Способ подготовки больных с циррозом печени для трансплантации печени Советский патент 1993 года по МПК A61M1/36 

Изобретение относится к медицине, а в частности к трансплантологии, и может быть использовано для подготовки больных к трансплантации печени.

Цель изобретения - повышение эффективности способа.

Поставленная цель достигается тем, что перфузируют аутоплазму в количестве 6-12% ОЦП (объем циркулирующей плазмы) через кварцевую кювету, которую обрабатывают ультрафиолетовыми лучами) в экспозиционной дозе 450-1080 Дж/м и возвращают больному с интервалом между процедурами 16-24 ч при их количестве 3-5.

Предложенный способ отличается от способа-прото п/1па тем, что он предусматривает перфузию аутоплазмы в количестве 6-12% ОЦП через кварцевую кювету, которую обрабатывают УФ-лучами в экспозиционной дозе 450-1080 ДЖ/м2 и возвращают больному с интервалом между процедурами 16-24 ч при их количестве 3-5. В результате всего этого предупреждается активирование иммунитета реципиента и увеличивается период продолжительности снижения эн- дотоксемии. Эти отличия позволяют сделать вывод о. соответствии технического решения критерию новизна. Признаки, отличающие заявленное техническое решение от прототипа, не выявлены в других технических решениях при изучении данной области медицины и, следовательно, обеспечивает ему соответствие критерию существенные отличия. У реципиента эвакуируют кровь для получения аутоплззмы в количестве 6- 1.2% ОЦП. После предварительного добавления 3000-5000 ед гепарина взятую кровь разделяют на центрифуге в полиэтиленовых мешках. Далее полученную аутоплазму после перфузии через кварцевую кювету и облучения УФ-лучами в экспозиционной дозе 450-10180 Дж/м снова возвращают больному. Дополнительно больному возвращают клеточные компоненты аутокрови. Для получения продолжительного клинического эффекта подобные процедуры повторяют 3- 5 раз с интервалом 16-24 ч.

Ё

00

Сл) N

ел

Јь

Пример 1. Больная А.. 48 лет, поступила 24,04,90 с жалобами на общую слабость, повышенную утомляемость, нарастающую желтушность кожных покровов, склер и слизистых оболочек, обычный кож ных зуд, боли и чувство тяжести в правом подреберье, по- худание.

С 1984 г страдает первичным биллиардным циррозом печени. В момент поступления биохимические показатели были следующими: билирубин общий 347,2 мкмоль/л, билирубин прямой 229,8 мкмоль/л, средние молекулы (СМ) 0,530 у.е, лейкоцитарный индекс интоксикации (ЛИИ) 3,3 у.е., парамецийный тест (ПТ) 12,8 мин. Вышеуказанные изменения гуморального гёомеостаза свидетельствовали о наличии выраженной эндотоксемии.

Величина показателей общего белка 65,5 г/л, альбуминов 43,6%, глобулинов 56,4% ( «1 4,1%, «2 9,4%,/3 20,0%, у 22,9%), иммуноглобулина G (IgG) 10,4 у.е., иммуноглобулина М (IgM) 2,2 у.е., иммуноглобулина A (IgA) 3,7 у.е. указывала на снижение реактивности организма и нарушение белковообразовательной функции печени,

Больной была произведена подготовка к трансплантации печени по предложенному способу. Каждая из пяти выполненных процедур с интервалом через 24 ч состояла в эвакуации из локтевой вены 500 мл крови, в которую добавляли 5000 ед. гепарина. Затем забранную кровь подвергали разделению на центрифуге ОС-6М в полиэтиленовых мешках. Полученную аутоплазму в количест ве 300 мл (12% ОЦП) перфузировали через кварцевую кювету и подвергали облучению УФ-лучами в экспозиционной дозе 1080 Дж/м2. После аутоплазму в количестве 300 мл и клеточные компоненты аутокрови в количестве 200 мл возвращали внутривенно больной.

Спустя 1 сутки после процедуры у больной было отмечено значительное улучшение гуморального гомеостаза: билирубин общий 219,0 мкмоль/л, билирубин прямой 195,8 мкмоль/л; СМ 0,270 у.е., общий белок 64,7 г/л.

В течение пяти суток ежедневного выполнения процедур по предложенному способу коррекции эндотоксемии и затем в последующие 14 суток после их окончания проявления эндотоксемии удерживались на более низком уровне, чем до лечения. При этом общий белок и белковые фракции, показатели клеточного и гуморального иммунитета практически не изменились по сравнению с исходными данными. Об этом

-

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

свидетельствуют .результаты биохимических и иммунологических исследований.

Лабораторные данные через 1 сутки после окончания подготовки больной по предложенному способу: билирубин общий 216,4 мкмоль/л, билирубин прямой 192,2 мкмоль/л, общий белок 64,2 г/л, альбумины 35,2%, глобулин 64,8% ( «1 4,9%, аг 6,4%, ft 16,6%, у 36,9%), СМ.0,280 у.е.. лейкоцитарный индекс интоксикации (ЛИИ) 1,6 у.е., парамецийный тест (ПТ) 23,1-25,5 мин, отношение Т-хелпер к Т-супрессору ТХ/ТС) 1,5 у.е., иммуноглобулин С (IgC) 8,3 у.е., имму- ноглобулин M(lgM) 1,8 у.е., иммулоглобулин A (IgA) 3,9 у.е.

Лабораторные данные через трое суток после окончания процедур по предложенному способу: билирубин общий 219,3 мкмоль/л, билирубин прямой 161,4 мкмоль/л, общий белок 64,2 г/л, альбумины 38,2%, глобулины 61,8% ( «1 4,8%, «2 8,8%, ft 17,8%. у 30,5%), СМ 0,290 у.е.. ЛИИ1,8у.е.,ПТ21,2-23,Змин,Тх/Тс1,6у.е., IgC 8,9 у.е.. IgM 1,9 у:е., IgA 4,0 у.е.

Лабораторные данные через 10 суток после окончания процедур по предложенному способу: билирубин общий 205,2 мкмоль/л, билирубин прямой 161,4 мкмоль/л, общий белок 65,1 г/л, альбумины 39,9%, глобулину 60,1% ( «1 6,1%, аг 11,8%. ft 18,3%, у 23,9%), СМ 0,300 у.е., ЛИИ 2,2 у.е.. ПТ 16,3-17,4 мин, ТХ/ТС 1.9 у.е., IgC 10,0 у.е., IgM 2,1 у.е., IgA 4,0 у.е.

Лабораторные данные через 14 суток завершения процедур по предложенному способу: билирубин общий 211,5 мкмоль/л, билирубин 167,1 мкмоль/л, общий белок 66,5 г/л, альбумины 41,5%, глобулины 58,5% ( «1 6,4%, «2 12,5%, ft 19,6%. у 20,0%), СМ 0,310 у.е, ЛИИ 2,3 у.е, ПТ 16,5-18,1 мин,Тх/Тс2,Оу.е, IgC 10iBy.e, IgM 2,2 у.е, Iga 4j2 у.е.

При этом в течение пяти дней во время ежедневного проведения процедур и в последующие 14 суток у больной было отмечено улучшение общего состояния, прибавление сил, уменьшение желтушности кожи, склер и слизистых оболочек, исчезновение кожного зуда.

Спустя 17 суток после окончания пяти процедур по предложенному способу показатели гуморального гомеостаза и тяжести эндотоксемии возвратились к исходному уровню, а общий белок, белковые фракции, состояние гуморального и клеточного иммунитета оставались практически не измененными: билирубин общий 332,8 мкмоль/л, билирубин прямой 221,5 мкмоль/л, общий белок 63,4 г/л, альбумины 36,2%, глобулины

63.,8% ( «1 4,9%, т 6,7%, ft 17,6%, у 35.6%), CM 0,490 y.e.. ЛИИ 3,3 y.e., ПТ 14,4 15,1 мин, Tx/Tc 2,3 y.e. IgC 10,3 y.e., IgM 2,1 y.e., lgA4,1 y.e. Одновременно клиническая симптоматика и степень ее проявления у больной также возвратилась к первоначальному уровню.

Таким образом, представленный пример свидетельствует о том, сто предложенный способ позволяет обеспечить значительное снижение эндотоксемии и тем самым осуществить адекватную предоперационную подготовку больной с биллиардным циррозом печени к органной трансплантации, Значительное уменьшение эндотоксемии, наблюдавшееся сразу после первой процедуры, стойко удерживалось в течение 19 суток. Очень важно, что при этом количество общего белка и соотношение белковых фракций не изменялись в течение всего периода наблюдения. Кроме того, не отмечалось активации клеточного и гуморального иммунитета, что очень важно для целей трансплантации.

Пример 2. Определение оптимального количества аутоплазмы, облученной УФ- лучами и предназначенной для реинфузии больному с биллиардным циррозом печени для получения наиболее адекватного клинического эффекта.

Указанное в формуле изобретения количество 6-12% ОЦП реинфузируемойаутоплазмы, предварительно облученной УФ-лучами. необходимо для осуществления способа. Это было показано на девяти больных с первичным биллиардным циррозом печени при осуществлении способа и определении оптимального количества аутоплазмы, облученной УФ-лучами и предназначенной для обратного возврата (табл. 1). Так, в случаях уменьшения реинфузии больному УФ-облу- ченной аутоплазмы до 2-4%, но при оставлении оптимальным экспозиционной дозы облучения УФ-лучами аутоплазмы, количества процедур 3-5 и интервала между ними 16-24 ч, наблюдается менее выраженный клинический эффект по интенсивности и по продолжительности. Это выражается в более слабом снижении контрацепции общего билирубина, средних молекул и малом увеличении значения парамеционного теста (см. 1-3 сутки после проведения процедур, табл. 1), а также более быстром возвращении эндотоксемии к исходному уро вню (см. 10 суток, табл. 1).

Наиболее оптимальным количеством

аутоплазмы, облученной УФ-лучами и предназначенной для реинфузии с биллиардным

циррозом печени при выполнении того же

числа процедур и сохранении того же интервала между ними, оказалось 6-12% ОЦП. При- этом наблюдался наиболее выраженный клинический эффект по степени интенсивности и продолжительности (см, табл. 1). 5Увеличение количества реинфузируемой УФ-облученной аутоплазмы до 14-20% не привело к еще более выраженному увеличению проявления клинического эффекта по степени интенсивности и степени про0 должительности (см. табл. 1).

При трех режимах проведения процедур способа концентрации общего белка плазмы крови не менялось.

Таким образом, оптимальный клиниче5 ский эффект по степени выраженности и продолжительности (уменьшение эндоксе- мии по уровню снижения концентрации билирубина и средних молекул плазмы крови, а также улучшению показателя парамеций0 ного тоста) констатирован при реинфузии УФ-облученной аутоплазмы в количестве 6- 12% ОЦП.

П р и м е р 3. Определения оптимальных экспозиционных доз УФ-облучения аутоп5 лазмы, предназначенной для реинфузии больному с биллиардным циррозом печени при осуществлении предложенного способа.

Отмеченная в формуле изобретения зкспозици0 онная доза УФ-облучения (540-1080 Дж/м2) реинфузируемой плазмы необходима для осуществления способа. Это было показано при стандартном проведении у девяти пациентов с первичным биллиардным циррозом печени по

5 3-5 процедур с интервалом 16-24 ч реинфузии УФ-облученной аутоплазмы в количестве 6-12% ОЦП (табл.2).

В случаях уменьшения экспозиционной дозы УФ-облучения реинфузируемого

0 объема аутоплазмы до 200-400 Дж/м имело место недостаточный по интенсивности и продолжительности (уменьшение токсичности плазмы по уровню снижения концентрации билирубина и средних молекул, а также

5 по улучшению показателя парамецийного теста, см. табл. 2) клинический эффект. При .этом режиме проведения процедур концентрация общего белка плазмы крови практически не изменялась.

0 Наиболее оптимальной экспозиционной дозой УФ-облучения реинфузируемого объема плазмы оказались 540-1080 Дж/м2. При этом наблюдался наиболее выраженный клинический эффект по степени и про5 должительности снижения концентрации билирубина, средних молекул, а также улучшения парамецийного теста (см. табл. 2), Эти дозы облучения не вызывали деструкцию и снижение белка плазмы крови больных.

Увеличение экспозиционной дозы УФ- облучения реинфузируемого объема плазмы до 1200-1600 Дж/м2 не увеличивает проявления клинического эффекта - снижение эн- дотоксемии (по уменьшению концентрации билирубина и средних молекул, а также улучшению парамецийного теста) как интенсивности, так и по продолжительности (см. табл, 2). При этом уровень белка плазмы крови не менялся на своем протяжении наблюдения.

Таким образом, достижение поставленной цели обеспечивается только при использовании экспозиционной дозы УФ-об- лучения реинфузируемого объема плазмы в режиме 540-1080 Дж/м2.

Пример 4. Определение оптимального количества процедур и интервала между ними при осуществлении предложенного способа.

Указанные в формуле изобретения количество процедур 3-5 при соблюдении интервала между ними в 16-24 ч необходимы для осуществления способа, Это было показано на примере 16 больных с первичным биллиардным циррозом печени во время определения оптимального количества процедур и оптимального интервала между ними при постоянном использовании уже выявленных наиболее рациональных экспозиционных доз УФ-облучения (540-1080 Дж/м2) и количества реинфузируемой аутоплазмы (6- 12% ОЦП).

Выполнение 1-2 процедур с интервалом между ними 6-10 ч не приводит к ожидаемому клиническому эффекту, а наоборот, снижает его (табл. 3), Через 1 сутки после 1-2 процедур наблюдается снижение эндоток- семии (по данным уменьшения концентрации билирубина, средних молекул, улучшение парамецийного теста) носит кратковременный характер и к 10-м суткам показатели гуморального гомеостаза возвращаются к исходному уровню. Кроме того, такое сокращение срока между процедурами отрицательно сказывается на общем самочувствии реципиента, ухудшается заживление кожно-со- судистых ран на месте прокола и стояния крупных игл Дюфо.

Наиболее выпаженный и продолжительный коинический эффект (уменьшение концентрации билирубина и средних молекул аутоплазмы крови, улучшение парамецийного теста) констатирован при выполнении 3-5 процедур трансфузии УФ-облученной аутоплазмы с интервалом между ними в 16-24 ч (табл. 3). Увеличение количества процедур до 6-7 и интервала между ними до 36-48 ч существенно не сказывается на повышении ожидаемого клинического эффекта (табл. 3)

по интенсивности и продолжительности снижения эндотоксемии. Следовательно достижение поставленной цели наиболее оптимально достигается только при

осуществлении количества процедур и использовании интервалов между ними, указанных в предыдущем режиме выполнения предложенного способа.

Для доказательства достижения постав0 ленной цели мы провели сравнительные исследования (табл. 4, 5) по осуществлению коррекции эндотоксемии у больных с первичным биллиардным циррозом печени по предложенному способу (первая группа, де5 вять больных) и способу-прототипу (базовый объект вторая группа, четверо больных), Из представленных данных в табл. 4 и 5 можно заключить, что при использовании предложенного способа у больных наблю0 дается более продолжительное снижение эндотоксемии (по данным уменьшения билирубина, средних молекул, лейкоцитарного индекса, парамецийного теста) - до 14 суток. Кроме того, выраженное снижение

5 эндотоксемии у больных, леченных по предложенному способу, имело место.также на протяжении 3-5 суток ежедневного выполнения процедур. Отсюда становится понятным, что общая продолжительность выраженного

0 снижения эндоксикоза в целом составляет 17-19 суток. По нашим данным,, этого срока нередко бывает достаточным для подбора больному нужной донорской печени. В то же время в случаях использования способа-про5 тотипа (базовый объект) на 7-е сутки после его осуществления у больных наблюдалось достаточно значительное улучшение всех вышеперечисленных показателей с развитием эндотоксемии, а к 10 суткам уровень

0 эндотоксемии возвращался к исходному состоянию.

Если при, использовании предложенного способа не происходит активации гуморального и клеточного иммунитета (об этом

5 свидетельствуют состояние показателей: соотношение ТХ/ТС, иммуноглобулина С, иммуноглобулина М, иммуноглобулина А, то в случаях применения способа-прототипа (базовый объект), как правило, имеет место

0 повышение активности гуморального и клеточного иммунитета (табл. 4, 5). Это крайне нежелательно при органной пересадке, тж. увеличивает количество принимаемых иммунодепрессивных препаратов и может

5 улучшить посттрансплантационные результаты.

Таким образом, предложенный способ является более оптимальным и эффективным для коррекции зндотоксемии у больных с первичным биллиардным циррозом пенени по сравнению с применением способа- прототипа (базовый объект). Кроме того, предложенный способ не активирует иммунитет реципиента, что имеет очень большое значение для трансплантологии.

Нами же приводятся сравнительные данные по коррекции эндотоксемии у больных с биллиардным циррозом печени предложенным способом и по базовому объекту, поскольку он совпадает со способом-прототипом.

Все примеры предложенного способа полностью отработаны и могут быть широко

Табл

применены в клинической практике.

Определение оптимального количества аутоплазмы, облученной

УФ-лучами, предназначенной для реинфуэии больным первичным биллиардным циррозом для получения наиболее адекватного клинического эффекта при осуществлении предложенного

способа (n, Him, Р 0,05)

0

Формула изобретения

Способ подготовки больных с циррозом печени для трансплантации печени, включающий разделение крови на плазму и форменные элементы с последующей их реинфузией больному, отличающийся тем, что, с целью повышения эффективности способа за счет снижения травматизации больного, аутоплазму в количестве 6-12% объема циркулирующей плазмы облучают ультрафиолетовым светом..,

Таблица

Изобретение относится к медицине, а именно к трансплантологии, и может быть использовано для подготовки больных к трансплантации печени. Целью изобретения является повышение эффективности способа. Поставленная цель достигается тем, что аутоплазму больного в количестве 6-12% объема циркулирующей плазмы подвергают ультрафиолетовому облучению.

п - число больных, Mi m - средняя арифметическая + средняя ошибка средней арифметической., Р - уровень вероятности случайности (достоверность различий определенэ|ОТ исходного показателя Р -i 0,05),

Таблица

Определение оптимальных экспозиционных доз УФ-облучения аутоплазмы, предназначенной для реинЗ уэии больным с биллиардным циррозом печени при осуществлении предложенного способа (n, Mtm, P 0.05)

п - число больных, Him - средняя арифметическая + средняя ошибка средней арифметической, Р - уровень вероятности случайности (достоверность различий определена от исходного показателя Р 0,05)

Определение оптимального количества проводимых процедур и интервала между Ними при осуществлении предложенного способа (n, Him, Р г 0,05)

п - число больных, Mi га - средняя арифметическая + средняя Р - уропень вероятности случайности (достоверность различий Р . 0,05)

Таблица t

Динамика изменения биохимических показателей, уровня эндотоксемии, показателей клеточного и гуморального иммунитета у реципиентов с первичным биллиардным циррозом печени до и после подготовки по предложенному способу (n, Him, Pi 0,05)

п - число больных, Him - средняя арифметическая 4- средняя ошибка средней арифметической, Р - уровень вероятности случайности (динамика изменений показателей дана после проведения 3-5 процедур по предложенному способу) - достоверность различий определена от исходного показателя ,05.

Таблица 3

ошибка средней арифметической определена от исходного показателя

1 ;в .Ь Л И Ц 3

Динамика изменения биохимических показателей, уровня эндотоксемии, показателей клеточного и гуморального иммунитета у реципиентов с первичным биллиардным циррозом печени до и после подготовки по способу-прототипу (n,iM m, P - 0,05).