СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ ГЕМОХРОМАТОЗОМ С ПОРАЖЕНИЕМ ПЕЧЕНИ Российский патент 2002 года по МПК A61K35/16 A61K35/18 A61P3/00 

Изобретение относится к области медицины, в частности для лечения больных гемохроматозом.

Известен способ лечения больных гемохроматозом регулярными кровопусканиями. (Olynyk J. K., Bacon B.R. Hereditary hemochromatosis: Detecting and correcting iron overload // Postgrad. Med. - 1994. - v.96 - N 5. - p. 151-158). В 500 миллилитрах удаляемой за один сеанс крови содержится 200-250 мг железа, находящегося, главным образом, в составе гемоглобина эритроцитов. Кровопускания продолжают в среднем 1,4 года до развития стабильной, слабо выраженной анемии и уменьшения концентрации ферритина сыворотки до 10-20 мкг/л (Логинов А.С., Токарев Ю.Н., Сетарова Д.А., Сухарева Г.В. Современная дианостика и способы лечения наследственного гемохромотоза // Тер.архив. - 1988. - Т.60. - 10. - С. 117-121.) В дальнейшем переходят на поддерживающее лечение, включающее кровопускание один раз в 3 месяца, которое проводят в течение всей жизни больных. Основной недостаток метода связан с возможностью развития гипопротеинемии и гипоальбуминемии, особенно у больных с нарушенной белок-синтетической функцией печени (Щербинина С. П., Материалы научно-практической конференции. Лечебный плазмаферез, С. Петербург. - 1997. - С. 68-69) и опасностью возникновения тромбозов (Логинов А.С., Токарев Ю.Н., Сетарова Д. А. , Сухарева Г.В. Современная дианостика и способы лечения наследственного гемохромотоза // Тер. архив. -1988. - Т.60. - 10. - С. 117-121), а также с развитием анемии. (Л. И. Валенкевич, Врачебное дело, 12, 1986).

Известен способ лечения больных наследственным гемохроматозом с помощью диет, содержащих значительные количества неклеточных волокон, таких как пектин. (Уорд Д.Х., Кушнер Д.П., Каплан В. Железо: метаболизм и клинические нарушения// Современная гематология и онкология: Пер. с англ./ Под ред. В.Ф. Фербенкса. - М. : Медицина. - 1987. - С. 50), и регулярного употребления черного чая (Kaltwasser-JP; Wemer-E; Schalk-K; Hansen-C; Gottschalk-R; Seidl-C. Gut. 1998, Nov; 43(5): 699-704) Достигается существенное снижение всасывания железа в кишечнике. Но, к сожалению, метод является малоэффективным, так как не приводит к значительному уменьшению содержания железа (Подымова С.Д. Болезни печени. - М.: Медицина. - 1993. - С.369).

Известен способ лечения гемохроматоза с использованием хелатора железа - десферала. Препарат обладает высокой специфической активностью к ионам Fe(III), способен удалять избыточное железо у больных гемохроматозами и предотвращать накопление токсичного железа в клетках органов и тканей. ( Pippard М.I., Weatheral D.I. // Haematologia.- 1984. - Vol. 17.-р. 403-414). Однако препарат обладает рядом побочных реакций, количество удаляемого железа почти на 20% меньше, чем при кровопусканиях. (Ciaciulli P., Sorrentiono F., Maffei L., Amadori S. Continuous lowdose subcutaneous desferrioxamine to prevent allergic manifestations in patients with iron overload // Ann.Hematol. - 1996. - v.73. - 6. - p.279-281).

В качестве прототипа наиболее близким по технической сущности выбран способ лечения гемохроматоза путем плазмафереза (Логинов А.С., Токарев Ю.Н., Сетарова Д. А., Сухарева Г.В. Современная дианостика и способы лечения наследственного гемохромотоза//Тер. архив. - 1988. - Т.60. - 10. - С. 117-121). За один сеанс производится эксфузия до 1000 мл крови с последующим удалением до 500 мл плазмы. Обьем циркулирующей крови восполняется низкомолекулярными декстранами и солевыми растворами. Однако при этом способе лечения высок риск развития диспротеинемии, электролитных нарушений. (Петров В.Н. Физиология и патология обмена железа. -Л.: Наука. - 1982. - 224 с.) Кроме того, при данном способе снижение сывороточного железа незначительно. (Логинов А.С., Токарев Ю.Н., Сетарова Д.А., Сухарева Г.В. Современная дианостика и способы лечения наследственного гемохромотоза // Тер. архив. - 1988. - Т.60. - 10. - С. 117-121).

Задачей изобретения является разработка нового способа лечения больных гемохроматозом с поражением печени, повышающего эффективность проводимого лечения, добиться выраженного снижения содержания железа в ткани печени и сыворотке крови.

Поставленная задача решается тем, что больному проводят 5-7 сеансов цитафереза с интервалом в 4-6 дней, причем после выделения форменных элементов крови больному внутривенно вводят отсепарированную аутоплазму, а в дальнейшем больному подкожно вводят человеческий рекомбинантный эритропоэтин в течение 10-15 недель в дозе 25 мг/кг веса 2 раза в неделю.

Способ осуществляется следующим образом.

Цитаферез проводят с интервалами в 4-6 дней с забором крови по 1000-1200 мл крови, центрифугированием крови со скоростью 2000 об/мин, в течение 1 часа с последующим выделением 500-600 мл форменных элементов крови и внутривенным введением больному 500-600 мл отсепарированной аутоплазмы, в дальнейшем больному подкожно вводят рекомбинантный человеческий эритропоэтин в дозе 25 мг/кг веса 2 раза в неделю в течение 10-15 недель.

Представленный способ лечения был применен у 7 больных гемохроматозом с поражением печени. В качестве примера приводятся выписки из истории болезни:
Пример 1.

История болезни 458.

Больной К., 48 лет.

Диагноз: Гемохроматоз (HLA-A3B 14,35). Хронический гепатит с умеренной активностью. Сахарный диабет I типа.

При поступлении жаловался на слабость, головокружение, отрыжку, зуд кожи.

Болен в течение 8 лет. Лечился в стационаре. Проводилась терапия эссенциале, рибоксином, витаминами.

При осмотре: состояние удовлетворительное, кожные покровы пигментированы, единичные "сосудистые звездочки". Пульс 78 уд./мин, ритмичен. АД 140/90 мм рт.ст. Тоны сердца приглушены, систолический шум на верхушке и в точке Боткина. Печень выступает из-под края реберной дуги на 4 см, селезенка не пальпируется. В анализах: эритроциты 4,28•10¹²/л, гемоглобин 168 г/л, цветовой показатель 1.0, лейкоциты 5,0•l0⁹/л, тромбоциты 316,0•10⁹/л, СОЭ 10 мм/ч, общий белок 75,0 г/л, альбумины 43%, γ-глобулины 23,0%, тимоловая проба 35ВСЕ, сулемовая проба 1,65 мл, билирубин 36 мкмоль/л, АлАТ 1,24 ммоль/л, АсАТ 1,59 ммоль/л, сахар 6,75 ммоль/л, железо 34,0 мкмоль/л, ферритин 3012 нг/мл.

При морфологическом исследовании печени: дольковая структура органа сохранена, гепатоциты в состоянии зернистой и очаговой гидропической дистрофии, местами полиморфизм ядер. В синусоидах единичные гемосидерофаги. Портальные тракты резко расширены, фиброзированы с умеренной лимфомакрофагальной инфильтрацией, с большим числом гемосидерофагов, местами формирование септ. Гемосидероз IV ст.

Лечение: рибоксин, фестал, вит. С, 5 сеансов цитафереза с интервалами в 4 дня с забором по 1000 мл крови, ее центрифугированием со скоростью 2000 об/мин в течение 1 часа, выделением 500,0 форменных элементов крови и внутривенным введением 500,0 аутоплазмы. В дальнейшем больному в течение 10 недель проводилась терапия человеческим рекомбинантным эритропоэтином подкожно в дозе 25 ЕД/кг веса 2 раза в неделю. После проведенной терапии состояние больного улучшилось: уменьшились слабость, головокружение, пигментация кожных покровов, размеры печени, одышка.

В анализах: эритроциты 4,10•10¹²/л, гемоглобин 150 г/л, Цветовой показатель 1,09, лейкоциты 5,5•10⁹/л, тромбоциты 280,0•10⁹/л, СОЭ 8 мм/ч, общий белок 76,0 г/л, альбумины 49%, γ-глобулины 20,0%, тимоловая проба 30ВСЕ, сулемовая проба 1,85 мл, билирубин 22 мкмоль/л, АлАТ 0,70 ммоль/л, АсАТ 0,95 ммоль/л, сахар 6,0 ммоль/л, железо 26,0 мкмоль/л, ферритин 2610 нг/мл.

При морфологическом исследовании печени: архитектоника органа сохранена, уменьшение проявлений зернистой и очаговой гидропической дистрофии. Исчезли гемосидерофаги в синусоидах, уменьшился уровень лимфомакрофагальной инфильтрации в портальных трактах. Гемосидероз II ст.

Пример 2.

История болезни 15858.

Больной М., 59 лет.

Диагноз: Гемохроматоз (HLA-A3B14). Цирроз печени, субкомпенсированная портальная гипертензия. Сахарный диабет I типа.

При поступлении жаловался на слабость, сухость во рту, болевой синдром в правом подреберье, потерю в весе.

Болен около года. не лечился. При поступлении в стационар состояние средней тяжести, кожные покровы пигментированы. Пульс 100 уд./мин, ритмичен. АД 100/65 мм рт. ст. Тоны сердца ослаблены, систолический шум на верхушке, акцент II тона над аортой. Жесткое дыхание. Хрипов нет. Печень плотная болезненная, выступает из-под края реберной дуги на 12 см, селезенка не пальпируется. В анализах: эритроциты 3,92•10¹²/л, гемоглобин 124 г/л, Цветовой показатель 0,95, лейкоциты 6,9•10⁹/л, тромбоциты 135,0•10⁹/л, СОЭ 5 мм/ч, общий белок 79,0 г/л, альбумины 43,0 %, γ-глобулины 25,0 %, тимоловая проба 35ВСЕ, сулемовая проба 1,2 мл, билирубин 40 мкмоль/л, АлАТ 1,66 ммоль/л, АсАТ 1,26 ммоль/л, сахар 15,7 ммоль/л, железо 38,0 мкмоль/л, ферритин 3800 нг/мл.

При морфологическом исследовании печени: архитектоника органа нарушена по типу мелкоузлового цирроза печени с выраженной активностью. В центре отдельных ложных долек жировая крупнокапельная дистрофия гепатоцитов, гемосидероз IV ст. с умеренным количеством довольно крупных гранул пигмента в цитоплазме гепатоцитов. Резко выраженный мезенхимальный гемосидероз с крупными глыбками пигмента в макрофагах соединительнотканных прослоек и звездчатых ретикулоэндотелиоцитах.

Лечение: рибоксин, эссенциале, вит. С, гемодез, 7 сеансов цитафереза с интервалами 6 дней с забором по 1200 мл крови, ее центрифугированием со скоростью 2000 об/мин в течение 1 часа, выделением 600,0 форменных элементов и внутривенным введением 600,0 аутоплазмы. В дальнейшем больному в течение 15 недель проводилась терапия человеческим рекомбинантным эритропоэтином подкожно в дозе 25 ЕД/кг веса 2 раза в неделю. После проведенного курса лечения состояние больного улучшилось - уменьшилась слабость, исчезли болевой синдром, сухость во рту, увеличился вес на 3 кг, уменьшились пигментация кожных покровов, размеры печени.

В анализах: эритроциты 4,5•10¹²/л, гемоглобин 135 г/л, Цветовой показатель 0,90, лейкоциты 6,2•10%, тромбоциты 190,0•10⁹/л, СОЭ 9 мм/ч, общий белок 80,0 г/л, альбумины 48%, γ-глобулины 20,0%, тимоловая проба 30ВСЕ, сулемовая проба 1,8 мл, билирубин 20,0 мкмоль/л, АлАТ 0,28 ммоль/л, АсАТ 0,44 ммоль/л, сахар 6,0 ммоль/л, железо 18,0 мкмоль/л, ферритин 2050 нг/мл.

При повторной биопсии печени: мелкоузловой цирроз печени, со слабой активностью. Содержание железосодержащего пигментав гепатоцитах и количество гемосидерофагов в соединительных прослойках уменьшилось. Гемосидероз II ст.

Контрольный пример. 3
История болезни 1527.

Больной Б., 29 лет.

Диагноз: Гемохроматоз (HLA-A3B3). Хронический гепатит с умеренной активностью. Сахарный диабет I типа.

При поступлении жаловался на слабость, болевой синдром в правом подреберье, зуд кожи.

Болен в течение 2 лет. Не лечился.

Состояние удовлетворительное, кожные покровы пигментированы. Пульс 76 уд./мин, ритмичен. АД 120/80 мм рт. ст. Тоны сердца приглушены. Дыхание везикулярное. Печень выступает из-под края реберной дуги на 3 см, селезенка не пальпируется. В анализах: эритроциты 4,10•10¹²/л, гемоглобин 140 г/л, Цветовой показатель 1,02, лейкоциты 5,3•10⁹/л, тромбоциты 210,0•10%, СОЭ 6 мм/ч, общий белок 72,0 г/л, альбумины 44%, γ-глобулины 25,0%, тимоловая проба 34ВСЕ, сулемовая проба 1,6 мл, билирубин 34 мкмоль/л, АлАТ 1,84 ммоль/л, АсАТ 1,68 ммоль/л, сахар 6,50 ммоль/л, железо 38,0 мкмоль/л, ферритин 3050 нг/мл.

При морфологическом исследовании печени: дольковая структура сохранена, зернистая, очаговая крупно- и мелкокапельная жировая дистрофия гепатоцитов, умеренный полиморфизм ядер, единичные фокальные и ступенчатые некрозы гепатоцитов, небольшая лимфо-лейкоцитарная инфильтрация синусоидов. Портальные тракты расширены с выраженным фиброзом и формированием септ с лимфоидной инфильтрацией. В гепатоцитах и Купферовских клетках отложение гранул железа. Гемосидероз IV ст.

Лечение: эссенциале, рибоксин, вит. С, фестал, 5 сеансов плазмафереза с интервалами в 4 дня с забором по 1000 мл крови, дальнейшем ее центрифугированием со скоростью 2000 об/мин в течение 1 часа, выделением 500,0 плазмы и внутривенным введением 500,0 форменных элементов. Через 15 недель после окончания курса лечения состояние улучшилось - уменьшилась слабость, однако продолжали беспокоить болевой синдром, зуд кожи.

Объективно: Состояние удовлетворительное, кожные покровы пигментированы. Печень выступает из-под края реберной дуги на 3 см, селезенка не пальпируется. В анализах: эритроциты 4,20•10¹²/л, гемоглобин 140 г/л, цветовой показатель 0,99, лейкоциты 5,0•l0⁹/л, тромбоциты 200,0•10⁹/л, СОЭ 7 мм/ч, общий белок 70,0 г/л, альбумины 42,04%, γ-глобулины 23,0%, тимоловая проба 30ВСЕ, сулемовая проба 1,6 мл, билирубин 28,0 мкмоль/л, АлАТ 1,68 ммоль/л, АсАТ 1,22 ммоль/л, сахар 6,7 ммоль/л, железо 34,0 мкмоль/л, ферритин 2850 нг/мл.

При морфологическом исследовании печени: дольковая структура сохранена, гидропическая и распространенная жировая мелкокапельная дистрофия гепатоцитов, умеренный полиморфизм ядер, фокальные и ступенчатые некрозы гепатоцитов. Портальные тракты расширены, фиброзированы. местами формирование септ с лимфолейкоцитарной инфильтрацией. Гемосидероз IV ст.

Приведенные выписки из историй болезни показывают, что с помощью предложенного способа можно с большей эффективностью по сравнению с прототипом лечить больных гемохроматозом с поражением печени путем удаления избыточного содержания железа с помощью цитафереза с дальнейшим добавлением к терапии рекомбинантного человеческого эритропоэтина. При предлагаемом способе, представленном в таблице 1, через 15 недель от начала лечения установлено уменьшение содержания железа в ткани печени и сыворотке крови, нормализация биохимических показателей поражения печени в сыворотке крови, тогда как в способе прототипа высокий уровень железа в печении сыворотке крови сохранялись. Данные по прототипу представлены в таблице 2.

Изобретение относится к медицине и может быть использовано для лечения больных гемохроматозом. Способ представляет собой выделение форменных элементов из крови больного и внутривенное введение отсепарированной аутоплазмы, причем проводят 5-7 сеансов цитафереза с интервалом в 4-6 дней, после чего больному вводят подкожно рекомбинантный человеческий эритропоэтин в течение 10-15 недель в дозе 25 мг/кг веса 2 раза в неделю. Способ позволяет повысить эффективность терапии путем выведения из организма повышенного содержания железа. 2 табл.

Способ лечения больных гемохроматозом с поражением печени путем забора крови, ее центрифугирования с последующим выделением ее компонентов, отличающийся тем, что выделяют форменные элементы крови и внутривенно больному вводят отсепарированную аутоплазму, причем проводят 5-7 сеансов цитафереза с интервалом в 4-6 дней, после чего больному вводят подкожно рекомбинантный человеческий эритропоэтин в течение 10-15 недель в дозе 25 мг/кг веса 2 раза в неделю.