Способ получения желатиновых капсул Советский патент 1993 года по МПК A61K9/48 

Ё

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается получения желатиновых капсул. Цель изобретения - повышение стабильности. Способ заключается в смешении выделенного прессованием масла одинакового или различного происхождения. Кислотное число одного из них меньше 4,5. При необходимости в желатин капсул добавляют 1-10 мас.% ароматических веществ, причем прессуют масло из семян, хранимых при температуре ниже 15°С, при 0-20°С. 2 з.п. ф-лы, 1 табл.

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается изготовления желатиновых капсул, содержащих в качестве активного вещества масло природного происхождения.

Целью изобретения является повышение стабильности.

По мере того, как мягкая желатиновая капсула находит все больше применение, стремятся делать более прочными стенки капсул, чтобы и особенно чувствительные активные вещества были защищены также при экстремальных условиях (например, тропический климат). В частности, вместо добавленных обычно при капсулировании фазовых сепараторов добавляют, например, неорганические соли, отрицательно заряженные органические гидрофильные полимеры или отрицательно заряженные неорганические гидрофильные полимеры.

Эти добавки дают с образующим стенку капсулы положительно заряженным полимером (желатина) комплекс; этот комплексный слой образует внутреннюю стенку капсулы и делает последнюю более стойкой против внешних воздействий.

Пытаются также снабжать капсулу соответствующим наружным покрытием. По патенту Великобритании № 1159236 для этого применяют состоящее из метакриловой кислоты или сложного метилового эфира мета- криловой кислоты покрытие. Известны также состоящие из силиконовой смолы покрытия.

Эти решения для стабилизирования мягких желатиновых капсул имеют тот недостаток, что кроме желатины должны применяться еще инородные вещества.

Задачей изобретения является разработка способа, при помощи которого можно изготовлять без добавок высокостабильные

00

го

О О

со со

iCO

мягкие желатиновые капсулы, которые способны защищать, с точки зрения терапии, ценные компоненты природных масел.

Изобретение основывается на том открытии, что образующиеся из содержащихся в маслах насыщенных и ненасыщенных жирных кислот в результате диссоциации отрицательно заряженные молекулы жирной кислоты вступают во взаимодействие с желатиной как с положительно заряженным гидрофильным полимером и образуют комплекс.

Таким образом, наружная стенка мягкой желатиновой капсулы состоит из положительно заряженного гидрофильного полимер, (желатины),в то время как внутренняя стенка образуется из комплекса, состоящего из положительно заряженного гидрофильного полимера и отрицательно заряженных диссоциированных молекул жирной кислоты.

Образующаяся таким путем стенка делает капсулу исключительно стойкой к внешним воздействиям. Далее, она образует прочное препятствие, которое одновременно преграждает проникновение находящегося в капсуле активного вещества в стенку капсулы.

По изобретению содержание свободных жирных кислот в применяемом для терапевтических целей масле перед введением в капсулу регулируют до величины, которая лежит в определенном, характе- ризуемом кислотным числом масла интервале. Нижняя граница интервала определяется количеством свободной жирной кислоты, которое достаточно для образования двойной стенки капсулы, верхняя граница зависит от предъявленных к маслу требований качества.

Содержание свободных жирных кислот в различных растительных маслах может быть очень разным и определяется разными факторами. Нижняя предельная граница представляет характерную для соответствующего вида растения величину, которая, в первую очередь, зависит от состава соответствующего масла, а также от количества атмосферных осадков, от места разведения, от климата, от качества почвы, или на которую могут влиять эти факторы.

Содержание свободных жирных кислот в маслах особенно определяется склонностью масла, к прогорклости. Если масло становится прогорклым, в нем протекают различные химические изменения, в частности, при ненасыщенных и многократно ненасыщенных жирных кислотах происходит окислительный обрыв цепи, в результате чего кислотное число повышается и параметры качества масла, например перекисное число, ухудшаются.

Найдено, что растительные масла, для того чтобы помещать их в капсулу, должны

иметь свободные кислоты, соответствующие, по меньшей мере, кислотному числу 0,3-0,4. Образующиеся от диссоциации этих жирных кислот отрицательно заряженные молекулы жирных кислот вызывают за0 крытые состоящей из положительно заряженной гидрофильной желатины внутренней стенки капсулы. Однако оказалось, что немного повышенная величина кислотного числа еще выгоднее для образования

5 двойной стенки. Содержание несвязанных жирных кислот, которое соответствует кислотному числу 0,5-3,0, позволяет применять масла для терапевтических целей, так как капсулы в течение многих лет сохраняют

0 активное вещество (масло) без изменения. При других опытах по стабильности желатиновых мягких капсул было найдено, что выше определенного кислотного числа стабильность заключенного в капсулу активно5 го вещества значительно уменьшается, по всей вероятности, ввиду начала самоокислительных процессов.

В таблице представлены изменения кислотного числа масла из тыквенного семе0 ни и энотерального масла с различным кислотным числом в зависимости от времени.

Кроме кислотного числа указано также более ярко выраженное для качестве масла перекисное число.

5 Из таблицы видно, что требуемая для изготовления стабильных капсул величина кислотного числа различна в зависимости от вида растения. Поэтому максимальные величины для каждого вида растений уста0 новлены отдельно. Например, максимальное кислот.ное число для масла из тыквенного семени 1,7; масло огуречника аптечного можно еще заключать в капсулу с кислотным числом 4,0, и оно остается

5 стабильным.

Оптимальное для заключения в капсулу кислотное число устанавливают самым простым способом, причем масло такого же вида растения, но с другим составом,

0 промешивают. Однако кислотное число примешанного масла не должно быть выше, чем кислотное число для этого масла, которое считается максимально допустимым. Можно также устанавливать кислотное число

5 смешиванием двух различных масел. Ввиду своих выгодных свойств, таких как низкое кислотное число низкое перекисное число, высокое содержание токоферола, для этого особенно пригодно масло из семени вида тыквы Cucurbitapepo Citrullinie Styrica.

Также установлено, что хранение частей растений (в большинстве случаев семечек), из которых должны получать масло, оказывает влияние на свойства; способ получения масла также не безразличен. Для целей изобретения масло получают прессованием и в том случае, если для соответствующего вида масла на практике обычными являются технологии экстракции (например, чесночное масло). В результате этого сохраняется первоначальный состав масла, в то время как при экстрагировании ввиду различной растворимости отдельных компонентов в примененном растворителе в большинстве случаев происходит нежелательная селекция. Для сохранения первоначального состава также выгодно хранить части растений (семена) при температурах ниже 15°С. Прессование также производят предпочтительно в холодном виде, при 5- 10°С, и отпрессованное масло до заключения в капсулы хранят предпочтительно при 5-10°С, при исключении воздуха, преимущественно в атмосфере азота.

Следовательно, по изобретению действует предпочтительно таким образом, что хранимые при температурах ниже 15°С части растений отпрессовывают при 5-10°С и устанавливают содержание в масле несвязанных жирных кислот до кислотного числа 0,3-4,5, причем примешивают масло с другим кислотным числом и затем известным образом наполняют маслом мягкие желатиновые капсулы. Так как имеются масла, ароматические вещества которых обладают неприятным запахом (например, чесночное масло), можно в этих случаях ароматизировать стенку капсулы синтетическими ароматическими веществами, например, с ароматом кофе, ароматом апельсина.

Изобретение поясняется следующими примерами.

Пример 1. Масло из тыквенного семени.

Из хранимых при семечек вида тыквы Cucurbita Citrulllnia Styrica (Cucurbitaceae) прессуют при 5-10°С масло. Кислотное число масла 0,6, перекисное число 0,8. Мягкие желатиновые капсулы изготовляют на машине для укупорки корончатыми колпачками типа МАРК. Одна капсула содержит 300 кг масла. Капсулы стабильны в течение 2 лет.

Пример 2. Масло из тыквенного семени.

По примеру 1 прессуют масло при 10°С. Кислотное число 1,4.Это масло смешивают с маслом из тыквенного семени с кислотным числом 0,6 в соотношении 1:1. Полученное масло имеет кислотное число 1,0 и перекисное число 7,0. Наполняют мягкие желатиновые капсулы, как в примере 1; капсулы стабильны в этой форме в течение двух лет.

Пример 3. Масло огуречника аптеч- ного.

Масло огуречника аптечного получают из хранимых при 10-15°С листьев и стеблей огуречника аптечного (Borago officinalis L, Boraginaccae) прессованием при 10°С. В за- висимости от места происхождения масла имеют различные кислотные числа:

Szilas3,8 Szekszard 4,7

Budakalasz 3,0 Nadudvaz 3,2.

Масла - за исключением масла с кислот- ным числом 4,7 - смешивают друг с другом. Смешанное масло имеет кислотное число 3,5, перекисное число 9,0 и заключается в капсулы указанным в примере 1 способом. Стабильность 2 года.

П р и м е р 4. Энотеральное масло + +масло из тыквенного семени.

Из хранимых при 8-10°С семечек Ocnothera biennis L (Ohagraceae) прессуют при 10°С масло. Масла, происходящие из различных посевных областей, имеют разные кислотные числа:

Budakalasz0,4

Szilas0,9

Szekszard2,8

Csakanydoroszlo1,5

Масла с кислотными числами 0,4 и 0,9 заключают в капсулы указанным в примере 1 способом. Масла с кислотными числами смешивают в соотношении 3:1 с маслом из тыквенного семени с кислотным числом 0,6. Смесь масел имеет кислотное число 1,5 и перекисное число 9,0. Капсулы наполняют указанным в примере 1 способом.

Стабильность - 2 года.

П р и м е р 5. Чесночное масло + эноте- ральное масло.

Чесночное масло получают из лука Alllum Satisum L. Ziliaceae) прессованием при 10°С. Чесночное масло смешивают в соотношении 1:8 с энотеральным маслом. Смесь заключают в капсулу из мягкой желатины с добавкой 3 мас.% аромата кофе. Одна капсула содержит 267 мг энотерального масла и 33 мг чесночного масла. Стабильность - 2 года.

Пример 6. Рыбий жир.

Рыбий жир получают из печени Gadus miorrhua L. и других принадлежащих к се- мейству Gadus видов рыб. Кислотное число 2,0, перекисное число 11,0.

Масло заключают в капсулы из мягкой желатины, ароматизированные 5 мас.% аромата апельсинов, указанным в примере 1 способом.

Изготовленные по изобретению, содержащие в качестве активного вещества природные масла мягкие желатиновые капсулы не содержат ни консервантов, ни других добавок.

Стабильность этих готовых форм обеспечивается благодаря двойной стенке капсулы в течение ряда лет. Проведенные биохимические и клинические опыты показали, что активные вещества по меньшей мере в течение двух лет остаются без изменения. Токсикологические, фармакологические и клинические исследования показали, что готовые формы не имеют побочных действий и нетоксичны.

Терапевтические результаты, полученные с маслом из тыквенного семени, заключенным в капсулу, очень удовлетворительны. У пациентов, которых лечили в клинике ввиду гиперлипидемии,снижалось - в среднем по статистике после 36,3 дней лечения - отношение холестерина (HDL- на 1,72, уровень триглицеридов - на 1,37 ммол/л и уровень холестерина - на 1,58 ммол/л.).

На основании этих числовых данных можно сделать вывод о том, что эти капсулы являются одними из немногих препаратов, которые могут повышать уровень очень важного в профилактике против обызвествления артерии HDL - холестерина; в результате этого значительно снижается уровень триглицеридов. Улучшается также отношение всего холестерина (HDL), что противодействует прогрессированию обызвествления артерии. Подобные благоприятные опытные данные получены также с маслом огуречника аптечного и с энотераль- ным маслом.

Кислотное число и (в скобках) перекисное число масел в зависимости от времени

Заключенное в капсулу масло из тыквенного семени, кроме того, оказалось очень эффективным в терапии гипертрофии предстательной железы. Капсулы были опробированы в клинике на 60 пациентах, продолжительность лечения составляла 8 недель. У 70% больных прекратилась связанная с увеличением предстательной железы задержка мочи или положение

значительно улучшилось.

У 95% больных уменьшился частый позыв к мочеиспусканию до нормальной степени. У 60% больных исчез или снизился до минимума осадок в моче.

Формула изобретения

3. Способ по пп.1 и2,отличающийс я тем, что используют масло из семян тыквы Cucurbita Citrullinia Styrica |. (Cucurbibaceae)c кислотным числом 0,5-1,7 из растения Borago officinalis L с кислотным числом огуречного масла 0,5-3,5 из растения Oenothera biennis L (Onagraceae) с кислотным числом эпотерального масла 0,4-3,0 и масло из печени трески Gadus morrhua L с кислотным числом рыбьего жира 1,0-4,0.