Ноотропное вещество Советский патент 1993 года по МПК A61K31/44 

Изобретение относится к области медицины, конкретно к ноотропным средствам,

Цель изобретения - ноотропное средство, обладающее более высокой эффективностью и низкой токсичностью по сравнению с известными средствами.

Поставленная цель достигается применением в качестве ноотропного средства соединения 1,4-дигидропиридинового ряда - 2,6-диметил-3,5-бис-/(2 -пропокси)этоксик арбонил/-4-(2 -дифторфеноксифенил)-1,4- дигидропиридина (1). Ранее известно, что это соединение обладает гипотензивной и коронарорасширяющей активностью, проявляет церебровазодилактивирующее действие (3,4). Впервые в ряду дигидропи- ридиновых соединений обнаружено, что в очень малых дозах (микрограммах) они оказывают существенное и длительное влияние на процессы обучения и памяти.

Экспериментальное изучение ноотроп- ных свойств соединения I проведено в опытах на мышах линии Icrlcl, BALB/C и белых беспородных крысах - самцах. Действие 1 сравнивалось с известными производными 1,4-дигидропиридина - нимодипином (II),

2,6-диметил-3-изопропоксикарбонил-5-ме токсикарбонил-1,4-дигидропиридин) и ни- кардипином (III, УС-93, 2,6-диметил-З-ме- ток.сикарбонил-5-(Г 1-бензил-Г 1-метил-амино) этоксикарбонил-4- (м-нитрофенил)-1,4-ди- гидропиридин) и эталонным ноотропным препаратом - пирацетамом (IV, 2-оксо-1- пирролидинилацетата).

Исследуемые вещества в виде водных суспензий, приготовленных при помощи твина-80, вводили внутрибрюшинно в разные сроки до начала тестирования. Контрольным животным делали инъекцию или вводили в желудок дистиллированную воду с прибавлением соответствующей концентрации типа-80 в те же сроки и в том же объеме, что и исследуемые вещества.

Ноотропные свойства соединения 1 оценивали по следующим тестам:

1. Влияние на нормобарическую гипо- ксическую гипоксию создавали путем помещения каждого животного в отдельную термокамеру объемом 220 см3 без поглощения С02.

При этом регистрировали проявление первых нарушений дыхания, развитие гипоел

со

е

00 fcw

СЛ

ксических судорог и сроки гибели каждого животного в термокамере.

2. Влияние на память и антиамнестиче- скую активность.

Влияние на память изучали на модели условного рефлекса пассивного избегания (УРПИ). Время пребывания животного в экспериментальной двухсекционной камере составляло 180 сек, по истечении которых в затемненном отсеке животным наносили неустранимое электроболевое раздражение через пол камеры, Степень сохранения УРПИ оценивали через 24 часа. При этом учитывали число и продолжительность животных, зашедших в затемненный отсек и разницу между временем захода в затемненный отсек через 24 часа и первым заходом в затемненное отделение (At). Ретроградную амнезию вызывали максимальным электрошоком, нанесённым непосредственно сразу (в течение 10-15 сек) после сеанса обучения.

3. Влияние на скорость; выработку и сохранность условного рефлекса активного

избегания (УРАИ).

Крысы во время опыта содержались в стандартных условиях вивария по 7 особей в клетке со свободным доступом к воде и корму. , . :

Влияние препаратов на процесс обучения оцйнивали в автоматической установке Ugo Basile с письменной регистрацией соответствующих показателей реакций животных. Программирующие и записывающие установки аппарата находились в светлой комнате, а две 2-х камерные клетки с животными - в акустически изолированной темной комнате. Каждое животное до обучения проходило подготовительный период, т.е. на 10 минут помещалось в клетку.

Выработка УРАИ проводилась в 2-х камерной клетке, снабженной визуальным стимулятором (свет), служащим условным сигналом. Через 3 сек после включения условного сигнала животное получило безусловное подкрепление - удар электрическим током (напряжение до 150 в, частота 50 Гц, длительность 4 сек) через стержни пола клетки. Каждое животное ежедневно подвергалось 40-минутному сеансу обучения, состоящему из 20 сочетаний условного и безусловного раздражителей. Критерием оценки обучения служил правильный (80- 100% случаев) ответ при включении условного сигнала, т.е. длительность латентного периода на условный сигнал и число правильных ответов. Выработка условного рефлекса проводилась ежедневно в течение 12 дней. Исследуемые зещества вводились внутрибрюшинно или перорально за 1 час

до сеанса обучения. Сохранность У.РАИ проверяли (при включении только условного сигнала) через 5 (17), 10 (22) и 20 (32) дня после прекращения введения исследуемых

веществ и сеансов обучения.

Все экспериментальные данные обрабатывали статистически и вычисляли средние арифметические величины и стандартную ошибку этих средних (М+т). Для оценки

значимости различия между средними величинами использовали критерий t по Стью- денту. Различия считали достоверными при уровне вероятности Р 0,05.

Результаты сравнительного изучения

5 соединений (I), нимодипина (II), никардипи- на (II) и пирацетама (IV) приведены в таблице 1-5.

Из данных таблицы 1 следует, что соединение I обладает наиболее высокой

0 антигипоксической активностью чем сравниваемые препараты. При этом действие соединения I проявляется уже через 30 мин и достигает максимума через 1 час. В отличие от сравниваемых препаратов статистически

5 достоверный антигипоксический эффект при действии соединения I проявляется в очень малых дозах - 0,005 - 0,05 мг/кг и с повышением его доз соответственно активность возрастает.

0 Соединение 1 также проявляет высокую активность при выработке условного рефлекса пассивного избегания (УРПИ) и обладает выраженным антиамнестическим действием (66,6 - 100% предупреждает ре5 троградную амнезию) (табл.2), В то же самое время параллельно исследованные препараты имеют гораздо меньшую активность. Так, нимодипин статистически значимые показатели имеет в 20 раз больших

0 дозах и только в 66,7% предупреждает ретроградную амнезию, а никардипин вовсе не обладает заметной активностью по данному тесту и пирацетам только в дозе 100 мг/кг имеет некоторое достоверное

5 действие.

В отношении условных рефлексов активного избегания (УРАИ) выяснено, что действие соединения 1 сильно зависит от введенной дозы (табл.3-5). Так, под влия0 нием соединения 1 в малых дозах (0,005- 0,05 мг/кг) стимулируется выработка УРАИ, а в более высоких дозах (1,5 мг/кг) наоборот, замедляется (табл.3-5). Параллельно исследованные эталонные вещества (нимодипин,

5 никардипин в дозе 0,05 мг/кг, пирацетам в дозе 100 мг/кг) имеют заметно меньшую активность (табл.4) по каждому тесту, чем соединение I.

Очень важное преимущество соединения I перед эталонными веществами заключается в том, что выработанная УРАИ у животных, получавших соединение I в дозах 0,005-0,05 мг/кг в течение 12 дней, сохраняется после отмены препарата и прекращения тренировки гораздо дольше, чем у контрольных и у животных, получавших эталонные препараты (табл.3-5).

Таким образом, из приведенных данных следует, что 2,6-диметил-3,5-бис/(2- пропокси)этоксикарбонил/-4-(2 -дифторфеноксифенил)1,4-дигидропиридин обладает значительно более выраженной ноотропной активностью, которая проявляется при применении его в очень малых дозах.

Учитывая выраженную антигипоксиче- скую активность, активирующее действие

на выработку УРАИ и УРПИ, а также его высокий антиамнестический эффект, предложенное производное 1,4-дигидропири- дина может найти применение в медицине в качестве нестройного средства для продолжительного улучшения обучения, памяти, нарушенных различными факторами - гипоксия, инсульт, церебральная травма, старение, нейродегенеративные процессы и др.

Формул а изо бретени я Применение 2,6-диметил-3,5-бис(2- пропокси)этоксикарбонил -4-(-дифторфе- ноксифенил)-1,4-дигидропиридина в качестве ноотропного вещества.

Изобретение относится к медицине, а именно к фармакотерапии нарушений когнитивных процессов. Цель изобретения - повышение специфической ноотропной активности. Для этого при нарушении когнитивных процессов в организм вводят 2,6-диметил-3,5-бис/(2 -пропокси)этокси- карбонил/-4-(2 -дифторфеноксифенил/-1,4- дигидропиридин в качестве ноотропного вещества. 5 табл.

Антигипоксическвя актианост соединения ИОС-1.1212 (I), нимодипина (II), никардипина (III) и пирацетамэ (IV) при енутриброшинных и пероральных введениях в опытлх на мышах- свмцах линий lets let и SALB/c массой 19-23 г (п 6, t - 21-Z5eC)

Рмличия по сравнение с контролен статистически достоверны в пределах р 0,05-0,001

Таблица I

Т а б л и ц а 4

Влияние нимиодипина (II), никардипина (III) и пирацетама (IV) на скорость выработки и сохранность условной реакции активного избегания (УРАИ) в опытах на белых беспородных крысах-самцах массой г. Исследуемые вещества вводили внутрибрюшинно в течение 12 дней за 1 ч до .сеанса обучения (п 8, t 21-23°С) (доза Нимодипина.и никардипина - 0,05.мг/кг,

..пирацетама - 100 мг/кг)

Различия по отношению к контролю статистически достоверны при р 40,05

ТаблицаЗ

Число правильных ответов при выработке УРАИ а опытах на крысах-самцах при енутрибрюшинном и п ероральном () введениях исследуемых веществ

Различия статистически достоверны по сравнению с контролем при р40,05