Гиполипидемическое средство для коррекции нарушений липидного обмена при экспериментальном инсулиннезависимом диабете Советский патент 1993 года по МПК A61K31/51 A61K31/455 

Изобретение относится к медицине, а именно .к фармакологии.

Цель изобретения - создание гипояи- пидемического средства Для коррекции нарушений липидного обмена при экспериментальном инсулиннезависимом дибете.

Указанная цель достигается применением окситиаминникотината в качестве средства, обладающего гиполипидемиче- ским действием для коррекции нарушений липидного обмена в модели экспериментального инсулиннезависимого диабета.

Исследование гиполипидемического действия окситиаминникотината проводили 8 печени мышей с инсулиннезависимым сахарным диабетом в связи с тем, что данный орган, являясь основным местом биосинтеза липидов в организме, играет главную роль в развитии диабетической гиперлипидемии.

О гиполипидемической активности заявляемого средства судили по содержанию общих липидов, свободных жирных кислот, холестерина в печени животных и влиянию на липогенез. Интенсивность последнего

оценивали по содержанию и удельной радиоактивности общих липидов и свободных жирных кислот в печени диабетических мышей после введения им за 1 ч до декапитацми внутрибрюшинно меченого 2-14с-пирувата в дозе 11,1 кБк/г массы тела, а также влиянию на активность основных тиаминзависимых ферментов (пируватдегидрогеназного. оксоглутаратде- гидрогеназного комплексов и транскетола- зы), принимающих участие в субстратном и кофакторном обеспечении биосинтеза липидов в организме.

Липиды экстрагировали из печени смесью хлороформ-метанол (2:1) по методу Фолча. Содержание общих пипидов определяли по методу Рыжковского, свободных жирных кислот - по методу Новака, общего холестерина - по методу Абелля. Радиоактивность общих липидов и свободных жирных кислот с последующим расчетом показателей удельной радиоактивности определяли на ецинтилляционном счетчике Марк-2 (США). Активность пируватдегид00

ISJ

ю

О 00

рогеназного и 2-оксоглутаратдегидрогеназ- ного комплексов определяли спектрофото- метрйчески по методу Гублера и выражали в мкмолях восстановленного феррициани- да за 1 ч при 25°С на 1 г белка. Содержание белка определяли по методу Лоури. Активность транскетолазы определяли по образованию седогептулозо-7-фо сфата при инкубации гомогенатов печени с рибозо-5- фосфатом по методу Брунса и рассчитывали о мкмолях седогептулозо-7-фосфата за 1 с при 37°С на 1 г ткани. Полученные данные обрабатывали статистически с применением t, критерия Стьюдента.

В опытах использовали диабетических мышей С 57 BI/K l/db/db/ массой 26,0±1,5 г, являющихся общепризнанной моделью инсулиннезависймого сахарного диабета. Животным подкожно вводили по 0,2 мл водного раствора окситиаминникоти- ната при физиологическом значении рН в дозе 50 мг/кг в виде однократных инъекций в течение 10 дней. Для сравнительной оценки гиполипидемического действия окситиа- минникотината в той же дозе и при таких же условиях испытывали никотиновую кислоту. Контролем служили диабетические мыши, получавшие в том же режиме и объеме, что и окситиаминникотинат, 0,85%-ный водный раствор NaCI.

Удельная радиоактивность общих липи- дов и свободных жирных кислот в печени экспериментальных животных приведена в табл.2.

Активность тиаминзависимых ферментов в печени экспериментальных животных приведена в табл.3.

В табл. 1-3 представлены данные по содержанию общих липидов, свободных жирных кислот, холестерина и их удельной радиоактивности, а также приведены абсолютные значения активности тиаминзависимых ферментов в печени диабетических животных после введения окситиаминникотината и сравниваемого препарата.

Результаты проведенного исследования показали (табл.1), что введение оксити- мииникотината вызывает снижение содержания общих липидов на 28%, общего холестерина - на 23% проявляет тенденцию к уменьшению уровня свободных жирных кислот в печени по сравнению с теми же показателями у диабетических животных, не получавших препаратов. Окситиаминникотинат превосходит по гпполипидемиче- скому действию никотиновую кислоту, введение крторой на 22% снижает содержание общего холестерина, не изменяет уровень

свободных жирных кислот и не вызывает достоверного снижения содержания общих липидов в печени диабетических мышей.

Данные по удельной радиоактивности общих липидов и свободных жирных кислот

свидетельствуют о том, что гиполипидеми- ческое действие окситиаминникотината связано (табл.2) с ингибированием липоги- неза и угнетением биосинтеза липидов. Угнетение биосинтеза липидов в печени

диабетических животных более выражено в случае применения окситиаминикотината по сравнению с никотиновой кислотой.

Установлено (табл.3), что одним из определяющих факторов в ингибирующем действии окситиаминникотината на липогенез является значительное угнетение поддейст- вием данного соединения в печени диабетических животных активности основных тиаминзависимых ферментов - дегидрогеназ а-кетокислот и транскетолазы. Введение окситиаминникотината вызывает снижение активности пируватдегироге- назного комплекса на 52%, оксоглутарат- дигидрогеназного на 43%, транскетолазы

на 53% по сравнению с показателями для контрольных животных, Никотиновая кислота вызывает падение активности пируват- дегидрогеназного комплекса на 30%, оксоглутаратдегидрогеназного - на 27%, не

изменяя при этом активности транскетолазы.

Результаты проведенных исследований свидетельствуют о значительном гиполипидемическом действии окситиаминникотината, который по большинству исследованных показателей является более эффективным, чем никотиновая кислота и может быть использован для коррекции нарушений липидного обмена в -модели инсулиннезависймого диабета на животных с целью выяснения роли липид- ной патологии в развитии осложнений диабета.

Формула изобретения

Применение окситиаминникотината в качестве гиполипидемического средства для коррекции нарушений липидного обмена при экспериментальном инсулинезави- симом диабете.

Г а 6 п и ц а 1

Изобретение относится к медицине, а именно к фармакологии. Цель - создание средства, обладающего гиполипидемиче- скими свойствами при экспериментальном инсулиннезависимом диабете. В качестве такого средства используют окситиаминни- котинат в фармакологически допустимых дозировках. 3 табл.

Таблица 2

Таблица 3