, 3-бензоксадиазол-4-ил)-метилен 3-оксОбу - тановой кислоты (2,04 г, 7,43 ммоль), бикар-, боната натрия (1,87 г, 22,3 ммоль) и кислого 5 сульфата О-метилйзомочевины (1,66 г, 3,66 ммоль) в диметилформамиде (7,5 мл) нагревают при 65°С (масляная ванна) в течение ночи в аргоне. Затем смесь.разбавляют этилацетатом, промывают несколько раз 718 водой, промывают насыщенным хлоридом натрия, высушивают (карбонатом калия) и упаривают. Остаток подвергают мгновенной хроматографии над Merck силикагель (400 мл), качестве разбавителя используют 10%-ную смесь этилацетата-дихлорметана и получают 1.„етилэтиловый эф™р 4-(2.1,3-бензоксадиазoл ил)-1.4-диmдpc 2-мeтoкcи-6-мeтил-5-пи. римидинкарбоновой кислоты в виде темного твердого вещества (0,60 г, 24%). Тонкослойная хроматография (10% этилацетата - дихлорме; тан) дает единственное пятно, ), 17. б. 5-(1-Метилэтил), 3-(4-нитрофенил) эфир 4-(2, 1, 3-бензоксадиазол-4-ил)-1, 2, 3, 4-тетрагидро-6-метил-2-оксо-3,5-пиримидинкарбоновой кислоты, , К раствору 1-метилэтилового эфира 4-(2, 1 3-бензоксадиазол-4-ил)-1,4-дигидро-2-ме кси-б-метил-5-пиримидинкарбоновойкислоты (0,60 г, 1,82 ммоль) и пиридина (0,88 „л, 0,9 ммоль) в .дихлорметане (10 мл) в ледяной ванне в аргоне добавляют по каплям через дополнительную воронку раствор 4нитро-фенилхлорформата(403 мг,2,00 ммоль) в дихлорметане (10 мл). Затем смесь перемешивают 1 ч при 0°С и упаривают. Затем остаток растворяют в тетрагидрофуране, (2° м) метаноле (10 мл) и добавляют 3; н. ГаГя окружающей среды смесь упаривают почти до сухости, охлаждают в ледяной ванне и растворяют в насыщенном растворе бикарбоната натрия. Смесь экстрагируют с п6мощью этилацетата. Органическую фазу промывают насыщенным хлоридом натрия, высушивают (карбонатом калия), упаривают и получают 5-(1-метилэтил), 3-(4-нитрофенил)эфир 4-(2, 1, 3-бензоксадиазол-4-ил 1, 2, 3, 4-тетрагидро-6-метил-2-оксо-3,5-пиримидинкарбоновой кислоты в виде коричневого твердого вещества (0,63 г, 74%). Тонкослойная хроматография{40% ацетонгексан) дает основное ПЯТНО, ,33. - ,, « 1-Метиловый эфир З- аминкарбонил) 3-бензоксадиазол-4-ил)-1, 2, 3, 4-тетрагидро-6-метил-2-оксо-5-пиримидинкарбо. кислоты. , о /V, . К раствору 5 1-метилэтил), 3- 4-нитрофенил)эфир 4-{2, 1, 3-бензоксадиазол -ил 1, 2, 3, 4-тетрагидро-6-метил-2-оксо-3 5-пиримиДинкарбоновои кислоты (0,63 гИ.35 ммоль) в дистиллированном тетрагидрофуране (14 мл « ледяной ванне в аргоне добавляют 0,7 М раствор аммиака в тетрагидрофуране (2,5 мл, 1.75 ммоль) и перемешивают 1ч при - Затем смесь.упаривают и подвергают мгновенной хроматографии над Merck силикагель (150 мл), разбавляя 40%-ную смесью Лилацетата и гексана, получают желтую пену (109 мг). Кристаллизация из изопропилового эфира-дихлорметана дает 1-метилэтиловый эфир 3-(аминкарбонил)-4-(2,1, 3-бензоксадиазол-4-ил)-1, 2, 3, 4-тетрагидро-6-метил-3-оксо-5-пиримидинкарбоновойкислоты в виде желтого твердого вещества (141 мг, 37%) т. пл. 207-208С. Тонкослойная хроматография (4% метанол - дихлорметан) дает единственное пятно, ,27.
Пример 7. Хлоргидрат, (5)-1-метил2- метил(фени)1метил)амин этиловый эфир 1, 2, 3, 4-тетрагидро-6-метил-3-1(1-метилэтил)-амин карбонил -4ЧЗ-нитрофенил)-2-оксо -5-пиримидинкарбоновой кислоты.
А- (3)-1-Метил-2- метил(фенилметил)амин этиловый эфир 1,4-дигидро-2-мето кси-6-метил-4-(3-н итрофе н и л)-5-п и ри м и динкарбоновой кислоты.
Смесь (5)-1-метил-2- метил(фенилметил)амин этилового эфира 2- 3-нитрофенилметилен -3-оксобитановой кислоты (7,4 г 18,8 ммоль), кислого сульфата 0-метилизомочевины (3,88 г, 22,5 ммоль) и бикарбоната натрия (7,89 г, 94 ммоль) в диметилформамиде (19 мл) в аргоне нагревают при 65°С (масляная ванная) в течение ночи. Затем смесь разделяют между эфиром и водой. Органическую фазу промывают несколько раз водой, а затем промывают насыщенным хлоридом натрия, сушат (карбонатом калия) и упаривают. Густой красный остаток no;t вергают мгновенной xpoмatoгpaфии над двуокисью кремния Merck, разбавляя 520%-ной смесью ацетона и дихлорметана, и получают (5)-1- метил-2-метйл(фенилметил)амин этиловый эфир 1,4-дигидро-2-метокси-6-метил-4-(3-нитрофенил)-5-пиримИ динкарбоновой кислоты в виде густого темного масла (3,77 г, 44%). Тонкослойная хроматография (20% ацетон - дихлорметан) дает два пятна, R 0,34 и 0,47.
Б. 5(5)-1-Метил-2- метил(фенилметил)амин-этил 3-(4-нитрофенил)эфир 3, 4 дигидро-6-метил-4-(3-нитрофенил)-2-оксо-3, 5-пиримидинкарбоновой кислоты.
К раствору (8)-1-метил-2- метил(фенилметил)амин этиловый эфир 1 4-дигидро-2метокси-6-метил-4-(3-нитрофенил)-5-пиримидинкарбоновой кислоты (2,20 г, 4,87 ммоль) и пиридина (2,36 мл, 29,2 ммоль) в дихлорметане (20 мл) в ледяной ванне в аргоне добавляют через дополнительную воронку раствор 4-нитрофенилхлорформат (1,08 г, 3,36 ммоль) в дихлорметане. Затем смесь перемешивают в ледяной ванне 15 мин и упаривают. Остаток обрабатывают толуолом и упаривают для удаления пиридина. Затем остаток растворяют в тетрагидрофуране (50 мл) и метаноле (25 мл) и добавляют 3 н. соляную кислоту (5,0 мл, рН 1). После
перемешивания 1,5ч при температуре окружающей среды, смесь выливают в холодный (ледяная ванна) насыщенный бикарбонат натрия, После упаривания почти досуха смесь экстрагируют с помощью этилацетата. Комбинированную органическую фазу промывают насыщенным хлоридом натрия, сушат (карбонатом калия), упаривают и получают 5 (5)-1-метил-2- метил(фенилме0 тил)амин-этил, 3 4-нитр6фенил)эфир 3, 4-дигидро -метил-4-{3-нитрофенил)-2-оксо-3,5-пиримидинкарбоновой кислоты в виде коричневого твёрдого вещества (2,38 г, 83%). Тонкослойная хроматография (10% ацетон-дихлорме5 тан) дает два основных пятна, ,25 и 0,39.
в. Хлоргидрат (5)-1-метил-2- метил(фенилметил)амин этиловый эфир 1, 2, 3, 4-тетрагидро-6-метил-3- 1-метилэтил-амин карбонил -4-(3-нитрофенил)2 -оксо-5-пирими0 динкарбоновой кислоты.
Смесь 5 (5)-1-метил-2- метил(фенилметил)амин-этил, 3 (4-нитрофенил)эфира 3, 4дигидрЬ-6-метил-4-(3-нитрофенил)-2-оксо-3, 5-пиримидинкарбоновой кислоты (2,38 г,
5 4,04 ммоль) и изопррпиламин (0,34 мл, 4,04 ммоль) в ацетонитриле (8 мл) перемешивают при температуре окружающей среды в течение ночи в аргоне. Реагирующую смесь разбавляют этилацетатом, промывают насыщенным бикарбонатом натрия (три раза) и насыщенным хлоридом натрия, сушат (карбонатом калия) и упаривают. Мгновенная хроматография на силикагеле Merck (300 мл) при разбавлении 5%-ной смесью
5 ацетона и дихлорметана дает желтую пену (0,84 г). Пену растворяют в эфире и добавляют pactBop эфирного хлороводорода, получают Хлоргидрат (5)-1-метил-2- мети л(фе НИЛ мети л)а мин этиловый эфир 1,2,3,
0 4-тетрагидро-6-метил-3-(1-метил-этил)ам ин карбонил -4(3-нитрофенил)-2-оксо-5-пиримидинкарбоновой кислоты в виде электростатических желтых кристаллов (672 мг, 30%), т. пл. 110-130°С (разлагаются). Тонкослойная хроматография (10% ацетон - дихлорметан) дает два пятна, ,38 и 0,46.
П р и м е р 18.1-Метилэтиловый эфир 1, 2,, 3, 4-тетрагидро-3-Щ5)2-этокси-2-оксо-1(фенилметил)этил амин карбонил -6-метил0 4-(3-нитрофенил)-2-оксо-5-пиримидинкарбоновой кислоты .
К смеси 1гметилэтилового эфира 1,4-дигидро-2-метокси-6-метил-4-(3-нитрофенил) -5 пиримидинкарбоновой кислоты (4,00 г,
5 12,0 ммоль, см. пример 2А) и триэтиламина (6,69 мл, 48,0 ммоль) в ледяной ванне под действием аргона в ацетонитриле (48 мл) добавляют по каплям спринцеванием 1,3 М раствор фосгена в толуоле (12,0 мл, 15,6 ммоль). Послеперемешивания в течение 1 ч при 0°С к реакционной смеси добавляют хлоргидрат L-фенилаланинэтилового эфира (3,31 г, 14,4 ммоль), перемешивают 1 ч при температуре окружающей среды. Затем смесь разбавляюттетрагидрофураномметанолом (100 мл каждого) и добавляют 3 н. соляную кислоту 15 мл, 45 ммоль). После перемешивания при температуре окружающей среды в течение 1 ч реакционную смесь охлаждают в ледяной ванне и нейтрализуют насыщенным раствором бикарбоната натрия. Полученную смесь частично упаривают и экстрагируют с помощью этилацетата. Органическую фазу промывают насыщенным хлоридом натрия, сушат (сульфатом магния) и упаривают.
Остаток подвергли мгновенной хроматографии над Merck силикагель (600 мл), разбавляя 5%-ной смесь этилацетата и дихлорметана. Получают смесь двух изомеров, а также и медленный изомер (2,5 г), каждый в виде желтой пены. Медленный изомер (В) кристаллизуют из дихлорметана - изопропилового эфира и получают чуть бронзовые белые кристаллы (1,30 г, т. пл. 132-133°С). Маточную жидкость объединяют со смесью двух изомеров и перекристаллизовываютиз дихлорметана - изопропилового эфира и получают дополнительный медленный изомер (0,60 г) в виде бесцветных кристаллов. Фильтрат частично упаривают и получают два вещества (2,45 и 1,39 г) быстрого изомера (А). Эти два вещества объединяют, перекристаллизовыват и получают быстрый изомер в виде легких, электростатических иголок(1,34 г, 21 %), т. пл. 122-124°С. Тонкослойная хроматография (10% этилацетат дихлорметан) единичное пятно, ,59. ci: D +165°(1% хлороформ). Соответствующие части медленного изомера (В) объединяют и перекристаллизовУвают, получают бесцветное слегка электростатические иголки (1,57 г,, 24%), т. пл. 134-135°С. Тонкослойная хроматография (10% этилацетата дихлорметан) дает единственное пятно, ,43.
(1%, хлороформ)
Вычислено, %: G 60.21; Н 5,61; N 10,41.
C27H30N408
Найдено, % (быстрый изомер): С 60,24; H5,66;N 10.37.
Найдено, % (медленный изомер): С 60,17;H5,60;N 10,34.
П ример t9. 1-Метилэтиловый эфир 1, 2, 3, 4-тетрагидро-6-метил-3- 2- метил(фенилметил) карбонил -4-(3нитрофенил)-2-оксо-5-пиримидинкарбоно вой кислоты.
К раствору 1-метилэтилового эфира ,4-дигидро-2-метокси-6-метил-4-(3-нитрофенил)-6-пиримидинкарбоновой кислоты (2 г, 6,0 ммоль, см. пример 2А) и триэтиламина (1,25 мл, 9,0 ммоль) в ацетонитриле (18 мл) в ледяной ванне в аргоне добавляют спринцеванием 1,3 М раствор фосгена в толуоле (6 мл, 7,8 ммоль). После перемешивания в течение 3 ч при 0°С к реакции добавляют раствор тризтиламина (1,25 мл, 9,0 ммоль) и М-бензил-Ы-метил-аминэтиламин (1,523 г,
0 9,0 ммоль) в сухом тетрагидрофуране (12 мл) под действием аргона с помощью спринцевания. Смесь перемешивают 1,5 ч при°0°С, разбавляют тетрагидрофураном (24 мл) и метанолом (24 мл) и добавляют 1 н. соляную
5 кислоту (30 мл, рН 1). SateM реакционную смесь перемешивают 2 ч при комнатной температуре и нейтрализуют насыщенным раствором бикарбоната натрия. Полученную смесь частично упаривают и экстрагируют с
0 помощью этилацетата. Объединенные органические фазы промывают насыщенным хлоридом натрия, сушат (сульфатом магния) и упаривают, получают желтую пену (3,12 г). Это вещества подвергают мгновенной хроматографии (2% метанол - дихлорметан), кристаллизуют из эфира - изопропилового эфира и получают бесцветное твердое вещество (1,64 г, 54%), т. пл. 133-135°С. Тонкослойная хроматографии (2% метанол 0 дихлорметан) дает единственное пятно, ,17.
Вычислено, %: С 61,28; Н 6,13; N 13,74.
CaeHsiNsOe
Найдено, %: С 61,33; Н 6,19; N 13,49.
5
Пример 20. 1-Метилэтиловый эфир (-)-3-(диметиламин)карбонил 1, 2, 3, 4-тетрагидро-6-метил-4-(3-нитрофенил)-2-оксо-5-пиримидинкарбоновая
0 кислота.
А. 5-(1-Метилэтил)эфир, 3- 1-1-диметилэтокси-карбонил -5(3)-(метоксикарбонил)-3 (Р)-пирролидинил эфир 3,4-дигидро-2- 14метоксифенил)метил тио -6-метил-4-(3-нит5 рофенил)-3,5-пиримидиндикарбоновой кис-. лоты.
К раствору 1-мётилэтилового эфира1,4дигидро-2-(4-метоксифенил)метил тио -6метил-4-(3-нитрофеиил)-5- пиримидинкар0 боновой кислоты в чистом пиридине (44 мл) при комнатной температуре в азоте добавляют фосген в толуоле (1,3 М, 1; Зэкв, 22 мл). Смесь перемешивают 2,ч, а затем добавляют по каплям раствор метилрвого эфира 15 (1,1-диметилэтокси)карбонил -4-(транс-гид рокси)-Ьпролина (8,6 г, 35,2 ммоль) в чистом пиридине (2,0 мл).
После перемешивания в течен11е 24 ч при комнатной температуре с помощью тонкослойной хроматографии (1:2 этилацетат
- гексан) установлено окончание реакции. Добавляют дополнительное количество метилового эфира 1-(1,1-диметилэтокси)карбонил -4Чтранс-гидрокси)-1-пролина (5,4 г, 22 ммоль) как раствор в пиридине (15 мл) и реакцию продолжают 24 ч. Разбавляют этилацетатом (100 мл), органический слой отделяют и промывают растврром насыщенного бикарбоната натрия (2 X 50 мл), вторичным кислым фосфатом натрия (2 Х50 мл) и водой (2 Х50 мл) сушат над сульфатом магния, фильтруют, упаривают в вакууме, получают пену. Мгновенная хроматография на 1000 г двуокиси кремния (1:2 этилацетат гексан) дает желтую пену 9,3 г (58).
Б. 5-(1-Метилэтил)эфир, (5)-метоксикарбонил)-3 (Н)-пирролидинил эфир 1, 2, 3, 4-тетрагидро-6-метил-4-(3-нитрофенил)-2тиоксо-3,5- пиримидинкарбоновой кислоты.
5-(1-Метилэтил)эфир, ,1-диметилэтокси(карбонил)-5-(5)метоксикарбонил) -3 (Н)-пирролидиновый эфир.З,4-дигидро-2 4-метоксифенил)метил}гио -6-метил-4-(3нитрофенил)-3,5- пиримидиндикарбрновой кислоты (9,3 г, 12,8 ммоль) как раствор в дихлорметане (11 мл) добавляют по каплям к смеси трифторуксусной кислоты (26 мл) и анизола (2,6 мл) при 0°С в азоте,
Смесь перемешивают 90 мин при 0°С и упаривают в вакууме трифторуксусную кислоту. Желтый остаток растворяют в дихлорметане (100 мл) и промывают органический слой водой (50 мл), насыщенным бикарбонатом натрия (2 ХБО мл), высушивают над сульфатом магния, профильтровывают, упаривают в вакууме, получают масло. Масло растворяют в смеси ацетата гексана - метанола (80:20:1), охлаждают до-78°С и обрабатывают эфирной соляной кислотой (1 экв). Бледно-желтое твердое вещество собирают фильтрацией и сушат в вакууме. Получают смесь диастереоизомеров (б г, 86%). Свободное основание указанной смеси освобождают до отделения хроматографией воздействием на раствор дихлорметана гидроокисью натрия и абсорбируют органический слой в целит. Мгновенная хроматография на 1000 г двуокиси кремния с использованием смеси этилацетата - гексана - метанола в соотношении 60:40:1 и с последующей обработкой тем же растворителем в соотношении 80:20:1 дает два изомера А и В. Все фракции подкисляют эфирной хлористоводородной кислотой по мере их получения. Изомер А, 2,01 г (57%). Изомер В, 2,04 г (58%).
В. 1-метилэтиловый эфир (-)-, 2, 3, 4тетрагидро-6-метил-4-(3-нитрофенил)-2-тиоксо-5-пиримидинкарбоновой кислоты.
Метилат натрия в метаноле (2 экв) добавляют к раствору изомера А 5-(1-метилэтил)-эфир,3-{(8)5-метоксикарбонил-3-пирролидинил эфира 1,2,3,4-тeтpaгидpp-6-мeтил4-3-нитpoфeнил-2-тиoкcp-3,5-пиpимидин карбоновой кислоты (2,01 г, 3,7 ммоль) в ме-.
таноле (4 мл). Реакцию перемешивают при комнатной температуре. После 16ч переме шивания рН доводят до 2 с помощью эфирной хлористоводородной кислоты и смесь
10 охлаждают до-78 С. С помощью фильтрации получают твердое вещество. Из маточной жидкости получень вещества, которые при соединении дают 1 г (79%)..
,1 (, диметилсульфо.ксид).
5 г. 1-Метилэтиловый эфир (-)-1,4-дигидpo-2-{(4-мeтoкcифeнил)мeтил тиo -6-мeтил -4-(3-нитрофенил)-5-пиримидинкарбоновой кислоты.
1-Метилэтиловый эфир (-)-1, 2, 3, 4-тет0 рагидро-б1-метил-4-(3-нитрофенил)-2-тиоксо5-пиримидинкарбоновой кислоты (2,6 мМоль, 884 мг) растворяют в сухом тетраги дрофу ране и охлаждают до 0°С. Добавляют по каплям хлорид 4-метоксибензила (1,1 экв 32,9
5 ммоль, 393 мл). Затем удаляют ванну и реагирующую смесь перемешивают 2 ч при комнатной температуре. Затем смесь нагревают 16 ч при 65°С. С помощью тонкослойной хроматографии в смеси ацетона 0 гексана в соотношении 35:65 установлено, что реакция не завершена, к реакционной смеси добавляют дополнительную порцию хлорида 4-метоксибензила (1,1 экв, 1,3 ммоль, 393 мл). После нагревания в тече5 нйе 7 ч при 65°С смесь охлаждают до комнатной температуре и разбавляют эфиром. После охлаждения смеси до 0°С получают белое твердое вещество. Твердое вещество собирают отсасыванием, промывают
0 эфиром, сущат и получают хлоргидрат 1метилзтилового эфира 1,4-дигидро-2-(4метоксифенил)метил тио -6-метил-4-(3-нит рофенил)-5- пиримидинкарбоновой кислоты, 636 мг (49%).
с Д. 1-Метилэтиловый эфир (-)-3,4-дигидро-3-(диметиламин)карбонил -2-(4-метоксифенил)метил тио - 6-метил-4-(3-нитрофенил)-5-пиримидинкарбоновой кислоты.
Получено свободное основание хлоргидрата 1-метилэтилового эфира 1,4-дигид ро-2-|1(4-метоксифенил)метил тио -6-метил -4-(3-нитрофенил)-5- пиримидинкарбоновой кислоты промывкой раствора дихлорметана бикарбонатом натрия. Органический слой сушат, фильтруют, восстанавливают в вакууме и получают зеленую пену. Пену (1,66 ммоль, 754 мг) растворяют в сухом дихлорметане (8,3 мл) и добавляют триэтиламин (5 экв, 8,3 ммоль, 1,2 Мл). К смеси добавляют по каплям фосген в толуоле (1,6 экв,
2,66 ммоль, 2,0 мл) при 0°С. После добавления удаляют ванну и смесь перемешивают при комнатной температуре. Через 30 мин добавляют диметиламин (избыток 1,66 мл) и смесь перемешивают еще 30 мин. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом (50 мл) и пpo 4ывaют 1 н. соляной кислотой (2Х) и на,сыщенныг бикарбонатом натрия (2Х). Органический слой сушат над сульфатом магния, профильтровывают, восстанавливают в вакууме и получают масло, 586 мг. Мгновенная хроматография на 40 г двуокиси кремния (1:2;этилацетат:гексан) дает чистый продукт в виде масла, 355 мг (41 %).
Е. 1-Метиловый эфир С)-3-(диметиламин)карбонил -1,2,3,4тетрагидро-6-метил4-(3-нитрофенил)-2-оксо-5-пиримидинкарбоновой кислоты,
К раствору 1-метилэтилового эфира (-)(3, 4-дигидро-3-(диметиламин)карбонил}-2 4-метоксифенил-метил тио-6-метил-4-(3-нитрофенил)-5-пиримидинкарбоновой кислоты в сухом дихлорметане (6,7 мл) при 0°С в атмосфере азота добавляют 3-хлорпероксибензойную кислоту (3 зкв, 2 ммоль, 349 мг). Смесь перемешивают в течение ночи, после чего образован осадок. Смесь разбавляют зт|1лацетатом (15 мл) и промывают 1 н. Соляной кислотой (дважды), 1 н, гидроокисью натрия (дважды) и водой. Комбинированные органические слои сушат над сульфатом магния, фильтруют, восстанавливают в вакууме и получают 390 мг масла. Мгновенная хроматография на 39 г силикагель (2:1 зтилацетат- гексан) дает продукт в виде масла. Масло оставляет на 48 ч под действием эфира, а затем растирают в порошок и получают белое кристаллическое вещество, 144 мг(55%), т, пл, 152-153°С,
,6 (, 2, хлороформ).
Вычислено, %: С 55,38: Н 5,68; N 14,35,
C18H22N406
Найдено, %: С 55,41; Н 5,68; N 14,17,
П р и м ё р 21, 1-Метилэтиловый эфир (+)-3-(диметиламин)карбонил -1, 2, 3, 4гтетрагидро-6-метилг4-(3-нитрофенил)-2-оксо-5 -пиримидинкарбоновой кислоты,
А, 1-Метйлэтиловый эфир (+)-1, 2, 3, 4тетрагидро-6-метил-4-3-нитрофенил-2-тиоксо-5-пиримидинкарбон6вой кислоты,
К раствору изомера В (описанногб в примере 20 Б) 5-(1-метилэтил)эфир, 3-(S)-5метоксикарбонил-3-пирролидинил эфира 1, 2, 3, 4-тетрагидро-6-метил-4-(3-нитрофенил)-2-тиоксо-3, 5-пиримидинкарбоновой кислоты (2,04 г, 3,7 ммоль) в метаноле(18 мл) добавляют метилат натрия е метаноле (1,6 мл, 7,5 ммоль, 2 экв). Реакцию перемешивают при комнатной температуре. Через 16 ч рН доводят до 2 с помощью эфирной хлористоводородной кислоты и смесь охлаждают до 0°С в течение 6 ч. Полученное твердое вещество выделяют фильтрацией. Из маточной жидкости получают 3 вещества, которые при объединении дают 1,12 г (89%).
а (,5, диметил-сульфоксид).
Б, 1-Метилэтиловый эфир (+)-1,4-дигидро-2-(4-метокси-фенил)метил тио1-6- метил -4-(3-нитрофенил)-5-пиримидинкарбоновой кислоты.
1-Метилэтиловый эфир (+)-1, 2, 3, 4-тетрагидро-6-метйл-4-(3-нитрофенил)-2-тиоксо-5-пиримидинкарбоновой кислоты (2,6 ммоль, 884 мг) растворяют в сухом тетрагидрофуране и охлаждают до 0°С, По каплям добавляют хлорид 4-метоксибензила (1,1 экв 32,9 ммоль 393 л). Удаляют ванну и реагирующую смесь перемешивают 2 ч при комнатной температуре. Затем смесь нагревают 16ч при 65°С, Тонкослойная хроматография со смесью ацетона - гексана в соотношении 35:65, показывает, что реакция не завершена, поэтому к смеси добавляют дополнительное количество хлорида 4-метоксибензила (0,5 экв, 1,3 ммоль, 176 мл). Через 7 чпри 65°С смесь охлаждают до комнатной температуры и разбавляют эфиром. После охлаждения до 0°С получают белое твердое вещество. Твердое вещество выделяют фильтрованием промывают эфиром, высушивают и получают хлоргидрат-1-метил-этилового эфира (+)-1,4-дигидро-2-{1(4-мет6ксифенил)метил тио -6-метил-4-(3-нитрофенил) -5-пйрймидинкарбоновой кислоты, 493 мг (38%),
В, 1-МетилэтилобыЙ эфир (+)-3, 4-дигидро-3-{(диметиламинкарбонил -2-(4-метоксифенил)метил тио -6-метил-4-(3-нитрофен ил)-5- пиримидинкарбоновой кислбты.
Свободное основание хлоргидрата 1метилэтилового эфира (+)-1,4-дигйдро-2-(4метоксифенил-метил тио -6-метил-4-(3-нитрофенил)-Б- пиримидинкарбоновой кислоты получают промыванием раствора дихлорметана бикарбонатом натрия. Органический слой сушат, фильтруют, восстанавливают в вакууме и получают зеленую пену. Пену (0,95 ммоль, 431 мг) растворяют в сухом дихлорметане (4,8 мл) и добавляют триэтиламин (5 экв, 4,75 ммоль). По каплям добавляют 1,3 М фосген в толуоле (1,6 экв, 1,5 ммоль, 662 мл) при 0°С, Затем удаляют ванну и смесь перемешивают при комнатной температуре. Через 30 мин добавляют диметиламин (избыток, 0,95 мл) и смесь перемешивают 30 мин. Реагирующую смесь разбавляют этилацетатом (50 мл) и промывают соляной кислотой (дважды), насыщенным раствором бикарбонатом натрия (дважды). Органический слой высушивают
над сульфатом магния, профильтровывают и восстанавливают в вакууме и получают масло. Мгновенная хроматография на 40 г силикагель (1;2 этилацетат - гексан) дает чистый продукт в виде масла, 431 мг (86%).
Г. 1-Метилэтиловый эфир (+)-3-{(диметиламин)карбонил -1, 2, 3, 4-тетрагидро-6-метил-4-(3-нитрофенил)-2-оксо-5-пиримидин карбоновой кислоты.
К раствору 1-метилэтилового эфира (+)3, 4-дигидро-3-(диметиламин)карбонил -2(4-метоксифенил)метил тио -бметил-4-(3-нитрофенил)-5-пиримидинкарбоновой кислоты в сухом дихлорметане (8,2 мл) при 0°С в атмосфере азота добавляют З-хлорпероксибензойную кислоту (3 экв, 2,5 ммоль, 424 мг). Реагирующую смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре, выпадает осадок, Смесь разбавляют этилацетатом (15 мл) и промывают 1 и. соляной кислотой (дважды), 1 н, гидроокисью натрия (дважды) и водой. Комбинированные органические слои сушат над сульфатом магния, профильтровывают, восстанавливают в вакууме и получают масло, 390 мг.
Мгновенная хроматография на 39 г силикагель (2:1 этилацетат - гексан) дает продукт в виде масла (433 мг). Масло оставляют на 48 ч под эфиром, растирают в порошок и получают белое кристаллическое твердое вещество, 254 мг(67%), т. пл. 153-155°С.
а ,5 (,1, хлороформ).
Вычислено, %: С 55,38; Н 5,68; N 14,35;
C18H22N406
Найдено, %; С 55,32; Н 5,76; N 14,00.
Пример 22. (+)-Изомер 1-метилэтилового эфира 3-(аминкарбонил)-1,2,3,4-тетрагидро-6-метил-4-(3-нитрофенил)-2-оксо-5пиримидинкарбоновой кислоты.
Изомеры В 1-метилэтилового эфира 3(S)-1, 2, 3, 4-тетрагидро-6-метил-4-(3-нитрофенил)-2-оксо-3-(1 -фенилэтил)амин карбон ил -5-пиримидин карбоновой кислоты (1,7 г, 3,65 ммоль, как в примере 14) в трифторуксусной кислоте (10 мл) нагревают 4 ч при 75°С. Затем реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и упаривают растворитель. Остаток растворяют в этилацетате, промывают водой, бикарбонатом натрия и рассолом, Сушат над сульфатом магния, упаривают, получают желтую пену. При кристаллизации из изопропилового эфира получают бесцветное твердое вещество (1,12 г). Перекристаллизация из изопропилового эфира идихлорметана дает аналитически чистый (+)-изомер 1-метилэтилового эфира 3-(аминкарбонил)-1,2,3,4-тетрагидро-6-метил-4-(3-нитрофенил)-2-оксо
-5-пиримидинкарбоновой кислоты (870 мг), т. пл. 160-161 °С.
а 0 -153° (1 % в метаноле).
Вычислено, %; С 53,03; Н 5,01; N 15,47. CieHieN Oe
Найдено, %; С 53,06; Н 5.01; N 15,47.
П р и м е р 23. (-)-Изомер 1-метилэтилового эфира 3-(аминкарбонил)-1,2,3,4-тетрагидро-6-метил-4-(3-нитрофенил)-2-оксо-5-пи0 римидинкарбоновой кислоты.
Раствор изомера А 1-метилэтиловогр эфира 3(S)-1,2, 3, 4-тетрагидро-6-метил-4-(3нитрофенил)-2-оксо-3-(1-фенилэтил)амин карбонил -5-пиримидинкарбоновой кислоты (60 мг, 0,13 ммоль, как в примере 14) в трифторуксусной кислоте (10 мл) нагревают 4 ч при 75°С. Реагирующую смесь охлаждают до комнатной температуры, затем упаривают растворитель. Остаток растворяют в 0 этилацетате и промывают водой, бикарбонатом натрия и рассолом. Высушивают над сульфатом магния и упаривают, растворяют в дихлорметане (-)-изомер 1-метилэтилового эфира 3-(-аминкарбонил)-1, 2, 3, 4-тетра5 гидро-6-метил-4-(3-нитрофенил)-2-оксо-5-пи римидинкарбоновой кислоты (27 мг), т. пл. 160-161°С а (1 % в метаноле).
Вычислено, %: С 53,03; Н 5,01; N 15,47.
Ci6Hi8N406 0Найдено, %; С 53,20; Н 5,12; N 15,11.
Проведены биологические испытания соединений, полученных в условиях предлагаемого способа.
Умерщвляют самцов новозелландских кроликов весом 1,9-2,4 кг с помощью инъекции пентобарбитала натрия (50 мг/кг) в маргинальную ушную вену. Удаляют грудную аорту и помещают ее в чашку Петри, содержащую холодный раствор Кребса или физиологический раствор солей. Раствор Кребса имел следующий состав, мг-моль; NaCl 111; KCI 5; КН2Р04 1; MgSO 1,2; CaCIa 1,25; D глюкоза 11,5; NaHCOa 25. Состав физиологического раствора, мг-моль; 140 NaCI, KCI 4,7; NaHP04 1,2; MOPS 2 (рН 7,4); CaCl2 1,6; MgS04 1,2; D-глюкозы 5,6 и Naa EDTA 0,02. Удаляют избыточный жир и ткани и отрезаQ ют кольца шириной приблизительно 3 мм, которые разрывают для получения из окружности полосок длиной примерно 1 см. Полоски подвешивают в мускульной камере с двойными стенками объемом 20 мл 5 под предварительной нагрузкой в 4 г, которая сохранялась в течение периода уравновешивания, составляющего не менее 1 ч. Температуру в ванне поддерживают на уровне 37°С, раствор Кребса продувают
смесью 95% 02 и 5% С02, для получения значения рН 7,35. Физиологический раствор продувают чистым кислородом (100% Оа). Полоски стимулируют с помощью 100110 мл моль KCI (эквимолярное замещение NaCI). После достижения устойчивого напряжения в плоском состоянии получают кумулятивные или некумулятивные кривые влияния концентрации. Сила, сохраняющаяся в присутствии соединения была по отношению к зарегистрированным начальным напряжением нормализованной. Определяют значения ICso, используя.квадратичную аппроксимацию для логитного преобразования кривых влияния концентрации. Соединения растворяют в 95%-ом растворе этанола и добавляют в мускульные камеры в таких количествах, чтобы концентрация этанола в них не превышала 0,01 %. В таких концентрациях этанол не оказывает влияния на силу сокращения в данном опыте.
Результаты биологических йспы таний, подтверждающие сосудорасширяющее действие соединений предлагаемого способа представлены в табл. 1.
В испытуемых дозах предлагаемых соединений признаков токсичности не проявляли, они могут быть отнесены к категории малотоксичных.
Проведенные испытания показали, что предлагаемые соединения по изобретению малотоксичнц и обладают сосудорасширяющим действием.
Кроме того, проведено определение действия предлагаемых соединений на среднее артериальное давление.
ч
Испытываемые соединения применяли к группам из 5 крыс со спонтанной гипертонией, вызванной стоматическим введением. Такое испытание предсказывало противогипертоническую активность у человека. Прямое измерение артериального кровяного давления осуществляют через 24 ч после введения дозы. Лекарственный препарат вводили в дозе 135 мкмоль/кг, в случаях отмеченных звездочкой (табл. 2) применяли меньшую дозу - 45 мкмоль/кг.
Результаты приведены в табл. 2.
Данные представлены в форме наибольшего снижения кровяного давления.
которое отмечено.для группы крыс в течение четырех последовательных шестичасовых промежутков наблюдения.
Проведенные испытания показали, что соединения, полученные в условиях предлагаемого способа, малотоксичны, обладают высокой антиги пертонической активностью, снижая артериальное давление в большей степени, чем дилтиазол. 0 о рмул а и 30 брете и и я
Способ получения производных пиримидина общей формулы
о
loR,
.RRjN-C.
.
где X - кислород или сера;
R - водород, С1-С4-алкил, С1-С 1-фенилалкил;
RI - водород, С1-С4-алкил, алкокси(С1С4)карбонил-(фенил)алкил(С1-С4)
или R и RI взятые вместе с азотом, к которому присоединены, образуют пиперидинил, R2-C1-C4-aлкил: Нз-С1-С4-алкил;
R4 - фенил, замещенный нитрогруппой или трифторметильной группой, бензоксадиазол,
или их фармацевтически приемлемых солей, отличающийся тем, что от соединения общей формулы
RH
.Г
RR.N
где R-R4 имеет указанные значения, У-ОСНз или - S-СН2--©-ОСНз,
отщепляют защитные группы.
Приоритет по признакам 14.03.86 при R-H, С1-С4-алкил; Ri-CiС4-алкил; Rз-C1-C4-aлкил; R4-3-нитpoфeнил;
X-кислород или сера;
09.10.86при R-H, С1-С4-алкил; Ri-H,С1-С4-алкил Ci-C4 или R и Ri вместе пиперидинил; X - кислород; R2 - С1-С4-алкил, Ra-
С1-С4-алкил; R43-нитpoфeнил, трифторметилфенил;
09.02.87при R-H, С1-С4-алкил, , С1-С4-алкил; алкокси (С1-С4)карбонил(фенил)алкил (Ci-C4), X - кислород; R2 - Ci-C4алкил; Ra - С1-С4-алкил; R4 - 3-нитрофенил, бензоксадиазол.
Соединение
Пример
3-(Этиламино)карбонил -1,2,3,4-тетрагидро-6-метил-4(3-нитрофенил)-2-тиоксо-5-пиримидинкарбоновая кислота, метиловый эфир
3-(Диметиламино)карбонил -1,2,3,4-тетрагидро-6-метил4-(3-нитрофенил)-2-оксо-5-пиримидинкарбоновая кислота, 1-метилэтиловый эфир
3- СЦиметиламино)карбонил -1,2,3,4-тетрагидро-6-метил4-(3-нитрофенил)-2-тиоксо-5-пиримидинкарбоновая кислота, этиловый эфир
1,2,3,4-Тетра ги д ро-6-метил-3 метил(фе н ил метил)а м и н о карбонил -4-(3-нитрофенил)-2-оксо-5-пиримидинкарбоновая кислота, 1-метилэтиловый эфир
1,2,3,4-Тетрагидро-6-метил-3-(метил-амино)карбонил -4(3-нитрофенил)- -оксо-5-пиримидинкарбоновая кислота, 1-метилэтиловый эфир
3-(Аминокарбонил)-1,2,3,4-тетрагидро-6-метил-4-(3-нитрофенил)-2-оксо-5-пиримидинкарбоновая кислота, 1-метилэтиловый эфир
1,2,3,4-Тетрагидро-6-метил-4-(3-нитро-фенил)-2-оксо-3(1-пиперидинилкарбонил)-5-пиримидинокарбоновая кислота, 1-метилэтиловый эфир
1,2,3,4-Тетрагидро-6-метил-3-|1(1-метил-этил)амино карбонил -4-(3-нитрофенил)-2-оксо-5-пиримидинкарбоновая кислота, 1-метилэтиловый эфир
1,2,3,4-Тетрагидро-6-метил-4-(3-нитрофенил)-2-оксо З(фенилметил)амино карбонил -5-пиримидинкарбоновая кислота, 1-метилэтиловый эфир
3-(Этиламино)карбонил -1,2,3,4-тетрагидро-6-метйл-40 (3-нитрофенил)-2- оксо-5-пиримидинкарбоновая кислота, 1-метилэтиловый эфир
3-(Диметиламино)карбонил -1,2,3,4-тетрагидро-6-метил
1 -4-(3-нитрофенил)-2-оксо-5-пиримидинкарбоновая кислота
3-(Аминокарбонил)-1,2,3,4-тетрагидро-6-метил-4-(3-нит2рофенил)-2-оксо-5-пиримидинкарбоновая кислота, этиловый эфир
3-(Аминокарбонил)-1,2,3,4-тетрагидро-6-метил-2-оксо-432-(трифторметил)фенил -5-пиримидинкарбоновая кислота, этиловый эфир
3(5)-1,2,3,4-Тетрагидро-6-метил-4-(3-нитрофенил)-2-ок4со-3(1-фенилэтил)-амино -карбонил -5-пиримидинкарбоновая кислота, 1-метилэтиловый эфир
Та блица 1
1С50
( наномолярный)
3
Не испытывались
3000
175
723
16
у
551
60
13
Не испытывалась
10
Изомер В 12 Изомер А 1000
Изобретение касается производных пиримидина, в частности получения соединений общей ф-лы1: NR Ri-C
| Вейганд-Хильгетаг..Современные методы эксперимента в органической химии | |||
| М.; Химия, 1968, с | |||
| СЧЕТНЫЙ ДИСК ДЛЯ РАСЧЕТА СОСТАВНЫХ ЧАСТЕЙ ПИЩИ | 1919 |
|
SU284A1 |
