ВЕЩЕСТВО, ПРОЯВЛЯЮЩЕЕ НООТРОПНУЮ АКТИВНОСТЬ Российский патент 1995 года по МПК A61K31/40 

Изобретение относится к области медицине, конкретно к фармакологии, и касается ноотромных средств, избирательно улучшающих процессы обучения и памяти, особенно в условиях их нарушения различного рода повреждающими факторами.

Эталонным ноотропом, который используется для восстановления нарушений интеллектуальных функций у больных при гипоксии, нарушениях мозгового кровообращения, травме мозга, инфекции, алкогольной коме, является пирацетам (2-оксо-I-пирролидинилацетамид).

Недостатком пирацетама как эталонного препарата является его низкая активность: уровень эффективных доз проявления ноотропного действия составляет 200-500 мг/кг, эффект пирацетама нередко плохо воспроизводим. Антигипоксический эффект пирацетама слабый, даже при использовании препарата в высоких дозах.

Цель изобретения разработка препарата с более высокой эффективностью, сочетающего основные эффекты, присущие ноотропным средствам, с психостимулирующим и противосудорожным действием.

Цель достигается применением в качестве ноотропного средства карбамоил-метил-4-фенил-2-пирролидона (карфедона), известного как вещество, обладающее гипотензивной активностью (авт.св. СССР N 797219, кл. А 61 К 21/40, 3 С 07 Д 207/26). Ноотропные свойства карфедона неизвестны. В качестве препарата для лечения нарушений мнестических функций карфедон не применялся. Предлагается использовать карфедон в качестве ноотропа, который имеет ряд преимуществ перед эталонным ноотропом; большая выраженность антиамнестического и антигипоксического эффекта карфедона в клинических условиях, а также ряд дополнительных нейротропных свойств, отсутствующих у пирацетама.

П р и м е р 1. Антиамнестическую активность соединения исследовали на модели условного рефлекса пассивного избегания (УРПИ) у беспородных самцов крыс массой 180-250 г. Для этого использовали установку "Passive avoidence" фирмы "Lafauette instrument company" (США), состоящую из камеры с электродным полом, освещенной гильотинообразно закрывающимся отверстием с ярко освещенной платформой. Для выработки УРПИ крысу помещали на платформу хвостом к отверстию в камеру с электродным полом. В течение 180 с регистрировали латентное время первого захода животного в камеру. Через 3 мин после помещения животного в камеру в момент, когда животное находилось в ней, а не на платформе, отверстие закрывали и наносили через пол неустранимое электроболевое раздражение (8 электроимпульсов амплитудой 0,5 мА и длительностью 1 с каждый, интервал между импульсами 2 с). После этого животное извлекали из камеры. Сохранность УРПИ проверяли через 24 ч после его выработки, помещая крысу на платформу установки таким же образом, как и при обучении. В течение 180 с регистрировали латентное время первого захода в камеру. Если крыса не заходила в нее, латентное время считали равным 180 с.

В качестве амнестических факторов использовали электросудорожный шок (ЭСШ 120 В, 300 мс), наносимый через корниальные электроды непосредственно после выработки УРПИ, или скополамин, вводимый подкожно в дозе 1 мг/кг за 60 мин до выработки УРПИ.

Карфедон в дозе 25, 50 и 100 мг/кг, препарат сравнения пирацетам в дозе 100 и 300 мг/кг или 0,9%-ный раствор натрия хлорида вводили внутрибрюшинно за 45 мин до обучения.

Как следует из данных, приведенных в табл. 1, карфедон снижал выраженность постконвульсионной ретроградной амнезии. Выраженность эффекта проявляла прямую зависимость от дозы. Пирацетам проявлял антиамнестический эффект в дозе не менее 300 мг/кг, превышающей минимальную выявленную антиамнестическую дозу карфедона (25 мг/кг) в 12 раз. Помимо этого карфедон в дозах 25 и 100 мг/кг снижал выраженность амнезии, вызванной скополамином. При этом в указанных минимальных дозах карфедон увеличивал латентный период захода в "опасную" камеру в 3,2 раза по сравнению с латенцией захода в нее амнезированных ЭСШ крыс, которым был введен не препарат, а изотонический раствор натрия хлорида (25,2 и 7,8 с соответственно). Пирацетам же 200 мг/кг увеличивал этот показатель только в 2,5 раза (52,5 и 132,5 с соответственно). Следовательно, эффективность антиамнестического эффекта карфедона выше и он эффективен в меньших дозах, чем пирацетам.

П р и м е р 2. Влияние карфедона на устойчивость организма к недостатку кислорода в условиях гипобарической гипоксии исследовали на мышах-самцах массой 20-30 г. Животных помещали в стеклянную герметически закрытую барокамеру, соединенную с форвакуумным насосом, создавали разрежение в камере, соответствующее 11000 м над уровнем моря. Скорость "подъема" составляла 100 м/с. Защитный эффект соединения оценивали по продолжительности жизни животных. Карфедон, препарат сравнения пирацетам или 0,9%-ный раствор натрия хлорида вводили внутрибрюшинно за 30-60 мин до опыта.

Карфедон увеличивал продолжительность жизни мышей в барокамере уже в дозе 100 мг/кг, а пирацетам лишь в дозе 2000 мг/кг. По степени изменения жизни в барокамере максимальный эффект карфедона превосходит таковой пирацетама в 6 раз (табл. 2).

Влияние карфедона на устойчивость организма к недостатку кислорода в условиях нормобарической гипоксической гипоксии исследовали на мышах-самцах массой 20-30 г, которых по одиночке помещали в герметически закрытый сосуд емкостью 80³ см без поглощения СО₂.

Защитный эффект соединения оценивали по продолжительности жизни животных. Карфедон, препарат сравнения пирацетам и 0,9%-ный раствор натрия хлорида вводили внутрибрюшинно за 30-60 мин до опыта.

Карфедон в дозе 300 мг/кг увеличивал продолжительность жизни мышей в гермокамере (табл. 3). Пирацетам в данных условиях ни в дозе 600 мг/кг, ни в дозе 1200 мг/кг не проявил антигипоксических свойств.

Приведенные результаты экспериментов свидетельствуют, что карфедон в условиях гипоксической гипоксии обладает более выраженным, чем пирацетам, антигипоксическим действием.

П р и м е р 3. Влияние карфедона на двигательную активность исследовали в опытах на беспородных мышах с помощью многоканального анализатора Оптоваримекс (Columbus Instrument, США) и в опытах на крысах, помещенных в открытое поле. В камеру анализатора помещали одномоментно по 10 мышей, регистрацию производили в течение 20 мин. Препараты вводили внутрибрюшинно за 5 мин до начала регистрации. Показано, что карфедон, начиная с дозы 25 мг/кг, повышает двигательную активность животных за счет увеличения числа горизонтальных и вертикальных движений. Степень этого увеличения существенно варьирует в разных экспериментах, составляя в среднем при дозах 50 и 100 мг/кг 17 и 18% соответственно. Результаты одного из экспериментов представлены в табл. 4.

Таким образом, карфедон в отличие от пирацетама, проявляет умеренно выраженный эффект в отношении двигательной активности.

В ряде опытов, в которых карфедон вызывал стимуляцию общей двигательной активности, отмечалось повышение числа мелких стериотипных движений.

П р и м е р 4. Влияние карфедона на длительность наркотического действия этанола изучали на беспородных белых мышах-самцах массой 18-26 г. 0,9%-ный раствор натрия хлорида из расчета 1 мл/100 г (контрольная серия) или карфедон в дозе 50 мг/кг (в виде 0,5%-ного раствора из расчета 1 мл/100 г) вводили внутрибрюшинно за 30 мин до этанола. Этанол вводили в виде 25%-ного раствора. Длительность этанолового сна оценивали по времени исчезновения и восстановления рефлекса переворачивания.

Показано, что карфедон ослабляет выраженность снотворного действия этанола: часть животных, получивших этанол, засыпает, но спит меньше, чем в контрольной группе, а часть животных вообще не засыпает. Данные об уменьшении этанолом числа заснувших животных приведены в табл. 5. Из нее следует, что карфедон вызывает статистически значимое ослабление снотворного эффекта этанола. На фоне пирацетама наблюдается лишь тенденция к уменьшению числа засыпающих животных, но разница с контролем статистически недостоверна.

П р и м е р 5. Противосудорожные свойства карфедона и препарата сравнения пирацетама исследовали в опытах на мышах-самцах массой 20-28 г. В качестве судорожных агентов были использованы бикукуллин (3 мг/кг, в/б через 45 мин после исследуемых соединений), коразол (110 мг/кг, в/б через 30 мин после исследуемых соединений) и максимальный электросудорожный шок (МЭШ). В последнем случае электрический ток напряжением 80 В и длительностью 200 мс пропускали транскорнеально через 60 мин после введения исследуемых веществ.

Как следует из табл. 6, карфедон в дозах 100 и 300 мг/кг в отличие от пирацетама резко угнетал судорожный эффект бикукуллина, а в дозах 100, 300 и 450 мг/кг судороги, вызванные МЭШ, уменьшал или полностью предотвращал гибель мышей, вызванную коразоловыми судорогами. Противосудорожное действие пирацетама в этом тесте проявлялось в дозе не менее 1200 мг/кг и было выражено слабее, чем у карфедона в дозе 600 мг/кг.

Приведенные результаты свидетельствуют, что карфедон обладает противосудорожным действием, превышающим по выраженности эффект пирацетама.

П р и м е р 6. Для определения острой токсичности карфедон вводили внутрибрюшинно беспородным мышам-самцам, индивидуально содержащимся при постоянной (+20^оС) температуре окружающей среды. Регистрацию гибели животных проводили через 24 ч. ЛД₅₀, карфедона, рассчитанная по методике Литчфилда и Уилкоксона, составила 800 (796,4-802,7 ) мг/кг. Смерть при введении соединения наступала от угнетения дыхания, сильной миорелаксации. Из сравнения доз, в которых карфедон проявляет ноотропные свойства (025-100 мг/кг), с ЛД₅₀ (800 мг/кг), можно заключить, что препарат обладает достаточно широкой терапевтической широтой и низкой токсичностью.

Таким образом, экспериментальное изучение карфедона показало, что он улучшает обучаемость и память, нарушенные мощными амнезирующими воздействиями: электрошоком и скополамином. По выраженности защитного эффекта на модели условного рефлекса пассивного избегания карфедон несколько превосходит пирацетам. Карфедон проявляет антиамнестическую активность в дозе 25 мг/кг, что в 32 раза меньше, чем токсическая доза (ЛД₅₀). Для пирацетама антиамнестическая доза составляет 300 мг/кг (отличие от токсической 26 раз). Наряду с антиамнестической активностью, рассматриваемой в настоящее время как основной экспериментальный тест для прогнозирования ноотропного эффекта у человека, препарат проявляет также более выраженный, чем у пирацетама антигипоксический эффект. Учитывая важную роль кислородной недостаточности в патогенезе ряда состояний, являющихся показателем к применению ноотропов в клинике, это свойство карфедона представляется важным. Достоинством карфедона перед пирацетамом является также наличие ряда дополнительных нейротропных свойств: антагонизма с этанолом, противосудорожной активности.

Карфедон представляет интерес для психоневрологической практики как средство для восстановления мнестических функций, нарушенных различными повреждающими воздействиями и для поддержания нормальной работоспособности здорового человека, подвергшегося действию экстремальных факторов (гипоксия, аноксия и др.).

Препарат может быть применен для выведения из алкогольной комы.

Изобретение относится к медицине, а именно к фармакологии. Цель изобретения повышение специфической ноотропной активности. Для этого в организм вводят n-карбамоил-метил-4-фенил-2-пирролидон в качестве средства, проявляющего ноотропную активность. 6 табл.

Применение N-карбамоил-метил-4-фенил-2-пирролидона в качестве вещества, проявляющего ноотропную активность.