ФИТО-РЕГУЛЯТОР ЛИПИДНОГО ОБМЕНА Российский патент 2024 года по МПК A23L33/105 A61K45/00 

Изобретение относится к химико-фармацевтической и пищевой промышленности и касается новых биологически активных составов на основе растительных средств, регулирующих и нормализующих липидный обмен.

Липидный обмен или метаболизм липидов, представляет собой сложный биохимический и физиологический процесс, происходящий в клетках живых организмов.

Значение липидов в организме велико: они составляют основу центральной нервной системы, образуют липидную матрицу клеточных мембран и органелл клеток, играют большую роль в энергетическом обмене. То есть без нормального обмена липидов невозможна полноценная жизнедеятельность организма.

Однако их избыточное поступление в организм, особенно сочетающееся с недостаточной физической нагрузкой, может стать причиной нарушения обмена липидов. По некоторым данным характерные проявления этого нарушения обнаруживаются более 10% детей и 60% взрослого населения экономически развитых стран.

Показателями нарушенного транспорта липидов в составе липопротеидов являются повышенные уровни общего холестерина (ХС), ХС в липопротеидах низкой плотности (ЛНП), триглицеридов (ТГ) и сниженный уровень ХС в липопротеидах высокой плотности (ЛВП) [Профилактическая медицина. 2016; 19(1): 15-23].

Дисбаланс липопротеидов и триглицеридов может привести к развитию ряда болезней. В частности, нарушения липидного обмена обуславливают повышенный риск развития дислипидемии, инсулинорезистентности, сердечно-сосудистых заболеваний, таких как атеросклероз, гипертензия, ишемическая болезнь сердца (ИБС) и сердечная недостаточность, сахарного диабета, ожирения, и поэтому требуют своевременной коррекции.

В настоящее время используются пять основных классов лекарственных средств, применяемых с учетом механизма их действия при том или ином типе дислипидемии:

- статины;

- никотиновая кислота и ее производные;

- фибраты;

- секвестранты желчных кислот;

- антиоксиданты.

Однако достоверное влияние на смертность от сердечно-сосудистых заболеваний и риск развития сердечно-сосудистых осложнений доказано только для препаратов из группы статинов. Действие этих препаратов основано на ингибировании фермента 3-гидрокси-3-метилглутарил-коэнзим-А (ГМГ-ко-А)-редуктазы. Благодаря торможению биосинтеза холестерина в печени и кишечнике статины уменьшают внутриклеточные запасы холестерина. Это вызывает образование повышенного количества рецепторов к ЛПНП и ускоряет удаление их из плазмы. Эффект статинов преимущественно направлен на снижение уровня холестерина ЛПНП и общего холестерина. В работах последних лет показано, что применение высоких доз статинов может заметно снижать уровень триглицеридов, и конкурировать с эффектом фибратов. Но, несмотря на положительные эффекты, статины могут вызывать побочные реакции, к наиболее частым из которых относятся миопатия, диабет II типа, а также влияние препаратов на состояние центральной нервной системы и когнитивные функции [J Am Coll Cardiol. 2016 May 24; 67(20): 2395-2410].

Таким образом, хотя статины и представляют собой эффективные средства лечения, существует необходимость в использовании альтернативных продуктов, которые могли бы связать более безопасный профиль переносимости с эффективностью.

Такими средствами, по мнению многих исследователей, могли бы стать препараты природного происхождения, которые менее токсичны и обладают более мягким действием. Известно, что одним из принципов фитотерапии является системный и комплексный подход. Этому положению отвечает использование в фармакотерапии многокомпонентных растительных препаратов, которые имеют ряд преимуществ перед монопрепаратами. В частности, благодаря сложному химическому составу и рациональному сочетанию биологически активных веществ они оказывают многостороннее действие на организм: воздействуют, с одной стороны, непосредственно на очаг поражения, с другой стороны, обеспечивают фармакологическую коррекцию различных функциональных систем, а также повышают резистентность организма в целом.

По этой причине фитонутрицевтики с липидоснижающими свойствами изучались как перспективная альтернатива традиционной терапии для пациентов с нарушениями липидного обмена, гиперхолестеринемией, с целью снижения основных факторов риска атеросклероза и улучшения сердечно-сосудистого здоровья.

Для улучшения липидного профиля плазмы у пациентов с дислипидемией во многих современных руководствах рекомендуется использовать такой фиторегулятор как красный дрожжевой рис.

Известны композиции, содержащие экстракты красного дрожжевого риса, которые содержат более 5 масс. % монаколина К, полезные для снижения уровней холестерина и/или триглицеридов у субъекта (US 20120196928 A1 - 2012.08.02).

Препараты на основе красного дрожжевого риса (КДР) могут рассматриваться для применения у пациентов с низким и умеренным сердечнососудистым риском, у которых не достигнут целевой уровень ХС ЛНП и отсутствуют показания к терапии статинами. Однако монаколин, являясь природным структурным аналогом ловастатина, имеет сходный профиль побочных эффектов, и соответственно для части пациентов относительно безопасен, а для части - не показан к применению.

Известен препарат для перорального применения, в виде таблеток или порошка для экстемпорального применения, способный оказывать благотворное влияние на сердечно-сосудистую систему и обладающий гиполипидемической активностью, гипохолестеринемической и триглицеридснижающей активностью, антиоксидантной активностью и защитным действием на сосудистый эндотелий, содержащий берберин в сочетании с поликозанолом и/или красными дрожжами и антиоксидант, такой как астаксантин и/или фолиевую кислоту [US 9623108 В2 - 2017.04.18].

Известна комбинация берберина и силимарина или экстракта Beriberis aristata, содержащего берберин, и экстракта Silybum marianum, содержащего силимарин, для лечения гипергликемии и нарушения липидного баланса [ЕР 2149377 В1 - 2016.09.14].

Известные составы с берберином могут вызывать побочные эффекты, например, тошноту и боль в желудке.

На основе красного дрожжевого риса выпускается ряд коммерчески доступных препаратов, таких как АрмоЛИПИД [Инструкция БАД АрмоЛИПИД, Справочник Видаль, https://www.vidal.ru/drugs/armolipid], который может быть указан в качестве ближайшего аналога (прототипа).

АрмоЛИПИД выпускается в форме таблетки 800 мг, содержащей следующие активные компоненты:

Поликозанолы - 10 мг,

красный ферментированный Monascus purpureus (дрожжевой) рис - 200 мг,

содержание монаколина - 3 мг,

фолиевую кислоту – 0,2 мг,

убидекаренон (коэнзим Q10) - 2 мг,

астаксантин – 0,5 мг.

В качестве вспомогательных веществ таблетка содержит стабилизаторы: кальция фосфат двухосновный (E341ii), целлюлоза микрокристаллическая (E460i); эмульгаторы: магния стеарат (E470b), моно- и диглицериды жирных кислот (Е471), кремния диоксид (Е551).

Препарат представляет собой источник фолиевой кислоты, и может быть использован для улучшения липидного профиля плазмы крови при дислипидемии.

Однако данный состав улучшает, но не нормализует липидный обмен. Кроме того, его не рекомендуют использовать в комбинации с другими гиполипидемическими препаратами, то есть он не может назначаться группам пациентов, принимающим статины по жизненным показаниям.

Задачей настоящего изобретения является устранение недостатков известного уровня техники.

Задача решается разработанным составом фито-регулятора липидного обмена в форме таблетки с улучшенным профилем переносимости, биодоступности, фармакокинетики, содержащий следующие компоненты, мг:

Экстракт красного дрожжевого риса (Monascus purpureus) с содержанием монаколина К 5 мас. % от массы экстракта - 180,0-220,0;

Экстракт цветков граната (Punica granatum L.) - 72,0-88,0;

Экстракт листьев артишока (Cynara Scolymus) - 63,0-77,0;

Экстракт коры бархата амурского (Phellodendron amurense Rupr.) с содержанием берберина 85-88 масс. % от общей массы экстракта - 52,0-62,0;

Никотиновая кислота или ниоцин - 36,0-44,0;

Коэнзим Q10 (убихинон) - 1,8-2,2;

Целлюлоза микрокристаллическая - 390,8-470,2;

Диоксид кремния аморфный - 16,0-20,0.

Экстракт красного дрожжевого риса получают из риса путем ферментации с так называемыми красными дрожжами (Monascus purpureus). Он содержит монаколины, которые структурно конкурируют на уровне HMGCoA-редуктазы с HMGCoA, предшественником мевалоната, тем самым снижая уровень холестерина в плазме. Входящий в состав красного дрожжевого риса монаколин К в заявленном количестве обеспечивает поддержание нормальных концентраций ЛПНП в крови.

Еще один компонент состава экстракт коры бархата амурского (CAS Number 164288-52-2) относится к препаратам традиционной азиатской медицины. Бархат амурский (амурское пробковое дерево, лат.Phellodendron amurense) - дерево семейства Рутовые. В настоящем изобретении является источником берберина, который содержится в коре, представляет собой органическое соединение растительного происхождения, природный алкалоид. Берберин оказывает гипохолестеринемический эффект за счет снижения уровня холестерина ЛПНП и ингибирования биосинтеза триглицеридов (ТГ) посредством ингибирования пропротеинконвертазы субтилизина/кексина типа 9 (PCSK9) и активации 5'АМР. Экстракт в виде порошка может быть получен экстрагированием сухой коры бархата амурского водно-спиртовым раствором (этанол 70%), последующим концентрированием полученной вытяжки и сушки.

Экстракт листьев артишока Cynara scolymus обладает липидоснижающими свойствами за счет непрямой модуляции активности HMG-CoA-редуктазы и увеличения экскреции с и нейтральных желчных кислот и стеринов. Экстракт листьев артишока (ЛП-006846) представляет собой сухой официнальный экстракт (https://www.rlsnet.ru/active-substance/artisoka-listev-ekstrakt-1072).

Никотиновая кислота (Ниацин, также известный как витамин ВЗ, РР) -водорастворимый витамин, дающий начало коферментам никотинамидадениндинуклеотид (NAD) и никотинамидадениндинуклеотидфосфат (NADP). Никотиновая кислота снижает уровень общего холестерина, аполипротеина А, триглицеридов.

Экстракт цветков граната Punica granatum L. (регистрационное удостоверение RU.77.99.11.003.E.000218.01.11 от 14.01.2011) обладает значительной антиоксидантной активностью, которая объясняется его полифенолами, включая эллаговую кислоту и пуникалагин. Коммерческий экстракт производится в виде сухого порошка, полученного распылением этанольного экстракта. Экстракцию высушенных цветков граната проводят с использованием 70% этанола в течение 20 часов при 95°С. Полученный экстракт фильтруют, концентрируют под вакуумом при 60°С и передают на сушку.

Коэнзим Q10 (убихинон) оказывает выраженное липидоснижающее, антиастеническое, противовоспалительное действие и может успешно использоваться в терапии астенических состояний, сердечно-сосудистой патологии (в т.ч. гиперлипидемии и миопатии, вызванной статинами), нарушений углеводного обмена (инсулинорезистентность).

Благодаря разработанному качественному и количественному составу фито-регулятора, обеспечивается нормализация энергетического обмена в организме, снижение уровня липопротеидов низкой плотности («плохого» холестерина), поддержание уровня общего холестерина в крови, нормального функционального состояния сердечно-сосудистой системы, в случае комбинирования со статинами вызывает повышение их эффективности, что позволяет снизить их дозировки.

Предлагаемый состав защищает печень, практически не вызывает побочных эффектов, присущих отельным компонентам, а также не вызывает привыкания.

Изобретение может быть проиллюстрировано следующими ниже представленными примерами.

Пример 1

Целлюлоза микрокристаллическая - 433,0 мг;

Экстракт красного дрожжевого риса (Monascus purpureus) (содержание монаколина К 10,0 мг) - 200,0 мг;

Экстракт цветков граната (Punica granatum L.) - 80,0 мг;

Экстракт листьев артишока (Cynara Scolymus) - 70,0 мг;

Экстракт коры бархата амурского (Phellodendron amurense Rupr.) с содержанием берберина 50,0 мг - 57,0 мг;

Никотиновая кислота - 40,0;

Диоксид кремния аморфный - 18,0;

Коэнзим Q10 (убихинон) - 2,0;

Итого масса таблетки: 900 мг.

Способ получения

Закладку компонентов, сырья и материалов ведут согласно рецептуре. Технологический процесс изготовления продукта включает в себя следующие стадии:

Все сырье, поступающее на производство продукта, подвергают контролю на соответствие требованиям действующей на сырье нормативно-технической документации. Определение качества каждой партии проводят работники предприятия в соответствии с правилами приемки и методами испытаний, изложенными в действующих на них стандартах. Сырье, не отвечающее нормам, установленным технической документацией, в производство не допускается. В процессе входного контроля следует проверить наличие и содержание удостоверения о качестве и безопасности исходных продуктов и упаковочных материалов. Все упаковочные материалы должны сопровождаться аналитическим листом, соответствовать требованиям TP ТС 005/2011 и должны быть разрешены в установленном порядке для контакта с пищевыми продуктами.

Необходимое количество ингредиентов согласно рецептуре и в зависимости от заданного объема партии взвешивают и отмеряют с помощью электронных весов. При необходимости сырье предварительно подвергают процессу сушки, измельчения и просеивания. Измельченные компоненты, используемые в технологическом процессе, просеивают и пропускают через магнитоуловитель.

Подготовленные ингредиенты согласно рецептуре, загружают в смеситель и тщательно перемешивают в течение 15-20 минут до полного равномерного распределения компонентов и получения однородной смеси.

Готовую смесь подают на автоматический таблеточный пресс. С помощью механизма последовательного наполнения матрицы при помощи пуансонов, проводится прессование смеси, а затем и выталкивание готовой таблетки. Отклонения массы отдельных таблеток от номинальной не должны превышать 10%. Удовлетворяющие требованиям качества таблетки собирают в приемные лотки и передают на участок фасовки.

Рекомендации по применению: взрослым по 1 таблетке в день во время еды. Продолжительность приема: 1-2 месяца. При необходимости прием можно повторить.

Пример 2

Влияние фито-регулятора на уровень липидов.

В исследовании заявленного состава (Пример 1) и препарата сравнения по прототипу (продаваемый Armolipid) приняли участие 56 добровольцев с диагнозом гиперхолестеринемия и лислипидемия. После 4 недель лечения ежедневным пероральным приемом по 1 таблетке, как нового состава, так и препарата сравнения, было отмечено снижение уровней ЛПНП, общего холестерина (ОХ) и триглицеридов (ТГ).

Однако в группе, принимавшей заявленный препарат, отмечены явные преимущества, как по приведению показателей липидного обмена к норме, так и по безопасности (Табл. 1).

Новый состав оценивался также с точки зрения возможного длительного приема, и показал значительную безопасность. При контроле биохимических показателей не было выявлено нарушений работы печени и почек.

Препарат показал высокую биодоступность. Он быстро всасывается в ЖКТ. Связь с белком на 95%. Интенсивно метаболизируется при эффекте первого прохождения через печень с образованием активных метаболитов. Выделяется на 90% с фекалиями и на 10% с мочой. Т ¹/₂ в среднем за 3 часа.

Препарат оказывает желчегонное и спазмолитическое действие, понижает тонус мускулатуры желчного пузыря. При приеме наблюдалось улучшение секреции желчи, уменьшение ее вязкости, нормализация биохимического состава желчи.

При этом пациенты отмечают значительное улучшение общего самочувствия.

Фито-регулятор может быть использован, как самостоятельно, так и в дополнение к терапии или диетам при гиперхолестеринемии, дислипидемии, нарушении процессов пищеварения, для предотвращения риска развития ожирения, атеросклероза и других сердечно-сосудистых заболеваний.

Изобретение относится к пищевой и химико-фармацевтической промышленности. Состав фито-регулятора липидного обмена в форме таблетки характеризуется тем, что в качестве активных компонентов включает экстракт красного дрожжевого риса (Monascus purpureus) с содержанием монаколина К 5 масс. % от массы экстракта, экстракт цветков граната (Punica granatum L.), экстракт листьев артишока (Cynara Scolymus), экстракт коры бархата амурского (Phellodendron amurense Rupr.) с содержанием берберина 85-88 масс. % от общей массы экстракта, никотиновую кислоту или ниоцин, коэнзим Q10 (убихинон), в качестве вспомогательных веществ - целлюлозу микрокристаллическую и диоксид кремния аморфный при следующем содержании компонентов, мг: экстракт красного дрожжевого риса 180,0-220,0; экстракт цветков граната 72,0-88,0; экстракт листьев артишока 63,0-77,0; экстракт коры бархата амурского 52,0-62,0; никотиновая кислота или ниоцин 36,0-44,0; коэнзим q10 (убихинон) 1,8-2,2; целлюлоза микрокристаллическая 390,8-470,2; диоксид кремния аморфный 16,0-20,0. Изобретение позволяет нормализовать энергетический обмен в организме, снизить уровень липопротеидов низкой плотности, поддержать уровень общего холестерина в крови. 1 табл., 2 пр.

Состав фито-регулятора липидного обмена в форме таблетки, характеризующийся тем, что в качестве активных компонентов включает экстракт красного дрожжевого риса (Monascus purpureus) с содержанием монаколина К 5 масс. % от массы экстракта, экстракт цветков граната (Punica granatum L.), экстракт листьев артишока (Cynara Scolymus), экстракт коры бархата амурского (Phellodendron amurense Rupr.) с содержанием берберина 85-88 масс. % от общей массы экстракта, никотиновую кислоту или ниоцин, коэнзим Q10 (убихинон), в качестве вспомогательных веществ - целлюлозу микрокристаллическую и диоксид кремния аморфный при следующем содержании компонентов, мг:

Экстракт красного дрожжевого риса180,0-220,0 Экстракт красного дрожжевого риса180,0-220,0 Экстракт цветков граната72,0-88,0 Экстракт цветков граната72,0-88,0 Экстракт листьев артишока 63,0-77,0 Экстракт коры бархата амурского 52,0-62,0 Никотиновая кислота или ниоцин 36,0-44,0 Коэнзим Q10 (убихинон)1,8-2,2 10 (убихинон)1,8-2,2 Целлюлоза микрокристаллическая 390,8-470,2 Диоксид кремния аморфный16,0-20,0 Диоксид кремния аморфный16,0-20,0