ЛЕКАРСТВЕННАЯ КОМПОЗИЦИЯ И МЯГКАЯ ЛЕКАРСТВЕННАЯ КАПСУЛА С ЗАПОЛНЕННОЙ ЛЕКАРСТВЕННОЙ КОМПОЗИЦИЕЙ Российский патент 2018 года по МПК A61K9/66 A61K9/64 A61K47/10 A61K47/14 A61K47/34 A61K47/42 A61K47/44 

Область техники

Настоящее изобретение относится к лекарственной композиции и к капсуле в мягкой желатиновой оболочке или мягкой лекарственной капсуле, заполненной лекарственной композицией ("мягкая лекарственная капсула"). Более конкретно, изобретение относится к лекарственной композиции в жидкой форме, которая может храниться внутри капсулы в стабильной форме в течение длительного периода времени, без растворения капсульной оболочки. Изобретение относится также к капсуле в мягкой желатиновой оболочке или к мягкой лекарственной капсуле, заполненной лекарственной композицией по изобретению, которая легко растворяется, обладает высокой устойчивостью в отношении задержки времени распадаемости (collapse delay) и является превосходной по стабильности при хранении.

Предпосылки изобретения

Традиционно для мягкой лекарственной капсулы, обычно используемой в качестве лекарственного средства или пищевой добавки, в качестве основного компонента ее оболочки используется желатин или глицерин. Однако, что касается традиционной мягкой лекарственной капсулы, существует возможность ухудшения со временем растворимости лекарственной капсулы, возникающей в результате перехода основного компонента капсульной оболочки в нерастворимую форму. При этом происходит ухудшение распадаемости мягкой лекарственной капсулы, что приводит к задержке времени распадаемости, что, в свою очередь, отрицательно влияет, например, на биологическую доступность.

Для того чтобы предотвратить такое связанное с растворимостью (распадаемость оболочки) ухудшение качества капсульной оболочки препарата, было предложено использовать в качестве основного компонента капсульной оболочки сукцинилированный желатин, полученный взаимодействием желатина как основного компонента капсульной оболочки с янтарным ангидридом, который является органической кислотой (см. патентный документ 1).

Документ предшествующего уровня техники

Патентный документ

Патентный документ 1: Публикация не прошедшей экспертизу японской патентной заявки № 10-310520

Сущность изобретения

Задача, решаемая изобретением

С помощью методов, описанных в патентном документе 1, стало возможным разработать мягкую лекарственную капсулу, обладающую хорошей растворимостью, а также высокой устойчивостью к задержке времени распадаемости. Однако, когда в капсулу с оболочкой помещено органическое соединение (производное фенола и т.д.), имеющее в своей молекуле гидрофильную группу, такую как гидроксильная группа, в зависимости от состава (лекарственного препарата), можно столкнуться с проблемой растворения капсульной оболочки ее содержимым.

Поэтому объектом настоящего изобретения является разработка лекарственной композиции, способной предотвращать растворение оболочки содержимым (лекарственным препаратом) даже тогда, когда в капсулу с оболочкой помещено органическое соединение (производное фенола и т.д.), имеющее в своей молекуле гидрофильную группу, такую как гидроксильная группа, а также разработка мягкой лекарственной капсулы, содержащей такую композицию лекарственного препарата.

Средства для решения задачи

После проведения интенсивных и трудоемких исследований и усилий по разработке авторы настоящего изобретения обнаружили, что вышеуказанную проблему можно решить с помощью использования сукцинилированного желатинового понижающего растворимость агента в качестве поверхностно-активного агента в комбинации с органическим соединением (производное фенола или тому подобное) и создали настоящее изобретение.

Лекарственная композиция, относящаяся к варианту воплощения объекта по настоящему изобретению, представляет собой лекарственную композицию в жидкой форме, помещенную в мягкую капсулу, содержащую сукцинилированный желатин в качестве ее основного компонента, и первый отличительный признак состоит в том, что композиция содержит: (a) один вид производного фенола или смесь разных его видов; и (b) сукцинилированный желатиновый понижающий растворимость агент.

Согласно описанному выше варианту, даже если только один вид производного фенола или смесь разных его видов (далее называемые просто как "(a) компонент") помещается (заполняется) в мягкую капсулу, содержащую сукцинилированный желатин в качестве ее основного компонента, это уже позволяет предотвратить растворение капсульной оболочки во время хранения.

В соответствии со вторым отличительным признаком лекарственной композиции, относящейся к настоящему изобретению, указанный один вид производного фенола или смесь из нескольких их видов (а) включает древесный креозот или его составную часть.

Если содержимое включает древесный креозот или его составную часть, как это предусмотрено в варианте осуществления изобретения, описанном выше, полезный эффект объекта изобретения в соответствии с первым отличительным признаком (действие по предотвращению растворения капсульной оболочки) будет проявляться заметно. Таким образом, в капсулы становится возможным инкапсулировать древесный креозот или его составную часть, что обычно считалось невозможным.

В соответствии с третьим отличительным признаком лекарственной композиции, относящейся к настоящему изобретению, указанный сукцинилированный желатиновый понижающий растворимость агент (b) является поверхностно-активным агентом.

Когда сукцинилированный желатиновый понижающий растворимость агент (b) является поверхностно-активным агентом, как предложено в вышеописанном варианте осуществления изобретения, действие по предотвращению растворения капсульной оболочки будет проявляться даже более заметно. В данном описании то, что называется здесь "поверхностно-активный агент", означает также так называемый антипенный агент, эмульгатор, смачиватель, чистящее средство и диспергатор.

Кроме того, когда используемый сукцинилированный желатиновый понижающий растворимость агент (b) является поверхностно-активным агентом, значение HLB которого составляет 8 или более, действие по предотвращению растворения капсульной оболочки будет проявляться даже более заметно.

В соответствии с четвертым отличительным признаком лекарственной композиции, относящейся к настоящему изобретению, сукцинилированный желатиновый понижающий растворимость агент (b) включает в себя соединение, содержащее полимерную цепь, имеющую звенья оксиэтиленовой группы, представленной химической формулой 1, указанной далее,

[Химическая формула 1]

(-CH₂-CH₂-O-)

В соответствии с вышеуказанным вариантом осуществления изобретения, действие по предотвращению растворения капсульной оболочки будет проявляться даже более заметно.

В соответствии с пятым отличительным признаком лекарственной композиции относящейся к настоящему изобретению, сукцинилированный желатиновый понижающий растворимость агент (b) включает в себя соединение, содержащее полимерную цепь, имеющую звенья оксиэтиленовой группы, представленной химической формулой 1, указанной далее, в количестве 45 масс. % или более,

[Химическая формула 1]

(-CH₂-CH₂-O-)

Когда звенья оксиэтиленовой группы (полиоксиэтиленовая полимерная цепь) содержатся в количестве 45 масс. % или более (предпочтительно, 60 масс. % или более, но менее 100 масс. %) в сукцинилированном желатиновом понижающем растворимость агенте (b), действие по предотвращению растворения капсульной оболочки будет проявляться даже более заметно.

В соответствии с первым отличительным признаком мягкой лекарственной капсулы, относящейся к настоящему изобретению, лекарственный препарат в мягких капсулах имеет капсульную оболочку, содержащую сукцинилированный желатин в качестве ее основного компонента, в оболочку заключена лекарственная композиция в жидкой форме, содержащая (a) один вид производного фенола или смесь разных его видов; и (b) сукцинилированный желатиновый понижающий растворимость агент.

В соответствии с вышеуказанным вариантом осуществления изобретения, представляется возможным предотвратить растворение капсульной оболочки ее содержимым (лекарственной композицией в жидкой форме, содержащей (a) один вид производного фенола или смесь разных его видов). Следовательно, может быть изготовлена мягкая лекарственная капсула, обладающая превосходной стабильностью при хранении, которая способна сохранять содержимое в течение длительного периода времени.

В соответствии со вторым отличительным признаком лекарственного препарата в мягких капсулах, относящимся к настоящему изобретению, указанный один вид производного фенола или смесь разных его видов (a) содержит древесный креозот или его составную часть.

Если содержимое включает древесный креозот или его составную часть, как это предусмотрено в варианте осуществления изобретения, описанном выше, полезный эффект объекта изобретения в соответствии с четвертым отличительным признаком (действие по предотвращению растворения капсульной оболочки) будет проявляться заметно. Таким образом, становится возможным инкапсулировать древесный креозот или его составную часть, что обычно считалось невозможным.

В соответствии с третьим отличительным признаком лекарственного препарата в мягких капсулах, относящимся к настоящему изобретению, указанный сукцинилированный желатиновый понижающий растворимость агент (b) является поверхностно-активным агентом.

Когда сукцинилированный желатиновый понижающий растворимость агент (b) является поверхностно-активным агентом, как предложено в вышеописанном варианте осуществления изобретения, действие по предотвращению растворения капсульной оболочки будет проявляться даже более заметно. Кроме того, когда используемый сукцинилированный желатиновый понижающий растворимость агент (b) является поверхностно-активным агентом, значение HLB которого составляет 8 или более, действие по предотвращению растворения капсульной оболочки будет проявляться даже более заметно.

В соответствии с четвертым отличительным признаком лекарственного препарата в мягких капсулах, относящимся к настоящему изобретению, сукцинилированный желатиновый понижающий растворимость агент (b) включает в себя соединение, содержащее полимерную цепь, имеющую звенья оксиэтиленовой группы, представленной химической формулой 1, указанной далее,

[Химическая формула 1]

(-CH₂-CH₂-O-)

В соответствии с вышеуказанным вариантом осуществления изобретения, действие по предотвращению растворения капсульной оболочки будет проявляться даже более заметно.

В соответствии с пятым отличительным признаком лекарственного препарата в мягких капсулах, относящимся к настоящему изобретению, сукцинилированный желатиновый понижающий растворимость агент (b) включает в себя соединение, содержащее полимерную цепь, имеющую звенья оксиэтиленовой группы, представленной химической формулой 1, указанной далее, в количестве 45 масс. % или более,

[Химическая формула 1]

(-CH₂-CH₂-O-)

Когда в сукцинилированном желатиновом понижающем растворимость агенте (b) звенья оксиэтиленовой группы (полиоксиэтиленовая полимерная цепь) содержатся в количестве 45 масс. % или более (предпочтительно, 60 масс. % или более, но менее 100 масс. %), действие по предотвращению растворения капсульной оболочки будет проявляться даже более заметно.

Способы воплощения изобретения

Лекарственная композиция в соответствии с настоящим изобретением представляет собой лекарственную композицию в жидкой форме, помещенную в мягкую капсулу, содержащую сукцинилированный желатин в качестве ее основного компонента, где композиция содержит: (a) один вид производного фенола или смесь разных его видов; и (b) сукцинилированный желатиновый понижающий растворимость агент.

Сукцинилированный желатин

Сукцинилированный желатин, используемый в настоящем изобретении, может быть получен общеизвестным способом. То есть сукцинилированный желатин представляет собой сукцинильное производное желатина, полученное при взаимодействии желатина с янтарным ангидридом в присутствии щелочи. Что касается желатиновых компонентов в капсульной оболочке для использования по настоящему изобретению, то соотношение сукцинилированного желатина особо не ограничивается, но, предпочтительно, соотношение находится в диапазоне от 60 до 100 масс. % (при необходимости далее может упоминаться просто как "%"), более предпочтительно, от 90 до 100%. В качестве других желатиновых компонентов, которые могут содержаться, помимо сукцинилированного желатина, могут быть указаны желатин по Японской Фармакопее, кислотный желатин, щелочной желатин, органокислотный желатин, пептидный желатин и т.д.

Производное фенола: компонент (a)

В качестве примеров производного фенола (фенольное соединение) для использования по настоящему изобретению можно привести, например, древесный креозот или его составные части, такие как гваякол, креозол, фенол, п-крезол, 4-этилгваякол, о-крезол, которые при комнатной температуре пребывают в жидком состоянии. Они могут быть использованы отдельно, или многие из них могут быть использованы в комбинации.

Сукцинилированный желатиновый понижающий растворимость агент: компонент (b)

Сукцинилированный желатиновый понижающий растворимость агент (b) для использования по настоящему изобретению никак особенно не ограничивается до той степени, пока он является агентом, способным предотвращать растворение мягкой капсульной оболочки (сукцинилированный желатин) производным фенола (компонент (a)). В качестве некоторых неограничивающих примеров сукцинилированного желатинового понижающего растворимость агента (b) можно привести, например, поверхностно-активный агент (ион отрицательный поверхностно-активный агент (анионный поверхностно-активный агент), ион положительный поверхностно-активный агент (катионный поверхностно-активный агент), амфотерный поверхностно-активный агент (цвиттерионный поверхностно-активный агент), неионогенный поверхностно-активный агент.

Поверхностно-активный агент подразумевает включение в себя так называемого пеногасителя, эмульгатора, смачивающего агента, очищающего агента и диспергирующего агента (обратите внимание, что в данной области техники в настоящее время эти названия агентов не обязательно использовать с четким различием между ними). В качестве не ограничивающих примеров поверхностно-активного агента можно привести следующие агенты, которые классифицируются как "поверхностно-активный агент" в "Энциклопедии медицинских добавок" ("Encyclopedia of Medical Additives", опубликовано Yakuji Nippo Limited), "Японском стандарте пищевых добавок" ("Japanese Standard of Food Additives", опубликовано Hirokawa-Shoten Ltd.): ПЭГи (MACROGOL), такие как полиэтиленгликоль 200, полиэтиленгликоль 300, полиэтиленгликоль 400, фосфолипиды, сложный эфир глицерина и жирной кислоты, полиэфир глицерина и жирной кислоты, полиэтиленгликолевый эфир жирной кислоты, сложный эфир сорбитана и жирной кислоты, полиоксиэтилен гидрогенизированное касторовое масло, полиоксилированное касторовое масло, такое как полиоксил 35 касторовое масло, полиоксиэтилен цетиловый эфир, полиоксиэтилен стеариловый эфир, полиоксиэтилен нонилфениловый эфир, полиоксиэтилен гликоль полиоксипропилен, полиоксиэтилен сорбитан монолаурат, полисорбаты, моноолеат сорбита, моностеарат глицерида, монооксиэтилен сорбитан монопальминат, монооксиэтилен сорбитан моностеарат, полиоксиэтилен сорбитан моноолеат, сорбитан моностеарат, сорбитан монопальмитат, сорбитан монолаурат, лаурилсульфат натрия, блокcoполимер полиоксиэтилена и полиоксипропилена, полисорбаты, такие как полисорбат 20, полисорбат 40, полисорбат 60, полисорбат 65, полисорбат 80, макроголи, сложный эфир сахарозы и жирной кислоты со средней длиной цепи, триглицерид, три(каприловый/каприновый)глицерид, пропиленгликолевый эфир жирной кислоты (диспергатор) и т.д. Они могут быть использованы отдельно, или два или более видов из них могут быть использованы в комбинации.

В качестве примеров сукцинилированного желатинового понижающего растворимость агента (b), иного, чем поверхностно-активные агенты, можно привести, например, пластификатор, покрывающий агент. Более конкретно, можно указать триэтилцитрат (пластификатор, покрывающий агент), (некоторые) сложные эфиры пропиленгликоля и жирных кислот, (некоторые) полиглицериновые сложные эфиры жирных кислот и т.д.

В частности, сукцинилированный желатиновый понижающий растворимость агент (b) включает, предпочтительно, соединение, содержащее полимерную цепь (соединение, имеющее полиоксиэтиленовую цепь), имеющее звенья структурной формулы (оксиэтиленовая группа), представленной химической формулой 1 далее,

[Химическая формула 1]

(-CH₂-CH₂-O-)

Предпочтительно, общее число звеньев, содержащихся в одной молекуле, составляет от 5 до 30, более предпочтительно, от 7 до 23, при оценке пригодности к обработке, пригодности по доступности и действию по предотвращению растворения оболочки. В данном описании, в случае если вышеуказанное соединение представляет собой разветвленное соединение и структура, представленная химической формулой 1, распределена по цепи одной молекулы, общее количество составляет количество звеньев (степень полимеризации).

В качестве неограничивающих примеров вышеуказанного соединения можно привести полисорбаты, такие как полисорбат 20 полисорбат 40, полисорбат 60, полисорбат 65, полисорбат 80, ПЭГи (MACROGOL), такие как полиэтиленгликоль 200, полиэтиленгликоль 300, полиэтиленгликоль 400 и полиоксиэтилированное касторовое масло, такое как полиоксил 35 касторовое масло. В некоторых предпочтительных примерах полисорбат 80 (сорбитан олеат полиоксиэтилен, Твин 80, средняя молекулярная масса: около 1300, HLB 15, содержащий около 67 масс. % полиоксиэтиленовой цепи), полиэтиленгликоль 400 (MACROGOL 400, средняя молекулярная масса около 400, содержащий около 99 масс. % полиоксиэтиленовой цепи) или полисорбат 80 в сочетании с полиэтиленгликолем 400 (использование смеси) являются наиболее предпочтительными, в связи с заметным эффектом предотвращения растворения капсульной оболочки (уменьшения).

В качестве сукцинилированного желатинового понижающего растворимость агента (b) в комбинации могут быть использованы два или более их вида, как описано выше. В таком случае, с целью предотвращения (уменьшения) растворения оболочки капсулы препарата, предпочтительно, чтобы всегда в нем содержался, по крайней мере, один из полисорбата 80 и полиэтиленгликоля 400. В качестве предпочтительного состава смеси, по крайней мере, один из полисорбата 80 и полиэтиленгликола 400 содержится в количестве 30 масс. % или более, предпочтительно, 50 масс. % или более, еще более предпочтительно, 60 масс. % или более.

Количество сукцинилированного желатинового понижающего растворимость агента (b), которое должно быть использовано, специально не ограничивается. Однако, предпочтительно, на одну часть (1 масс. часть) одного вида производного фенола или смеси разных его видов (компонент (a) (например, древесный креозот), должен приходиться компонент (b) в количестве от 0,3 до 10 кратного. Если количество не превышает 0,3 кратное, то возникнет возможность осуществления растворения оболочки, а предотвращающий эффект компонента (a) становится затруднительным. С другой стороны, если используется количество больше, чем 10 кратное, существует возможность растворения оболочки капсулы, эффект предотвращения существенно не улучшается, и таким образом, затраты будут излишними. И, кроме того, возникает проблема, что размер частиц или гранул лекарственного препарата в мягких капсулах в качестве конечного продукта становится большим. Более предпочтительный диапазон содержания сукцинилированного желатинового понижающего растворимость агента (b), которое следует использовать, составляет от 0,5 кратного (то же самое количество) до 8 кратного, более предпочтительно от 0,8 кратного до 6 кратного, по отношению к 1 части компонента (a).

Предпочтительно, средняя молекулярная масса (далее будет называться просто как «молекулярная масса») сукцинилированного желатинового понижающего растворимость агента (b) должна быть 300 или более, более предпочтительно, от 400 до 2000, еще более предпочтительно от 500 до 1500, если молекулярная масса меньше, чем 400, то становится трудно получить эффект предотвращения (уменьшения) растворение оболочки капсулы. С другой стороны, если молекулярная масса превышает 1500, то это приведет к увеличению вязкости лекарственной композиции, которая, в свою очередь, может сделать операцию помещения (заполнения) в мягкую капсульную оболочку затруднительной.

Кроме того, в случае, когда сукцинилированный желатиновый понижающий растворимость агент (b) представляет собой поверхностно-активный агент, предпочтительно, чтобы этот агент имел значение HLB (гидрофильно-липофильный-баланс) 8 или более, так в таких условиях он будет предотвращать (уменьшать) растворение оболочки даже более эффективно, более предпочтительно от 8 до 18, еще более предпочтительно от 10-16.

В данном описании, HLB представляет собой числовое значение, полученное умножением массовой доли гидрофильной группы на 20 в соответствии с определением Гриффина. Если HLB меньше, чем 8, то будет трудно получить эффект предотвращения (снижения) растворения капсульной оболочки.

Лекарственная композиция, содержащая производное фенола (компонент (a)) и сукцинилированный желатиновый понижающий растворимость агент (компонент (b)), может быть прозрачным и светлым (в виде прозрачной/полупрозрачной жидкости) или может быть мутным (непрозрачная) суспендированным жидким веществом, независимо от того, вызвано ли помутнение добавлением растительного лекарственного средства в качестве третьего компонента. Однако, предпочтительно, чтобы композиция была прозрачным, жидким веществом, поскольку это придаст эстетическую ценность и повышенную коммерческую ценность в качестве целевого продукта (мягкая лекарственная капсула) для потребителей.

Другие компоненты

В дополнение к вышеуказанному, в качестве компонентов (добавок), которые могут присутствовать в смеси в лекарственной композиции по изобретению или в капсульной оболочке (основной материал), можно указать экранирующий свет агент, пластификатор, краситель и т.д.

В качестве некоторых примеров экранирующего свет агента можно привести компонент для ингибирования поглощения света, такого как ультрафиолетовые лучи, компонент, служащий в качестве красящего вещества. Более конкретно, можно указать оксид титана, желтый оксид железа, пищевой желтый № 4 (тартразин), пищевой желтый № 5, пищевой красный № 3, пищевой красный № 102, пищевой красный № 105, пищевой красный № 106 и т.д. Они могут быть использованы отдельно, или несколько из них могут быть использованы в комбинации.

В качестве неограничивающих примеров пластификатора можно привести концентрированный глицерин, D-сорбит и т.д.

Капсульная оболочка

При снижении содержания концентрированного глицерина и/или воды в капсульной оболочке, содержащей сукцинилированный желатин в качестве основного компонента, можно уменьшить утечку аромата (или запаха) содержимого (лекарственного средства), помещенного (заполненного) в капсулу. То есть, установив количество концентрированного глицерина в капсульной оболочке до 7% или ниже, предпочтительно до от 6% до 4%, и/или понизив количество воды до от 9 до 6%, можно уменьшить утечку аромата или запаха содержимого (лекарственного средства), помещенного (заполненного) в капсулу. Этот вариант может быть эффективной мерой для предотвращения утечки аромата или запаха содержимого, помещенного или заполненного в капсулу, с внешней стороны капсулы, в случае когда содержимое (лекарственное средство) обладает сильным запахом, например древесный креозот или его составная часть, например гваякол, креозол, фенол, п-крезол, 4-этилгваякол, о-крезол.

Другие вещества

Доза в том случае, когда содержимым ((a) компонент) в лекарственном препарате в мягких капсулах является древесный креозот или его составная часть, будет выбрана соответствующим образом в зависимости от пола, возраста, массы тела, состояния больного и т.д. Обычно, однако, для взрослого человека, описанный выше эффективный компонент можно вводить от 1 до примерно 500 мг на килограмм массы тела в день, предпочтительно от 2 до примерно 100 мг, более предпочтительно от 2 до приблизительно 25 мг. Кроме того, они могут быть введены в виде отдельных порций от 2 до 4 раз в день.

Примеры

Далее будет объяснен один вариант осуществления настоящего изобретения. Следует отметить, однако, что настоящее изобретение этим не ограничивается.

Примеры составов 1-2 (состав мягкой капсульной оболочки)

Соответствующие компоненты, представленные в таблице 1 ниже, были смешаны в указанном в таблице соотношении (масса частей в дальнейшем может быть упоминаться просто как "части"), и обычным способом был изготовлен материал для оболочки мягких капсул (soft capsule raw sheets) (примеры составов 1, 2-1, 2-2).

Таблица 1 пример состава 1 пример состава 2-1 пример состава 2-2 состав смеси оболочки лекарственной капсулы сукцинилированный желатин 100 частей 100 частей 100 частей концентрированный глицерин 20
частей 20 частей 20 частей раствор D-сорбита 20
частей 20 частей 20 частей карамель 0,3
части 0,3 части 0,3 части кристаллическая целлюлоза 0
частей 0
частей 0
частей очищенная вода 105 частей 105 частей 95 частей содержание воды в лекарственной оболочке (%) 8,6 8,5 8,7

Примеры 1-3, сравнительный пример 1 (состав лекарственной композиции, изготовление мягкой лекарственной капсулы)

Соответствующие компоненты, приведенные в таблице 2 далее, были смешаны в соотношениях, указанных в таблице, и были приготовлены прозрачные лекарственные композиции, содержащие древесный креозот и сукцинилированный желатиновый понижающий растворимость агент в качестве поверхностно-активного агента. Затем с помощью материала для оболочки мягких капсул, изготовленного, как описано выше, стандартным способом осуществляли инкапсуляцию лекарственной композиции в мягкие лекарственные капсулы (мягкие капсулы). Следует отметить, что содержание воды в лекарственной оболочке (%), указанное в таблице 1, выше, представляет собой содержание воды в оболочках лекарственных капсул (матриц) мягких лекарственных капсул, как определено в данный момент времени (во время завершения заполнения и процесса высушивания).

Таблица 2 Пример 1 Пример 2 Пример 3 Сравнительный пример 1 используемый материал для оболочки мягкой капсулы пример состава 1 пример состава 2-1 пример состава 2-2 пример состава 2-1 состав лекарственной композиции древесный креозот 45 частей 45 частей 45 частей 45 частей значение HLB Полисорбат 80 15 35 частей 35 частей 35 частей полиоксил 35 касторовое масло 12~14 20 частей сложный эфир глицерина и жирной кислоты (*1) 10,3 20 частей 20 частей кунжутное масло 55 частей (*1) – тетраглицерин монолаурат (CY-Glyater ML-310, производство фирмы Sakamoto Yakuhin Kogyo Co., Ltd. HLB10.3)

Соответствующие мягкие лекарственные капсулы, изготовленные как описано выше, были подвергнуты исследованию на стабильность (50°C, 30 дней). Результаты представлены в таблице 3 далее.

Таблица 3 Пример 1 Пример 2 Пример 3 Сравнительный пример 1 Результаты исследования на стабильность (50°C, 30 дней) Никакого растворения капсульной лекарственной оболочки не наблюдалось Никакого растворения капсульной лекарственной оболочки не наблюдалось Никакого растворения капсульной лекарственной оболочки не наблюдалось Растворение капсульной лекарственной оболочки подтверждалось

Как можно понять из таблицы 3 выше, в мягкой лекарственной капсуле с помещенным (наполненной) древесным креозотом содержимое не растворяет капсульную лекарственную оболочку только тогда, когда в комбинации используется сукцинированный желатиновый понижающий растворимость агент в качестве поверхностно-активного агента.

Примеры составов 3-4 (состав мягкой капсульной оболочки)

Соответствующие компоненты, представленные в таблице 4 ниже, были смешаны в указанном в таблице соотношении, и обычным способом был изготовлен материал для оболочки мягких капсул (примеры составов 3-1~3-3, 4-1~4-3).

Таблица 4 пример состава
3-1 пример состава
3-2 пример состава
3-3 пример состава 4-1 пример состава 4-2 пример состава 4-3 состав смеси оболочки лекарственной капсулы сукцинилированный желатин 100 частей 100 частей 100 частей 100 частей 100 частей 100 частей концентрированный глицерин 10 частей 10 частей 10 частей 15 частей 15 частей 15 частей раствор D-сорбита 20 частей 20 частей 20 частей 20 частей 20 частей 20 частей карамель 0,3 части 0,3 части 0,3 части 0,3 части 0,3 части 0,3 части очищенная вода 105 частей 105 частей 105 частей 105 частей 105 частей 105 частей содержание воды в лекарственной оболочке (%) 6% 7% 8% 6% 7% 8%

Примеры 4-9 (состав лекарственной композиции, изготовление мягкой лекарственной капсулы)

С помощью материала для оболочки мягких капсул, изготовленного как описано выше, стандартным способом изготовляли мягкие лекарственные капсулы (мягкие капсулы). Лекарственные композиции, помещенные (наполненные) в эти мягкие лекарственные капсулы, представлены в таблице 5 далее. Следует отметить, что содержание воды в лекарственной оболочке (%), указанное в таблице 4, приведенной выше, представляет собой содержание воды в изготовленных оболочках лекарственных капсул (определенное в данный момент времени). Содержание воды можно регулировать за счет удлинения или укорочения процесса сушки во время изготовления. И, если желательно получить лекарственную оболочку с содержанием воды, например, 8%, стандартный процесс сушки должен быть осуществлен в течение приблизительно 48 часов. Если желательно получить лекарственную оболочку с содержанием воды, например, 6%, стандартный процесс сушки должен быть осуществлен в течение приблизительно 100 часов.

Соответствующие мягкие лекарственные капсулы, изготовленные, как описано выше, были подвергнуты исследованию на стабильность (50°C, 30 дней). Результаты представлены в таблице 5 далее.

Таблица 5 Пример 4 Пример 5 Пример 6 Пример 7 Пример 8 Пример 9 используемый материал для оболочки мягкой капсулы пример состава
3-1 пример состава
3-2 пример состава
3-3 пример состава
4-1 пример состава
4-2 пример состава
4-3 состав лекар-ственной композиции древесный креозот 45 частей 45 частей 45 частей 45 частей 45 частей 45 частей Полисорбат 80 30 частей 30 частей 30 частей 30 частей 30 частей 30 частей полиоксил 35 касторовое масло 25 частей 25 частей 25 частей 25 частей 25 частей 25 частей значение HLB Полисорбат 80 15 полиоксил 35 касторовое масло 12~14 Пример 4 Пример 5 Пример 6 Пример 7 Пример 8 Пример 9 Результаты исследования на стабильность (40°C,
6 месяцев) Нет растворения капсульной лекарственной оболочки Нет растворения капсульной лекарственной
оболочки Нет растворения капсульной лекарственной
оболочки Нет растворения капсульной лекарственной оболочки Нет растворения капсульной лекарственной оболочки Нет растворения капсульной лекарственной оболочки

Исследование на разрушение смятием после хранения

Отдельно были проведены исследования с использованием мягкой лекарственной капсулы с древесным креозотом (пример 7) на стабильность и разрушение смятием после хранения при 40°C (6 месяцев хранения в герметичной стеклянной бутылке). Результаты представлены в таблице 6 далее.

Таблица 6 Период хранения при температуре 40°C 0 месяцев (контроль) спустя 6 месяцев количество гваякола (контрольное соотношение) 100 101,7 содержание гваятола 28,7% 29,2% исследование на разрушение смятием (мин) 5-7 6-7 Содержание гваякола в используемом древесном креозоте: 29,4%

Из Таблицы 6 выше видно, что мягкие капсулы согласно изобретению имеют высокую растворимость и высокую устойчивость по сравнению с задержкой времени распадаемости.

Другие примеры 10-38 (исследования на предотвращающее растворение действие)

Для того чтобы проверить действие по предотвращению растворения оболочки при использовании различного количества сукцинилированного желатинового понижающего растворимость агента в качестве поверхностно-активного агента или при использовании других веществ, были проведены исследования по предотвращающему растворение действию, используя компоненты, показанные в таблицах ниже. В качестве материала для мягкой капсулы был использован материал, полученный в примере состава 3-1. Таким образом, материал для мягкой капсулы, полученный в примере состава 3-1, помещали в стеклянную бутылку, и смеси древесного креозота и различных видов сукцинилированного желатинового понижающего растворимость агента (лекарственные композиции наркотиков в жидкой форме) собирали в завинчивающуюся пробирку. Затем в эти смеси (лекарственные композиции) погружали материал для мягкой капсулы в стеклянный флакон, затем герметически закрывали и хранили при температуре 40°C. После хранения в течение двух недель визуально фиксировали изменение материала для мягкой капсулы, если они были. Молекулярные массы и значения HLB используемых сукцинилированных понижающих растворимость агентов представлены в таблице 7 ниже, и результаты показаны в таблицах 8-12 далее (о указывает на отсутствие изменений; Δ указывает на незначительное растворение оболочки, но не проблематичное; и × указывает на растворение).

Таблица 7 Перечень используемых поверхностно-активных агентов (общее название/коммерческое название) Значения HLB Полисорбат 80 15 полиоксил 35 касторовое масло Кремофор EL 12~14 триэтил цитрат Цитрофлекс пластификатор, покрывающий агент сложный эфир пропиленгликоля и жирной кислоты Миглиол 840 триглицерид жирной кислоты средней длины цепи Панасат 810 (Panasate 810) 7~9 триглицерид жирной кислоты средней длины цепи Panasate 810S 7~9 три(каприловый/каприновый)
глицерид Миритол 325 молекулярная масса 465 сложный эфир глицерина и жирной кислоты SY Glyster ML-310 10,3 сложный эфир глицерина и жирной кислоты SY Glyster MO-5S 11,6 диглицерин монолаурат Sunsoft Q-12D 8,5 декаглицерил лаурат/декаглицерин монолаурат Sunsoft Q-12S 15,5 декаглицерин мономиристат Sunsoft Q-14S 14,5 декаглицерин монолеат Sunsoft Q-17S 12,0 пентаглицерин монолаурат Sunsoft A-121E 10,9 пентаглицерин мономиристат Sunsoft A-141E 12,2 пентаглицерин мономиристат Sunsoft A-171E 13,0 сложный эфир полиглицерина и жирной кислоты NIKKOL Hexaglyn 1-M 11,0 сложный эфир полиглицерина и жирной кислоты NIKKOL Decaglyn 1-LN 12,0 сложный эфир полиглицерина и жирной кислоты NIKKOL ODM-100 1 1: нет значений HLB, поскольку не является поверхностно-активным агентом. Требуемым значением HLB во время O/W эмульгировании является 11-13.

Таблица 8 Прим. 10 Прим. 10 Прим. 10 на 1 часть древесного креозота соотношение двухкратное трехкратное четырехкратное Полисорбат 80 Δ Δ ο Кремофор EL Δ Δ ο

Таблица 9 Прим. 13 Прим. 14 Прим. 15 Прим. 16 Прим. 17 древесный креозот 45 45 45 45 45 Полисорбат 80 100 Кремофор EL 50 100 150 200 триэтил цитрат 50 50 50 50 50 всего 195 145 195 245 295 результат ο Δ ο ο ο

Таблица 10 состав Прим. 18 Прим. 19 Прим. 20 Прим. 21 Прим. 22 древесный креозот 45 45 45 45 45 Полисорбат 80 50 50 50 50 50 Кремофор EL 25 25 25 25 25 триэтил цитрат 30 Миглиол 840 30 Панасат 810 (Panasate 810) 30 Panasate 810S 30 Миритол 325 30 всего 150 150 150 150 150 результат ο ο ο ο ο

Таблица 11 состав Прим. 23 Прим. 24 Прим. 25 Прим. 26 Прим. 27 Прим. 28 Прим. 29 Прим. 30 Прим. 31 Прим. 32 Прим. 33 древесный креозот 45 45 45 45 45 45 45 45 45 45 45 Полисорбат 80 20 20 20 20 20 20 20 20 20 20 20 SY Glyster ML-310 20 SY Glyster MO-5S 20 Sunsoft Q-12D 20 Sunsoft Q-12S 20 Sunsoft Q-14S 20 Sunsoft Q-17S 20 Sunsoft A-121E 20 Sunsoft A-141E 20 Sunsoft A-171E 20 NIKKOL Hexaglyn 1-M 20 NIKKOL Decaglyn 1-LN 20 всего 85 85 85 85 85 85 85 85 85 85 85 результат ο ο ο ο ο ο ο ο ο ο ο

Таблица 12 Прим. 34 Прим. 35 Прим.
36 Прим.
37 Прим. 38 На 1 часть древесного креозота 1-кратно 2-кратно 3-кратно 4-кратно 5-кратно SY Glyster
ML-310 Δ ο ο ο ο SY Glyster
MO-5S не использовали ο ο ο ο Sunsoft Q-12D не использовали ο ο ο ο Sunsoft Q-12S Δ ο ο ο ο Sunsoft Q-14S не использовали ο ο ο ο Sunsoft Q-17S не использовали ο ο ο ο Sunsoft A-12 IE ο ο ο ο ο Sunsoft A-14IE ο ο ο ο ο Sunsoft A-171E не использовали ο ο ο ο NIKKOL
Hexaglyn 1-M не использовали ο ο ο ο NIKKOL
Decaglyn 1-LN не использовали ο ο ο ο

Примеры 39-40 (состав лекарственной композиции, изготовление мягкой лекарственной капсулы)

С помощью материала для оболочки мягких капсул, полученного в примере состава 4-2 выше, стандартным способом изготовляли мягкие лекарственные капсулы (мягкие капсулы). Лекарственные композиции, помещенные (наполненные) в эти мягкие лекарственные капсулы, представлены в таблице 13 далее. Следует отметить, что содержание воды в материале для оболочки мягких капсул (полученного в примере состава 4-2) представляет собой содержание воды в изготовленных оболочках лекарственных капсул (определенное в данный момент времени). Полученные соответствующие мягкие лекарственные капсулы, изготовленные, как указано выше, были подвергнуты испытанию на стабильность (50°C, 30 дней). Результаты показаны также в таблице 13 далее.

Таблица 13 Прим. 39 Прим. 40 используемый материал для оболочки мягкой капсулы пример состава 4-2 пример состава
4-2 состав лекарственной композиции древесный креозот 45 частей 45 частей Полисорбат 80 25 частей 0 частей Полиэтиленгликоль 400 30 частей 55 частей результаты исследования на стабильность (50°C, 30 дней) Никакого растворения капсульной лекарственной оболочки не наблюдалось Никакого растворения капсульной лекарственной оболочки не наблюдалось

Испытание на разрушение смятием после хранения

Отдельно были проведены исследования с использованием мягкой лекарственной капсулы с древесным креозотом (примеры 39 и 40) на стабильность и разрушение смятием после хранения при 40°C (6 месяцев хранения в герметичной стеклянной бутылке). Результаты представлены в таблице 14 далее.

Таблица 14 период хранения при температуре 40°C 0 месяцев (контроль) спустя 6 месяцев количество гваякола (контрольное соотношение) 100 101,7 содержание гваякола 28,7% 29,2% испытание на разрушение смятием (мин.) примерно 6 мин примерно 6 мин содержание гваякола в используемом древесном креозоте: 29,4%

Согласно данным таблицы 14, представленной выше, было обнаружено, что мягкая капсула по изобретению имеет высокую растворимость и высокую стойкость в отношении склонности к разрушению со временем.

Промышленная применимость

Лекарственная композиция по настоящему изобретению может быть использована в виде лекарственной композиции в жидкой (раствор) форме, которая помещена в мягкую капсулу, капсульная оболочка которой содержит сукцинилированный желатин в качестве ее основного компонента, и также в виде лекарственного средства в мягкой капсуле, помещенная в мягкую капсулу капсульная оболочка которой содержит сукцинилированный желатин в качестве ее основного компонента.

Изобретение относится к медицине, в частности к лекарственной композиции в жидкой форме, которая помещена в мягкую капсулу, а также к лекарственному препарату в мягких капсулах. Капсульная оболочка содержит сукцинилированный желатин в качестве основного компонента. Заявленная композиция включает (a) один вид производного фенола или смесь разных его видов и (b) сукцинилированный желатиновый понижающий растворимость агент. Осуществление изобретения позволяет получить лекарственную композицию, способную предотвращать растворение оболочки ее содержимым (лекарственным препаратом) даже тогда, когда в капсулу с оболочкой помещено производное фенола. 2 н. и 4 з.п. ф-лы, 14 табл., 41 пр.

1. Лекарственная композиция в жидкой форме, помещенная в мягкую капсулу, оболочка которой содержит сукцинилированный желатин в качестве ее основного компонента, где композиция содержит:

(a) один вид производного фенола или смесь разных его видов; и

(b) сукцинилированный желатиновый понижающий растворимость агент, где указанный один вид производного фенола или смесь разных его видов (a) содержит древесный креозот или его составную часть и указанный сукцинилированный желатиновый понижающий растворимость агент (b) содержит по меньшей мере один из неионогенных поверхностно-активных агентов или ПЭГов.

2. Лекарственная композиция по п.1, где сукцинилированный желатиновый понижающий растворимость агент (b) включает в себя соединение, содержащее полимерную цепь, имеющую звенья оксиэтиленовой группы, представленной химической формулой 1,

(-CH₂-CH₂-O-). (1)

3. Лекарственная композиция по п.1 или 2, где сукцинилированный желатиновый понижающий растворимость агент (b) включает в себя соединение, содержащее полимерную цепь, имеющую звенья оксиэтиленовой группы, представленной химической формулой 1, в количестве 45 мас.% или более,

(-CH₂-CH₂-O-). (1)

4. Лекарственный препарат в мягких капсулах, включающий капсульную оболочку, содержащую сукцинилированный желатин в качестве ее основного компонента, где оболочка покрывает лекарственную композицию в жидкой форме, содержащую (a) один вид производного фенола или смесь разных его видов и (b) сукцинилированный желатиновый понижающий растворимость агент, где указанный один вид производного фенола или смесь разных его видов (a) содержит древесный креозот или его составную часть и указанный сукцинилированный желатиновый понижающий растворимость агент (b) содержит по меньшей мере один из неионогенных поверхностно-активных агентов или ПЭГов.

5. Лекарственный препарат в мягких капсулах по п.4, где сукцинилированный желатиновый понижающий растворимость агент (b) включает в себя соединение, содержащее полимерную цепь, имеющую звенья оксиэтиленовой группы, представленной химической формулой 1,

(-CH₂-CH₂-O-). (1)

6. Лекарственный препарат в мягких капсулах по п.4 или 5, где сукцинилированный желатиновый понижающий растворимость агент (b) включает в себя соединение, содержащее полимерную цепь, имеющую звенья оксиэтиленовой группы, представленной химической формулой 1, в количестве 45 мас.% или более,

(-CH₂-CH₂-O-). (1)