Дозированная форма для рыбы Советский патент 1993 года по МПК A01K61/00 

Изобретение относится к рыбной промышленности, а именно к лечению рыб.

Целью изобретения является обеспечение эффективного лечения рыб путем поглощения роыбой лекарственного препарата.

На фиг. 1 изображен один вариант дозированной формы по изобретению в виде поперечного сечения; на фиг.2 - сравнивается высвобождение окситетрациклин - HCI (далее OTC-HCI) в морскую воду при темпе- ратуре 4°С из промышленно выпускаемых лекарственных гранул продукта А и продукта В соответственно и высвобождение OTC- HCI из дозированной формы (названной Аквафармака), полученной в соответствии

с изобретением: на фиг.З - сравниваются скорости высвобождения тех же дозированных форм, но при температуре воды, равной 18°С; на фиг.4 - сравниваются концентрации окситетрациклина в плазме у рыбы, получавшей два промышленно выпускаемых вида лекарственных кормовых гранул и дозированную форму Аквафармака по изо- бретению: на фиг,5 - сравниваются концентрации окситетрациклина в мышечных тканях у рыбы, получавшей два промышленно выпускаемых вида лекарственных кормовых гранул и дозированную форму Аквафармака по изобретению; на фиг.6 -- сравниваются скорости высвобождения

00

ю

Ю

-N

00

флюмхина из дозированной формы Аква- фармака (0,4% флюмхина) и скорости высвобождения оксолиновой кислоты из продукта А (0,5% оксолиновой кислоты) при температуре 4°С; на фиг.7 - сравниваются скорости высвобождения тех же дозированных форм, которые были представлены на фиг.6, но при температуре воды, равной 18°С; на фиг.8 - сравниваются концентрации активного агента в плазме у рыбы, получавшей дозированную форму Аква- фэрмака, содержащую 0,2%, 0,5% (десятидневное кормление), 0,5% (пятидневное кормление), и продукт А, содержащий 0,5% оксолиновой кислоты; на фиг.9.- сравниваются концентрации активного агента в мышечных тканях у рыбы, получавшей те же дозированные формы, которые были представлены на фиг.8.

. .Дозированная форма по изобретению включает наружный слой 1 и внутреннюю камеру 2, содержащую активный агент 3. Лекарственное средство вариантно находится в материале носителя.

Таким образом, в соответствии с одним вариантом осуществления изобретения дозированная форма представляет собой

подушечку. Наружный слой содержит животный или растительный материал (предпочтительно рыбную муку) и/или водный экстракт из морских материалов, вариантные концентрированные вкусовые компоненты и вариантное связующее вещество. Компоненты наружного слоя могут выбираться с достижением вкуса и запаха продукта, стимулирующих питание. Этот слой эффективно маскирует вкус активного агента, находящегося в камере. Например, наружный слой может включать 60 мае.% тонко измельченной, рыбной муки, полученной с помощью низкотемпературной технологии из рыбной муки, такой как мука из сельди, хека, мойвы и т.д.,35 мае. % водного экстракта из морских материалов, таких как отходы сельди, хека, кальмара (т.е. части животного, не используемые в пищу человека), рыбные отходы, отходы креветок, криль и т.д., и около 5 мас.% связующего вещества. Связующее вещество может представлять одно или несколько модифицированных производных крахмала, таких как модифицированный гидроксипррпил- дикрахмалфосфат, хотя и не ограничивается этими веществами.

Растительные материалы,- которые могут составлять наружный слой или его часть.

включает, например, соевую муку, картофельный крахмал и производные крахмала, пшеничную муку, лактозу и подобные материалы.

Водный экстракт морских материалов преимущественно содержит сухие вещества в количестве 30-40 мас.%, и его предпочтительно получают путем водной экстракции

морских материалов. Водный экстракт может присутствовать в растворенной форме, а также в сухой форме.

В наружном слое дозированной формы связующее вещество может присутствовать

0- в концентрациях в диапазоне от 5% до 20%, предпочтительно в количестве 10%, в пересчете на вес дозированной формы. Связующее вещество благоприятно взаимодействует со связующими свойствами вод5 ного экстракта морских материалов, увеличивая физическую прочность наружного слоя.

Дозированная форма может быть изготовлена посредстьом;совместной экструзии

0 наружного слоя с материалом в камере. Наружный слой хорошо зкструдируется при содержании воды, равном 15-30%, предпочтительно 20%, а затем высушивается до достижения содержания .воды, равного 105 20%, предпочтительно 13%.

Объем камеры 2 может, например, в 10 раз превышать объем лекарственного средства 3. Специалисту в этой области понятно, что могут использоваться и другие соотно0 шения объемов. Камера 2 может заполнять- . ся 10-20 мае, % совместно экструдируемой массы, содержащей лекарственное средство, в пересчете на вес дозированной формы. В соответствии с предпочтитель5 ным вариантом осуществления изобретения соотношение между наружным и внутренним диаметром дозированной формы равняется 2:1.

Как указывалось выше, дозированная

0 форма по изобретению предпочтительно изготавливается посредством совместной экструзии наружного слоя вокруг внутреннего материала, т.е. материала, содержащего активный агент. Дозированная форма имеет

5 одну или несколько камер для достижения плавучести. Благодаря такой конструкции дозированная форма характеризуется не только великолепной устойчивостью при хранении, но и стабильностью в воде.

0 Вследствие непроницаемости наружного слоя активный агент не высвобождается раньше времени в окружающую воду. Активный компонент сохраняет свою химическую стойкость внутри дозированной

5 формы. Животный или растительный материал, образующий основной компонент наружного слоя, легко переваривается в желудке рыбы, в результате чего активный агент, находившийся в камере, высвобождается в пищеварительный тракт рыбы.

Кроме активного агента, камера может быть заполнена текучей средой, предпочтительно газом или газовой смесью, такой как воздух. Для предотвращения окисления лекарственного средства во внутренней каме- ре можно использовать такие инертные газы, как азот.

Активный агент может представлять любой биологически активный агент, используемый для лечения или профилактики здоровья рыбы. Такие агенты включают, например, антибактериальные или противопа- разитические соединения, такие как тетрациклин, предпочтительно окситетра- циклин (ОТС) или его соль, флюмхин и океолиновая кислота. Указанные соединения упомянуты в качестве иллюстрации, но они не ограничивают объем этого изобретения. В камеру дозированной формы могут вводиться не только лекарственные средст- ва, но и другие вещества. Такие вещества, включают, например, витамины, минеральные вещества и подобные вещества.

В соответствии с изобретением могут предусматриваться различные варианты со держащей активный материал 3 части дозированной формы. Например, активный агент может присутствовать в чистой или концентрированной форме, либо может разбавляться одной или несколькими до- бавками, или носителями с целью улучшения биологической доступности и стабильности агента. В соответствии с предпочтительным вариантом осуществления изобретения биологически активные- ный агент, находящийся в камере, получают путем еуспендирования или растворения активного агента в эмульсии или суспензии, такой как эмульсия жирового материала. Жировой материал, пригодный для получе- кия таких эмульсий, включает жиры и липи- ды. которые являются жидкими при температуре около 0°С. Активный агент может суспендироваться, эмульгироваться, диспергироваться или растворяться в этой эмульсии. Активные агенты, которые в противном случае легко гидролизовались бы, Таким образом стабилизируются. Вместе с активным агентом могут вводиться другие добавки или носители при условии, что они являются экструдируемыми. Например, экс- трудируемый носитель может представлять антиокислитель, препятствующий окислению активного агента во время хранения дозированной формы.

Активный агент может находиться в носителе, представляющем структурный каркас геля, образованный из водного гелеобразующего материала. Такие материалы включают, например, натриевую соль

карбоксиметилцеллюлозы, микрокристаллическую целлюлозу, поливинилпирроли- дон, карбоксиполиметилен, например, Карбопол 940 и подобные вещества. Такой носитель является особенно полезным для получения дозированных форм, содержащих флюмхин, по настоящему изобретению, обладающих более высоким поглощением флюм- хина.

П р и м е р 1. По шесть единиц каждого продукта А, продукта В и дозированной формы по изобретению, названной Аква- фармака, содержащих окситетрациклин - HCI, помещали в стеклянный химический стакан, в котором находилась 800 мл свежей морской воды. Концентрация окситетрациклина в каждом из испытуемых продуктов составляла 1%, а вес окситетрациклина в дозированной единице равнялся 0,8 г. Высвобождение окситетрациклина из гранул в окружающую морскую воду определяли при двух различных температурах воды, 4°С (фиг.2) и 18°С (фиг.З). Пробы воды, равные 5 мл, отбирали из химического стакана через каждые 30 мин в течение 5 ч (или до тех пор, пока гранулы не разрушались). После разбавления концентрацию окситетрациклина в пробах воды определяли посредством высокоэффективной жидкостной хроматографии (HPLC). Показания высокоэффективной жидкостной хроматографии были получены в результате добавления 2 мл проб к 4 мл метанола. Смесь морской воды и метанола помещали в порозильную камеру на 10 мин, а затем центрифугировали еще в течение 10 мин. Полученный раствор вводили непосредственно в устройство для выполнения высокоэффективной жидкостной хроматографии, включающее колонку, из Са-Броунли, Сфери-5, MPLC/10 см х 4,6 мм, 3 см х 4,6 мм), форколонку из С18-Корсаила 37-50 мк, подвижную фазу из 0,02 М раствора оксалиновой кислоты (рН 2), ацетонитрил 800/120/ в объемном отношении/ + 5% диметилформамид. Окситетрациклин был обнаружен при длине волны 280 .нм с использованием объемной скорости жидкого продукта, равной 1 мл/мин, при введении 10 мк (автоматическое введение при температуре 20°С). Количество окситетрациклина, растворенного в воде в зависимости от времени, определяли из среднего значения, полученного у шести испытанных единиц.

На фиг,2 и 3 показано, что окситетрациклин высвобождался из прототипных продуктов А и В. Не наблюдалось какого-ли- бо значительного высвобождения окситетрациклина из дозированной формы по изобретению при тех же условиях. Повышеиие температуры не оказало влияния на высвобождение активного агента из дозированной формы по изобретению.

Также определяли время разрушения гранул посредством измерения периода времени по истечении которого пропитанные морской водой гранулы проходили через сито с диаметром основания, равным 2 мм, или периода времени, необходимого для полного измельчения гранул. Время разрушения высчитывали в виде среднего значения шестии измерений, Полученные данные представлены в табл. 1 для случаев погружения в.морскую воду соответственно при температуре 4 и 18°С.

Из табл.1 видно, что дозированная форма по изобретению сохраняла устойчивость в течение более, чем 5 ч, и не разрушалась,

Л р и м е р 2. Повторяли процедуру, описанную в примере 1, с целью сравнения высвобождения флюмхина из дозированной формы Аквафармака по изобретению и оксолйновой кислоты из продукта А. Хотя две испытанные дозированные формы содержали различные лекарственные средства, оба активных агента растворяются в воде и присутствие одного или обоих этих агентов в окружающей морской воде указывало бы на утечку препарата из дозированной формы. Гранулы Аквафармака содержали 0,4% флюмхина. Их размер примерно равнялся 6 мм, а вес каждой гранулы составлял, примерно, 0,25 г. Гранулы продукта А содержали 0,5% оксолиновой кислоты. Их размер равнялся б мм, а вес каждой гранулы составлял примерно 0,37 г. Использовали то же устройство и процедуру, описанную в примере 1, и высвобождение активного агента из гранул в окружающую морскую воду определяли при температурах 4°С и 18°С. Пробы морской воды объемом 5 мл отбирали через каждые 30 мин в течение 5 ч или до тех пор, пока гранулы не разрушались. Пробы воды, отобранные из химического стакана, содержащего продукт А (оксолиновая кислота), разбавляли 1:1, 0,01 н.раствором NaOH. Разбавленные .пробы центрифугировали со скоростью вращения 4000 оборотов в 1 мин в течение 5 мин. Пробы воды из обоих химических стаканов затем центрифугировали при скорости вращения 4000 оборотов в 1 мин в течение 5 мин. Концентрацию флюмхина и оксолиновой кислоты измеряли посредством высокоэффективной жидкостной хро- матографии так же, как в примере 1. Полученные результаты приведены на фиг.б (4°С}инафиг.7(18°С).

Фиг.б и 7 показывают, что утечка активного агента из дозированной формы Аквафэрмака по изобретению происходит значительно медленнее, чем утечка оксолиновой кислоты из продукта А. При 4°С не наблюдалось признаков флюмхина в морской воде, окружающей дозированную форму Аквафармака, даже через 5 ч. При 18°С утечка флюмхина из гранул Аквафармака начиналась через 3,5 ч, Через 4,5 ч 90% флюмхина растворялось в морской воде, и

0 гранулы разрушалась.

С другой стороны, растворение оксолиновой кислоты из гранул продукта А начиналось сразу же при 4°С и 18°С. Через 4 ч 100% оксолиновой кислоты из продукта А

5 растворялось в окружающей морской воде, и гранулы полностью разрушались,

Эти результаты показывают, что гранула Аквафармака по изобретению эффек- . тивно предотвращает утечку антибиотиков

0 в окружающую среду с достижением гораздо лучших результатов по сравнению с про- мышленно выпускаемым продуктом А. Структура дозированной формы по изобретению остается неповрежденной в течение

5 по крайней мере 3,5 ч в морской воде при температуре в интервале от 4°С до 18°С.

Это показывает, что избыток лекарственного средства удаляется из дозированной формы только через несколько часов

0 после кормления. Таким образом, сводится до минимума загрязнение окружающей среды фермы по разведению рыб.

Необходимо отметить, что, хотя гранулы Аквафармака по изобретению и гранулы

5 продукта А содержали различные активные ингредиенты в описанном испытании (соответственно, флюмхин и оксолиновую кислоту) оба эти агента являются сходными антибиотиками в том смысле, что они пред0 ставляют аналогичные минимальные дозы антибиотика, угнетающего рост различных штаммов бактерий, как это показано в табл.2,

П р и м е р 3, Поглощение активных

5 материалов из дозированной формы по изобретению сравнивали с поглощением активного материала из продуктов А и В. Степень поглощения определяли посредством измерения концентрации окситетра0 циклина в плазме и в мышечной ткани у рыбы, получавшей дозированную форму Аквафармака, содержащую 1,2 мас.% ок- ситетрациклина, продукт А, содержащий 1 мас.% окситетрациклина, и продукт В,

5 содержащий 1,2 мас.% окситетрациклина. Рыбу кормили четыре раза в день дозированной формой Аквафармака, продуктом А и продуктом В при температуре морской воды, равной 5-7°С. Пробы крови и образцы ткани брали в 1,2, 3, 4, 7, 14, 21 и 50 день.

Пробы получали и анализировали на содержание окситетрациклина в соответствии со следующими протоколами.

Определение концентрации окситетрациклина в мышечной ткани.

Измельченную мышечную ткань рыбы (10 мг мышечной ткани или 5 мг печени) трижды гомогенизировали в 0,01 М растворе фосфатного буфера, содержащего 0,1 М раствор двунатриевой соли этилендинит- рилтетрауксусной кислоты, рН 4,2. Жир экстрагировали путем добавления смеси гексана и дихлорметана. Белковые остатки осаждали путем добавления твердого хлорида натрия, затем нагревали до 48°С и быстро охлаждали в морозильной камере. После центрифугирования экстракт очищали на твердофазной экстракционной колонке С 8 сепоалит (международная аналитическая колонка). Окситетрациклин элюировали из колонки смесью 5% воды в ацетоне, а затем смесью 10% воды в ацетоне. Ацетон выпаривали с помощью азота. Остаток разбавляли в подвижной фазе и анализировали посредством высокоэффек- тивной жидкостной хроматографии с использованием демеклоциклина в качестве внутреннего стандарта для количественного определения окситетрациклина.

Определение концентрации окситетра- циклинав плазме.

Образцы плазмы (100-1000 мкл) обрабатывали трифторуксусной кислоты с целью осаждения белков плазмы. После нагрева до 37°С оставшийся раствор концентриро- вали и анализировали посредством высокоэффективной жидкостной хроматографии,

Результаты определения концентрации окситетрациклина в плазме крови и в мышечной ткани представлены соответствен- но на фиг.4 и 5. Максимальные значения каждого измерения дополнительно приведены втаб|л.З.

Испытания по всасыванию окситетрациклина плазмой и мышечной тканью пока- зывает более высокую степень усвоения и поглощения активного агента из дозированной формы по изобретению по сравнению с испытанными прототипными продуктами.

П р и м е р 4. Проводили исследования по определению концентрации активного агента в результате скармливания рыбе дозированной формы Аквафармака (содержащей флюмхин) и продукта А (содержащего оксолиновую кислоту, Гранулы Аквафармака, содержащие 0,2% и 0,5% флюмхина, сравнивали с гранулами продукта А, содержащего 0,5% оксолиновой кислоты. 0,2 % гранулы Аквафармака ежедневно скармливали одной группе рыбы в течение

10 дней при норме скармливания, равной 0,86%, в пересчете на вес рыбы. 0,5% гранулы Аквафармака давали аналогичным образом при норме скармливания, равной 0,86%, одной группе рыбы в течение 5 дней, а другой группе рыбы в течение 10 дней. Гранулы прордукта А, содержащие 0,5% оксолиновой кислоты, ежедневно давали еще одной группе рыбы при норме скармливания, равной 0,43%, в течение 8 дней (изготовитель гранул продукта А рекомендует норму скармливания, равную 0,2-0,5% в течение 10 дней в соответствии с рекомендациями по использованию). Все гранулы скармливали с помощью автоматического кормораздатчика. Пропускная способность кормораздатчика равнялась 20-50 гранулам каждые 1 или 2 мин в течение 8-12 ч в день. На протяжении всего периода скармливания лекарственных гранул аппетит у рыбы был хорошим во всех группах, После окончания лечения рыбу переносили в пустой садок и давали обычный корм, способствующий росту рыбы.

Информация о дозировании суммирована в табл.4.

Двенадцать рыб из каждой группы, получавшей гранулы по определенному режиму, вылавливали в конце первого дня скармливания продукта и на 2, 4, 7. 9, 12, 19, 26 и 41 день после начала скармливания продукта, Для каждой группы получали образцы плазмы и ммышечной ткани. Пробы крови (2-10 мл) брали из хвостовой вены. Плазму отделяли центрифугированием крови при скорости вращения 4000 оборотов в 1 мин в течение 10 мин, Образцы плазмы и мышечной ткани (вся печень, вырезка из боковой части рыбы и почка) сразу же замораживали и хранили при температуре - 70°С до выполнения анализа. Для каждой группы рыбы брали все образцы плазмы и четыре образца мышечной ткани со значениями, близкими к среднему.

Определение концентрации активного агента в плазме,

- Количество флюмхина или оксолиновой кислоты в плазме рыбы определяли следующим образом. Образцы плазмы очищали посредством твердофазной экстракции. Колонки Элют ТМ С2.Бонд обрабатывали метанолом и фосфорной кислотой (1М раствор) до введения 250 мкл плазмы и внутреннего стандарта. Оксолиновая кислота использовалась в качестве внутреннего стандарта в том случае, когда анализируемым веществом был флюмхин, и наоборот. После промывки колонок водой и фосфорной кислотой (1 М раствор) анализируемое вещество и внутренний стандарт злюироеали 250 мкл смеси ацетонитрила, метанола и 1 М раствора фосфорной кислотй (80:10:10). Элюаты анализировали посредством высокоэффективной жидкостной хроматографией с использованием колонки, заполненной сополимером полистирола и дивинилбензола (PL PR - S, 5 мкм), и посредством флюорес- центного обнаружения (излучение 380 нм, возбуждение 262 нм). Подвижная фаза представляла смесь ацетонитрила, тетра- гидрофурана и 0,002 М раствора фосфорной кислоты (20:15:65) при объемной скорости потока, равной 0,7 мл/мин.

Определение концентрации активного агента в мышечной ткани.

Образцы мышечной ткани (10-20 г) измельчали и смешивали со смесью 3 мл NaOH (1 М раствор) и 20 мл ацетона. Добавляли внутренний стандарт так же, как при анализе образцов плазмы. После центрифугирования дважды повтрряли гомогенизацию. Подкисленные собранные надосадочные жидкости экстрагировали хлороформом. Хлороформ выпари&али до значительного уменьшения объема. Последующая очистка производилась посредством жидкостно- жидкостнрй экстракции между хлороформом и кислыми (основными) водными растворами. Раствор хлороформа выпаривали до сухого состояния и сухой остаток растворяли в подвижной фазе. Выполняли высокоэффективную жидкостную хроматог- рафию так же, как в случае анализа образцов плазмы..

Таким образом, было проанализировано в общей сложности 342 образца плазмы и 134 образца мышечной ткани. Кривые средней концентрации флюмхина или оксо- линовой кислоты в плазме представлены на фиг.8. Кривые средней концентрации флюмхина или оксолиновой кислоты в мышечной ткани представлены на фиг.9. Кривые, обозначенные Аквафармака 0,5%, были получены в результате десятидневного курса лечения. Кривые, обозначенные Аквафар- мака 0,5% были получены в результате пятидневного курса лечения.

Данные, приведенные в табл.3 и 4 и на фиг.4, 5, 8 и 9, отражающие широкосмасш- табный эксперимент, в ходе которого лекар- ственные гранулы получала большая популяция лосося, подтверждают хорошие свойства поглощения активного агента из дозированных форм по изобретению. В частности, можно достичь высокой концентрации флюмхина у рыбы при использовании дозированной формы по изобретению уже в первый день медикаментозного лечения.

Степень биологической доступности флюмхина и оксолиновой кислоты из дозированных форм, подвергнутых испытанию, определяется путем рассмотрения участка под кривыми (AVC) на фиг. 8 и 9. При сравнении участка под кривой с величинами дозы, суммированными в табл.5, становится очевидным, что биологическая доступность активного агента, исходя из результатов, полученныхдля плазмы, вЗ,5раза вышедля флюмхина в гранулах Аквафармака 0,2%

О по сравнению е аналогичным показателем для оксолиновой кислоты в продукте А, 8 случае данных, полученных для мышечной ткани, оказывается, что биологическая доступность в 1,4 раза лучше для флюмхина в

5 дозированной форме по настоящему изобретению, чем для оксолиновой кислоты в гранулах продукта А.

П р и м е р 5, Дозированную форму Аквафармака по изобретению, содер0 жащую флюмхин в качестве активного лекарственного средства, или продукт А, содержащий оксолиновую кислоту, давали лососю (Salmo Salor) весом 120-500 г. Рыба находилась в баках из стеклоткани (0,5

5 8,5 м3) с циркулирующей морской водой. Эту рыбу экспериментально заражали бактерийной взвесью путем интраперитонеаль- ного введения 0,1 мл провокационного инокулята. Плотность инокулята заранее оп0 ределяли с помощью пробных экспериментов с целью достижения числа смертельных случаев в пределах высчитанного критерия. До контрольного заражения рыбу инестизи- ровали в 30% хлорбутаноле, разбавленном

5 в соотношении 1:1000, После этого рыбе давали лекарственное средство три-раза в день с равными промежутками времени. Температуру воды измеряли каждый день, На протяжении всего испытания регистри0 ровали аппетит у рыбы и количество мертвой рыбы. Испытуемые группы получали или гранулы Аквафармака по изобретению, содержащие флюмхин, или гранулы продукта А, содержащие оксолиновую кислоту. Все

5 смертельные случаи в группах, получавших лекарственное средство, проверяли в отношении характерного заболевания. Причину гибели регистрировали как специфическую или неспецйфическую. Результаты экспери0 ментов суммируются ниже.

При выполнении этого эксперимента 1 лосося заражали бактериями Jersinia ruckerl. Через один день после контрольного заражения бактерийным инокулятом ис5 пытуемые группы начинали получать гранулы Аквафармака 0,4% или лекарственный корм с продуктами А 0,5% в течение десяти дней. Доза составляла 20 мг лекарст- венного средства (кг веса рыбы в день). Оба лекарственные средства оказывали зффективное действие по подавлению псевдотуберкула в случае контрольных доз, равных 10 клетками на 1 мл. Через двадцать дней после начала лечения смертность составила 22% в группе, получавшей Аквафармака 0,4% и 30% в группе, получавшей лекарственный корм с продуктом А 0,5%. В контрольной группе (не получавшей лечения) смертность составила 48%. Не наблюдалось какого-либо различия в смертности в зависимости от лекарственных средств до десятого дня проведения медикаментозного лечения. В период между десятым и двадцатым днем после начала медикаментозного лечения смертность в группе, получавшей Аквафармака, была на 8% ниже. Этот результат показывает, что дозированная форма Аквафармака по изобретению способна остановить развитие псевдотуберкула на более ранней стадии болезни, чем лекарственный корм с продуктом А.

При выполнении этого эксперимента 2 медикаментозное лечение начинали за три дня до контрольного заражения бактериями Jersinia ruckerl. Медикаментозное лечение продолжалось в общей сложности десять дней, т.е. в течение трех дней до контрольного заражения инокулятом и в течение семи дней после контрольного заражения. Доза флюмхина (Аквэфармака) 0,4% (и ок- солиновой кислоты) лекарственный корм с продуктом А 0,5 (составляла 20 мг/кг веса рыбы в день. В случае начала медикаментозного лечения до заражения усвоения гранул ; было оптимальным. В группе, получавшей дозированную форму по изобретению, смертность не наблюдалась, а в группе, получавшей продукт А, она составила 15%. Смертность в контрольной группе равнялась 100%.

При выполнении этого эксперимента 3 профилактическое действие дозированных форм Аквафармака 0,4% и аквафармака 0,5% сравнивали с аналогичным показателем у Лекарственного корма с продуктом А, содержащим активный агент в количестве 0,5%. Все лекарственные средства начинали давать до контрольного заражения бактериями Jersinia ruckeri. В группе, начавшей получать 50 мг флюмхина (кг веса рыбы в виде Аквафармака 0,5% за один день до контрольного заражения бактерийным инокулятом, смертность не наблюдалась. Смертность а контрольной группе равнялась 96%. При соответствующей дозе оксолиновой кислоты (60 мг/кг), получаемой рыбой в виде продукта А, смертность составила 6%. Оптимальный эффект был достигнут при введении одной дозы флюмхина, равной 50 мг/кг, по сравнению с

двумя отдельными дозами, равными 20 кг/кг. Таким образом. 50 мг флюмхина (кг веса рыбы представляет приемлемую дозу для лечения инфекций, вызванных бактериями 5 Jersinia ruckerl. в частности псевдотуберкула.

Представленные результаты показывают, что дозированная форма по изобретению позволяет достичь лучших результатов 0 по сравнению с промышленно выпускаемыми лекарственными кормами для рыб при терапевтическом и профилактическом лечении заболеваний у рыбы. Эти результаты свидетельствуют о более высоком по- 5 треблении дозированной формы по изобретению в процессе кормления рыбы и о более высоком поглощении активного соединения из дозированной формы по сравнению с промышленно выпускаемыми 0 гранулами.

Рыбу можно эффективно лечить, давая ей для заглатывания фармацевтическую дозированную форму по изобретению. Эта до- зированная форма является особенно 5 предпочтительной для введения лекарственного средства представителям семейства лососевых.

Изобретение может осуществляться в других характерных формах без выхода за 0 пределы объема изобретения или его основных отличительных признаков.

Формула изобретения

51. Дозированная форма для рыбы, состоящая из кормовых компонентов и биологически активного вещества, отличающаяся тем, что кормовые компоненты составляют водонепроницаемый наружный

0 слой, образующий по меньшей мере одну камеру для по меньшей мере частичного заполнения биологическим веществом, причем в качестве кормовых компонентов используют по крайней мере один из ингре5 диентов животного или растительного происхождения и/или водный экстракт, . полученный из продукта морского происхождения.

2. Форма по п.1, отличающаяся 0 тем, что в качестве ингредиента животного происхождения используют рыбную муку.

3. Форма по п.2, отличающаяся тем, что наружный слой дополнительно со- 5 держит связующее вещество в количестве 5-20 мас.% массы слоя.

4. Форма по п.З, отличающаяся тем, что наружный слой содержит связующее вещество в количестве 10 мас.% массы слоя.

5. Форма по п,1,отличающаяся тем, что камера содержит носитель для биологически активного вещества.

6. Форма по п.5, отличающаяся тем, что носитель представляет собой экс-

трудируемую среду, отверждающую при температуре ниже 0°С.

7, Форма по п,5, отличающаяся тем, что носитель представляет собой водную гелеобразующую среду.

Т а б л и ц а 1

Изобретение относится к рыбной про- мышленности. Дозированная форма, предназначенная для обработки рыбы биологически активными агентами содержит наружный слой, по существу проницаемый для воды и активного агента, причем наружный слой содержит по крайней мере один материал, выбираемый из группы, включающей животный материал, растительный материал и водный экстракт из морских материалов, и по крайней мере одну камеру, частично заполненную по крайней мере одним активным агентом, которая окружена указанным наружным слоем. Животный материал, образующий наружный слой, представляет рыбную муку. Наружный слой дополнительно содержит связующее вещество, составляющее 5-20 мас.% дозированной1 формы. Связующее вещество составляет около 10 мас.% дозированной формы. Камера содержит носитель для активного агента, который совместно экстру- дируется с наружным слоем, Носитель представляет экструдируемую среду, которая отверждается при температуре ниже 0°С. Носитель представляет водный гелебб- разующий материал. 6 з.п. ф-лы. 9 ил., 5 табл.

)

Гранулы почти полностью подвергались эрозионному разрушению и были очень хрупкими.

Таблица 2

Т а б л и ц а 3

,, ,.., .

I «i/ V

.J

.« 7....

J

Фиг/

Таблица 4

Таблица 5

Л

1&6Ш1