Изобретение касается способа получения новых терапевтических соединений, полезных в качестве противодиабетических средств, в частности, гипогликемических средств, способов получения таких лечебных средств и фармацевтических композиций, содержащих их.
Предлагается способ получения соединений общей формулы I1
.NRiR
.R
NR5R6
и их фармацевтически приемлемых солей, где NRiR2 означает морфолино, пиперидино, пирролидинил, тиаморфолино, метилпи- перазинил, М,М-диметиламино или М-{метоксиэтил)4Ы-метиламино;
R3 является алкильной группой, содержащей 1-4 углеродных атомов, когда RS и Re являются водородом, или RS является группой NH2, когда NRsRe означает N М-ди- метиламино, N.N-диэтиламино, М-бутил-N- метиламино, Ы,М-бис-{метоксиэтил)амино, морфолино, пирролидилин или пиперидино;
со ю
ON Ю Os Ч)
00
R представляет собой атом водорода, мегил, этил, изобутил, метокси, метилтио, метилтиометил, фтор или хлор.
Специфическими соединениями формулы I являются:
N (2-морфолинофенил)-зцетамидин
(5-метил-2-морфолинофенил)-ацета- мидин
М-(2-морфолинофенил)-пропионамид
М-(2-морфолинофенил)-бутирамидин
Ы-(2-морфолинофенил)-изобутирамидин
М-(5-метилтио-2-морфолинофенил)-изо- бутирамидин
М-(5-фтор-2-морфолинофенил)-изобути- рамидин
Ы-(2-морфолинофенил)-валерэмидин
Ы-(2-морфолинофенил)-пиваламидин
2-{2-морфолинофенил)-гуанидин
1,1-диметил-2-(5-метил-2-морфолиноф енил)-гуанидин
1,1 -диметил-2-(6-метил-2-морфолиноф- енил)-гуанидин
1,1 -диметил-2-(4-хлор-2- морфолинофе - нил)-гуанидин
1,1 -диметил-2-(3-хлор-2-морфолинофе- нил)-гуанидин
1,1 диметил-2-{5-метокси-2-морфолино- фенил)-гуанидин
1,1-диметил-2-(5-метилтио-2-морфоли- нофенил)-гуанидин
1,1 -диметил-2-(4-метил-2-морфолиноф- енил)-гуанидин
1,1 -диметил-2-(5-этил-2-морфолинофе- нил)-гуанидин
1, 1-диметил-2-(5-метилтиометил-2-мор- фолинофенил)-гуанидин
1,1-диметил-2-(2-морфолинофенил)-гуа- нидин
1-(Н-бутил)-1-метил-2-(2-морфолинофе- нил)-гуанидин
1,1 -бис-(2-мето ксиэтил)2-(2-морфол и но- фенил)-гуанидин
№-(2-морфолинофнил)-морфолин-4-кар- боксамидин
1М-(2-морфолинофенил)-пирролидин-1- карбоксамидин
1,1 -диметил-2-(2-морфолинофенил)-гуа- нидин
1,1-диметил-2-(2-пиперидинофенил)-гу- анидин
1.1-диметил-2- 2-{1-пирролидинил)-фе- нил -гуанидин
1,1 -диметил-2-(2-тиаморфолинофенил)- гуанадин
1.1-диметил-2-(2-диметиламинофенил)- -гуанидин
1,1-диметил-2-{2.(2-метоксиэтил)-Ы- метиламино -фенил}-гуа нидин
1,1-диметил-2- 2-(4-метил-1 пиперази- нил)-фенил -гуанидин
М-(2-пиперидинофенил)-морфолик-4- карбоксимидик
М-(2-пиперидинофенил)-пиперидин-4- карбоксамидин
1,1-диметил-2-(5-метоксикарбонил-2морфолинофенил)-гуанидин и их фармацевтически приемлемые соли.
Соединения формулы I могут существовать как соли с фармацевтически приемле0 мыми кислотами. Примеры таких солей включают гидрохлориды, гидробромиды, гидроиодиды, сульфаты, нитраты, мзлеаты, ацетаты, цитраты, фумараты, тартраты, сук- цинэты, бензоаты, памоаты и соли с кислы5 ми аминокислотами, такими как глутаминовая кислота. Соединения формулы I и их соли могут существовать в форме сольватов (например, гидратов).
Некоторые соединения формулы I со0 держат один или более асимметрических углеродных атомов и существуют в различных оптических активных формах. Если соединения формулы I содержат один хиральный центр, то соединения существуют в двух
5 энантиомерных формах, изобретение включают обе энантиомерные формы и их смеси. Если соединения формулы I содержат более одного хирального центра, то могут существовать в диастереоизомерных формах. Изо0 бретение включает каждую из этих диастереоизомерных форм и их смеси.
Изобретение включает также фармацевтические композиции, содержащие терапевтически эффективное количество
5 соединения формулы I вместе с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем.
При терапевтическом использовании активное соединение может быть введено
0 перорально, ректально. парентерально или локально, предпочтительно перорально. Таким образом, терапевтические композиции согласно изобретению могут иметь форму любой из известных фармацевтических ком5 позиций для перорального. ректального, парентерального или локального введения. Фармацевтически приемлемые носители, пригодные для использования в таких композициях, хорошо известны в данной обла0 сти. Композиции согласно изобретению могут содержать 0,1-90 мае. % активного соединения. Композиции согласно изобретению обычно получают в форме дозированных единиц.
5 В качестве композиций для перорального введения используют предпочтительные композиции согласно изобретению в виде известных фармацевтических форм для такого введения, например таблетки, капсулы, сиропы и водные или масляные суспензии.
Средой для лекарства, используемой для получения указанных композиций, являются хорошо известные в фармакологии индифферентные составные части лекарства. Таблетки могут быть получены путем смешения активного соединения с инертным разбавителем, таким как фосфат кальция, в присутствии дезинтегрирующих агентов, например кукурузного крахмала, и смазывающих средств, напримерстеарата магния, и таблетирования смеси известными методами. Таблетки могут быть сформованы способом, известным специалистам в данной области, чтобы получить длительное освобождение соединений согласно изобретению, Такие таблетки, если необходимо, могут иметь энтеросолюбильное покрытие, нанесенное известными способами, например с использованием фталата ацетата целлюлозы. Аналогично капсулы, например жесткие или мягкие желатиновые капсулы, содержащие активное соединение с добавленными наполнителями или без таковых, могут быть получены традиционными средствами, могут быть снабжены растворяющимся в кишечнике покрытием известными методами. Таблетки и капсулы могут традиционно содержать каждая по 50г500 мг активного соединения.
Другие композиции для перорального введения включают, например, водные растворы, содержащие активное соединение, водные суспензии, содержащие активное соединение в водной среде в присутствии нетоксичного суспендирующего средства, такого как натрийкарбоксиметилцеллюло- за, и масляные суспензии, содержащие сое- динение согласно изобретению в подходящем растительном масле, например в арахисовом масле.
Некоторые композиции могут быть пригодны для использования соединений согласно изобретению в форме частиц очень малого размера, например, получаемых жидким помолом.
В композициях согласно изобретению активное соединение может сочетаться с другими совместимыми фармакологически активными ингредиентами.
Фармацевтические композиции, содержащие терапевтически эффективное количество соединения формулы I, могут быть использованы для лечения гипергликемии человека. При таком лечении количество соединений формулы , вводимое вдень, находится в пределах 50-3000 мг. Предпочтительным путем введения является введение через рот.
Гипогликемическую активность соединений формулы . которые представлены в
следующих примерах, подтверждали следующим тестом. Крыс, весивших 150-200 г, фиксировали на 18ч, затем подкожно инье- цировали глюкозу (800 мг/4 мл/кг) с после- 5 дующим пероральным введением дозы соединения, подлежащего испытаниям (х мг в 4 или 5 мл 2%-ного агара/кг). Через и 2 и 4 ч отбирали кровь из глазницы и глюкозу плазмы оценивали на анализаторе глюкозы 0 Бекмана с использованием специфического метода окисления глюкозы. Затем рассчитывали процентное снижение содержания глюкозы в плазме в сравнении с контрольным животными, которые не получали испы- 5 тываемого соединения, но получали только 2 %-ный гомогенат агара. Соединения считались обладающими гипогликемической активностью в этом тесте, если она показывала 15%-ное или более снижение 0 глюкозы плазмы при любых значениях х до 200 как на втором, так и на четвертом часах.
По результатам, полученным при любом значении х в описанных выше тестах, оценивали гипогликемичекую активность каж- 5 дого соединения, классифицировали по следующей шкале. Если для конкретного значения х имелось более одной серии результатов, то использовали среднее значение % снижения для классификации 0 активности соединений.
А - более чем 25%-ное снижение через 2 и 4 ч после введения соединения.
В - более чем 25%-ное снижение через 2 ч, но меньше чем 25%-ное снижение через 5 4ч.
С - снижение в пределах 15-25% через 2 ч, но более чем 25%-ное снижение через 4 ч.
Д - снижение в пределах 15-25% как 0 через 2 ч, так и через 4 ч.
Е - снижение в пределах 15-25% через 2ч, номеньшечем 15%-ное снижение через 4ч.
F.- менее чем 15%-ное снижение через 5 2 ч, но более чем 15%-ное снижение через 4 ч.
Активности соединений, описанных в приведенных ниже примерах, представлены в табл.1.
0 Изобретение иллюстрируется следующими примерами. Конечный продукт каждого примера будет характеризоваться элементным анализом.
Пример 1. Смесь 4-{2-аминофенил)- 5 морфолина (5,34 г), ацетонитрила (4,52 мл) и безводного хлористого алюминия (12 г) нагревали при 160-170°С в течение 4 ч и получали Ы-(2-морфолинофенил)-ацетамидин (т.пл. 140-141°С), который перекристалли- зовывали из гексана.
Пример 2. Смесь 4-(2-амино-4-метил- фенил)-морфолина {5,76 г), ацетонитрила (3,5 г) и безводного хлорида алюминия (12 г) нагревали при 160-.170°С 5 ч и получали М-(5-метил-2-морфолинофенил}-ацетамид- ин(т.пл. 12°С), который перекристаллизовы- вали из гексана.
Пример 3. Смесь 4-(2-амйнофенил}- морфолина (5,34 г), пропионитрила (4,7 г) и безводного хлористого алюминия (12 г) нагревали при 160-170°С 6 ч и получали N-(2- морфолинофенил)-пропионамидин (т.пл. 114°С), который перекристаллизовывали из гексана.
Пример 4. Смесь гидрохлорида 4-{2- аминофенил}-морфолина (7,5 г) и н-бутиро- нитрила (20 мл) нагревали при 170°С в герметичном сосуде высокого давления из нержавеющей стали в течение 60 ч. Избыток н-бутиронитрила удаляли, остаток растворяли в воде, подщелачивали 10%-ным раствором гидроокиси натрия до рН 12 и экстрагировали дихлорметаном. Экстракт промывали водой, затем рассолом, сушили и растворитель удаляли. Остаток очищали хроматографией на колонке с нейтральным глиноземом. Элюированием смесью дих- лорметан-гексан в отношении 1:1 удаляли непрореагировавший исходный материал и затем элюированием смесью метанол-дих- лорметан в отношении 1:99 получали твердое вещество, которое растворяли в метаноле (10 мл) и обрабатывали фумаровой кислотой (0,4 г) и получали М-(2-морфолино- фенил)-бутирамидин, монофумарат (т.пл, 168-170°С), который перекристаллизовывали из смеси метанол- эфир в отношении 1:2.
Пример 5. Измельченный в порошок безводный хлористый алюминий (12 г) по частям добавляли к перемешиваемому шламу 4-(2-аминофенил)-морфолина (5,34 г) и н- бутиронитрила (6 г) при 50-40°С. Затем смесь нагревали при 160-170°С 6 ч охлаждали и затем вываривали с 40%-ным водным раствором гидроокиси натрия. Раствор экстрагировали эфиром, экстракт промывали водой и рассолом и сушили. После удаления растворителя получали остаток, который кристаллизовали из смеси этилацетат - гек- сан в отношении 1:1 и получали М-(2-морфо- линофения)-бутирамидин (т.пл. 131°С), который вращали в его монофумаровую соль (т.пл. 173°С), перекристаллизованную из пропан-2-ола.
Пример 6. Смесь 4-(2-аминофенил)- морфолина гидрохлорида (10 г) и иэобутиро- нитрила (60 мл) нагревали при 165°С в течение 26 ч в герметичном сосуде высокого давления из нержавеющей стали и получали М-(2-морфолинофенил)-изобутирамидин
(т.пл. 140-141°С), который перекристаллизовывали из гексана.
Пример 7. Смесь 4-(2-аминофенил)- морфолина (5.34 г), изобутиронитрила(6 г) и
безводного хлорида алюминия (12 г) нагревали при 160-170°С 6 ч и получали М-(2-мор- фолинофенил)-изобутирамидин (т.пл. 138°С), который перекристаллизовывали из смеси этилацетат - гексан в отношении 1:1.
Примерб. Смесь 5-метилтио-2-мор- фолиноанилина (1,8 г), изобутиронитрила (1,66 г) и безводного хлористого алюминия (3,2 г) нагревали при 140°С 2 ч и получали М-(5-метилтио-2-морфолинофенил)-изобутирамидин (т.пл. 155°С), который перекристаллизовывали из гексана.
Пример 9. Смесь 5-фтор-2-морфоли- ноанилина (1,96 г), изобутиронитрила (2 г) и безводного хлористого алюминия нагревали при 150°С 4 ч и получали М-(5-фтор-2-мор- фолинофенил)-изобутирамидин (т.пл. 142°С), который был перекристаллизован из гексана и обращен в его фумаратную соль (т.пл. 172°С), которая была перекристаллизована из смеси метанол-эфир в отношении 1:1.
Пример 10. Смесь гидрохлорида 4-(2-аминофенил)-морфолина (6,5 г) и вале- ронитрила (35 мл) нагревали при 160-165°С
в атмосфере азота в течение 25 ч и затем охлаждали. Смесь обрабатывали водной гидроокисью натрия и подщелочную смесь экстрагировали дихлорметаном. Растворитель удаляли выпариванием и остаток отгоняли при давлении 50 мм рт.ст. для удаления половины непрореагировавшего валеро- нитрила. Твердое вещество, выделившееся при охлаждении, отделяли фильтрацией, промывали гексаном (50 мл) и перекристаллизовывали из гексана и получали М-(2-мор- фолинофенил)-валерамидин (т.пл. 135-136°С).
Пример 11. Смесь 4-{2-аминофенил)- морфолина (3,56 г), пивалонитрила (5 г) и
безводного хлорида алюминия (8 г) нагревали при 160-170°С в течение 6 ч и получали М-(2-морфолинофенил)-пиваламидин (т.пл. 126°С), который был перекристаллизован из гексана и обращен в его монофумаратную
соль (т.пл. 211°С), перекристаллизованную из метанола.
Примеры 12-35. Взаимодействием соединения формулы
55
-NR.R
МН2
в форме его хлористоводородной соли (К jj aMMoe) с соединением формулы NCNRsRe (L граммов) в м-крезоле (М мл) проводили нагреванием при 90-95°С в течение N часов с получением соединений, идентифицированных в табл. 1.2.
Пример 36. Смесь гидрохлоридэ 4-(2-аминофенил)-морфолина (2,1 г) и N.N- диметилцианамида (7 мл) нагревали в атмосфере азота при 165-170°С в течение 12 ч. Реакционную смесь охлаждали до 10°С, выпавший осадок собирали фильтрацией, промывали эфиром и перемешивали с 40%- ным водным раствором гидроокиси натрия. Полученную смесь экстрагировали дихлор- метаном, экстракт промывали рассолом и сушили. После удаления растворителя получали остаток, который перекристал- лизовывали из гексана и получали 1,2-диметил- 2-(2-морфолинофенил)-гуанидин (т.пл, 144-145°С).
Пример 37. Смесь 4-(2-амино-2-ме- токсикарбонилфенил)-морфолина (2,7 г), N.N-диметилцианамида {1 г) и м-крезола (15 мл) нагревали при 90-95°С в течение 10ч. Добавляли лед и реакционную смесь подкисляли добавлением 2 н. хлористоводородной кислоты и полученную смесь экстрагировали эфиром. Водный слой охлаждали, подщелачивали до рН 8 добавлением твердого бикарбоната натрия и затем экстрагировали дихлорметаном. Экстракт сушили, растворитель удаляли и получали масляный остаток, который очищали хроматографией на колонке нейтрального глинозема,элюированнойсмесью метанол-дихлорметан в отношении 1:99 и получали 1, 1-диметил-2-(5-метоксикарбо- нил-2-морфолинофенил)-гуанидин (т.пл. 152-154°С).
Пример 38. Смесь гидрохлорида 5-изобутил-2-морфолиноанилина (4,1 г), М,М-диметилцианамида (t,77 г) и м-крезола (15 мл) нагревали при 90-95°С б ч и получали остаток, который экстрагировали горячим гексаном, обесцвечивали древесным углем и очищали хроматографией на колонке глинозема, элюируемой смесью метанол - дих- лорметан в отношении 2:98. Полученный продукт кристаллизовали из смеси этилаце- тат - гексан в отношении 1:3. Начальный осадок удаляли фильтрацией и фильтрат выпаривали из смеси этилацетат - гексан в отношении 1:3 и получали 1,2-диметил-2-(5- изобутил-2-морфолинофенил)-гуанидин.
Пример 39. Смесь гидрохлорида 2-морфолиноанилина (19,2 г), метакрезола (80 мл) и диметилцианамида (9,45 г) нагревали при 100°С 5 ч. охлаждали и добавляли к смеси 40%-ного водного раствора гидроокиси натрия (300 мл) и льда (300 г). Добавляли воду (300 мл) и полученное твердое
вещество выделяли фильтрацией, промывали водой и растворяли в дихлорметане. Раствор сушили, растворитель удаляли и получали остаток, который перекристалли- 5 завывали из гексана и получали 1,1-диме- тил-2-(2-морфолинофенил)-гуанидин (т.пл. 142-143°С).
Пример 40. К размещенному раствору М-этил-М-(2-метоксиэтил)-амина (10,3 г) в
O безводном бензоле (80 мл), охлажденном до 5°С в ледяной бане, в течение 10 мин добавляли раствор бромистого циана (5,3 г) в безводном бензоле (20 мл) и температуру реакционной смеси доводили до комнатной. После этого реакционную смесь размешивали в течение ночи. Затем растворитель удаляли при пониженном давлении, а остаток неоднократно экстрагировали безводным эфиром (4x25 мл). Органические экстракты осушали сульфатом натрия, фильтровали, растворитель удаляли, в результате получали М-этил-М-(2-метоксиэтил)-цианамид в виде бледно-желтого маслянистого продукта (6,3 г).
Смесь М-(2-аминофенил)-морфолина гидрохлорида (2 г). М-этил- М-(2-метоксиэ- тил)-цианамида (2,6 г) и м-крезола (15 мл) нагревали при 90-95°С в течение 8 ч. Затем добавляли М-этил-М-(2-метоксиэтил)-циана- мид (2,5 г) и продолжали нагревать еще в течение 20 ч. После удаления растворителя получали желтоватое маслянистое вещество, которое очищали с помощью колоночной хроматографии на нейтральной окиси алюми5 ния (80 г), элюируя сначала дихлорметаном, а затем 1%-ным метаноломдихлорметаном, в результате чего получали бесцветное маслянистое вещество (1 г), которое затем подвергали реакции взаимодействия с фумаровой
0 кислотой (0,38 г) в метаноле (10 мл) и получали М-этил-Ы-(2-метоксиэтил г-М -{2-(4-морфо- лино)-фенил -гуанидина монофумарат в виде бесцветного твердого вещества (0,8 г. т.пл. 170-171 °С), которое перекристаллизо- вывали из смеси метанола и эфира (1:2). Формула изобретения Способ получения амидинов общей формулы
g fNR1R2
R7-%3JL. „/NH7
5
0
5
0
5
0
SNR5R6
где 1Рг-морфолино, пиперидине, пирро- лидинил. тиоморфолино, метилпиперазинил. N.N-диметиламино или М-(метоксиэтил)-М- метиламино;
Рз-алкильная группа, содержащая 1-4 атомов углерода, когда RS и Re - водород, или Рз - группа МНа, когда NR5R6 - N.N-диметиламине; N.N-диэтиламино, М-бутил-N- метиламино; N,N -бис-(метоксиэтил)амино, морфолино, гшрролидинил или пиперидине; R - водород, метил, этил, изобутил, ме- токси, мегилтио, метилтиометил, фтор или хлор, или их фармацевтически приемлемых солей, отличающийся тем, что нагревают соединение формулы
.NR,R, R. ri
где NRiR2 и R имеют указанные значения, с соединением формулы
R CN,
где RI - группа Рз.когда RS и Re - водород, или группа NRsRe, когда Яз - NH2, при температуре 90-170°С, при необходимости в присутствии безводного хлорида алюминия, когда R1 - Нз, или в присутствии m-крезола, когда R1 - NRsRe.
Использование: в качестве противодиа- бетических средств. Сущность изобретения: продукт общей формулы / NR1R2 N-C NR5R6 где NRiR2-MOp4 onMHO, пиперидино, пирро- лидинил, тиоморфолино, метилпиперази- нил,N.N-диметил-аминоили Ы-(метоксиэтил-М-метиламино, RS является алкильной группой, содержащей 1-4 углеродных атомов, когда RS и Re являются водородом, или R3 является группой NH2, когда NRsRe означает N.N-диметиламино, N.N-ди- этиламино, N-бутил-М-метиламино, N,N- бис-(метоксиэтил)-амино, морфолино. пирролидинил или пиперидино; R -aroM водорода, метил, этил, изобутил, метокси, ме- тилтио, метилтиометил, фтор или хлор Реагент I.соединение формулы .NPUR, R. где NRiR2 и (R имеют указанные значения Реагент II: R CN, где Р является группой RJ , когда RSH Re являются водородом, или означает группы NRsfte. когда Ra означает NH2, при 90-170°С при необходимости в присутствии безводного хлорида алюминия, когда R означает Rs, или в присутствии м-крезо- ла, когда R означает NRsRe. 2 табл (Л С
Таблица 1
| Вейнганд-Хилыетаг | |||
| Методы эксперимента в органической химии | |||
| М.: Химия, 1968, с | |||
| Ручной дровокольный станок | 1921 |
|
SU375A1 |
