Способ получения лиофилизата Советский патент 1993 года по МПК A61K9/14 

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается Способа получения лиофилизата ифосфамида.

Целью изобретения является повышение качества целевого продукта. ) Химическое название активного веще- тва ифосфамида - 3-(2-хлоротил)-2-(хлорэ- иламино)тетрагидро-2Н-1,3,2-оксазафосфо ин-2-оксид формулы

СН2-СН2-С1 NC1-CH2-CH2-NH

О

ХРХ /р

сн2

сн, о-сн

Ифосфамид, как и циклофосфамид, от- оситея к химической группе оксазафосфо- инов и терапевтически применяется для ечения онкологических заболеваний.

Ифосфамид представляет собой белый кристаллический порошок с температурой плавления 48-51°С и с сильными гигроско- шчеекими свойствами. Ниже температуры давления Ифосфамид начинает спекаться, юэтому хранить его необходимо по воз- ложности при низких температурах (при сомнатной температуре и ниже). Кроме того.

по возможности необходимо избегать контакт с влажным воздухом.

Ифосфамид растворяется в воде приблизительно до 10 мас.%, однако в водном растворе он лишь ограниченно стоек: не более 3-4 ч при 20-22°С или 36 ч при 4-6°С.

Ифосфамид применяют исключительно парентерально. Бутылки с препаратом для иньекции содержат 200-5000 мг ифосфамида в виде стерильного продукта кристалли- зации, который перед аппликацией растворяют в воде для инъекционных целей, так что исключается превышение 4% концентрации. Этот раствор пригоден для внутривенной иньекции. Для быстрого внутривенного введения раствора Ифосфамид разбавляют в 500 мл .раствора Рингера или в аналогичных жидкостях, предназначенных для внутривенного введения. Продолжительность вливания составляет приблизительно 30 мин, возможно 1-2 ч. При 24-часовом введении раствор ифосфамида разбавляют, например, в целом в 3 л 5%-ного раствора поваренной соли в декстрозе.

Получение и переработка ифосфамида связаны с целым рядом проблем. При получении стерильно кристаллизуемого ифос00

ы

О О VI

ю

со

фамида образуется продукт с переменными физическими свойствами. Из-за различной сыпучести сильно нарушается, в частности, точность дозировки при расфасовке.

Кроме того, переработка ифосфамида затруднена из-за его гигроскопичности и низкой температуры плавления. При длительном хранении стерильный продукт кристаллизации спекается и снижается скорость его растворения. Начало спекания ифосфамида влечет за собой также снижение прозрачности и водородного показателя раствора при одновременном окрашивании и в желтый цвет, в этом случае терапевтическое применение раствора становится вообще невозможным.

Поэтому задачей изобретения является получение ифосфамида с улучшенными свойствами, например с улучшенной устойчивостью, способностью сохранять свои свойства при хранении, с хорошими дозиру- емостыо и растворимостью, который легче применять и который пригоден, в частности, для приготовления растворов для внутривенного ведения,

Неожиданно найдено, что вышеописанные недостатки и трудности при применении и хранении ифосфамида можно устранить, используя определенный лиофи- лизат ифосфамида. В частности, неожиданным оказалось то, что предложенный в изобретении лиофилизат ифосфамида обладает значительно большей термостойкостью, чем ранее применявшийся ифосфамид в сухой расфасовке.

При хранении ифосфамида в сухой рае- Фасовке при 40°С в течение 1 месяца происходит его потемнение, через 2 месяца хранения содержимое бутылки спекается и окрашивается в желтый цвет, При температуре хранения 55°С ифосфамид в сухой расфасовке плавится уже в течение 4 дней.

Например, в получаемом согласно изобретению лиофилизате ифосфамида при указанных условиях хранения не наблюдается изменения цвета и консистенции ифосфамида. Скорость растворения лио- филизата ифосфамида в сравнении с ифос- фамидом в сухой расфасовке также значительно выше. В то время как лиофилизат при подаче растворителя растворяется сразу же независимо от продолжительности его хранения, бутылки с сухим и.фосфамидом, предназначенным для внутривенного введения, после впрыскивания растворителя необходимо сильно встряхивать в течение 0,5-3 мин. При этом, если растворение сразу же осуществляется не до конца, а это случается при применении продолжительное время хранившихся

бутылок с ифосфамидом для внутривенного ведения, необходимо даже оставлять раствор на несколько минут. Тем самым применение этого препарата в клинике

затрудняется,

В противоположность стерильному продукту кристаллизации лиофилизат ифосфамида и после хранения в течение нескольких лет обнаруживает еще опти0 мэльные свойства растворения. Кроме того, ифосфамид в сухой расфасовке (это значит, чистый продукт кристаллизации ифосфамида) является более чувствительным к влажности воздуха, чем лиофилизат. Так,

5 например, ифосфамид в сухой расфасовке разжижается уже при относительной влажности воздуха ниже 75%, в то время как пиофилизат даже при 100% относительной влажности воздуха хотя и становится влаж0 ным, однако его внешняя форма сохраняется.

Кроме того, при расфасовке стерильного продукта кристаллизации опасность партикулярного или микробного загрязнения

5 для фосфамида существует в большей степени, чем для лиофилизата ифосфамида,

Напротив, при получении лиофилизата ифосфамида стерильная фильтрация раствора осуществляется только непосредст0 венно перед расфасовкой в бутылки. Тем самым в сравнении с расфасовкой стерильного продукта кристаллизации обес- печивается значительно большая микробиологическая безопасность. Парти5 кулярных загрязнений, которые при расфасовке сухого препарата иногда дают повод для предъявления претензий, можно избежать, осуществляя фильтрацию раствора с большей надежностью.

0 Однако лиофилиэация ифосфамида приводит не только к улучшению продукта, но и к большей экономичности при получении продукта, чем при получении стерильного продукта кристаллизации. Ус5 тановлено, что только предложенный способ при применении гексита, например, маннита, дате улучшенный лиофилизат ифосфамида, Например, при добавлении поваренной соли, которую применяют при

0 сухой расфасовке других оксазафосфори- нов, лиофилизат получить не смогли.

Согласно изобретению, например, водный раствор ифосфэмида. содержащий 1- 13 мас.% ифосфамида, а также 0,1-17 мас.ч

5 гексита относительно 1 мас.ч. ифосфамида, сушат вымораживанием. Предпочтительно этот водный раствор содержит 5-12 мас.%, особенно 8-10 мас.% ифосфамида. Вместо чистого водного раствора можно также при- менять этаноловодные растворы ифосфамида (содержание этанола в таком растворе оставляет до 45% от общей массы, например 1-20% этанола). В таких случаях по озможности сначала этанол удаляют в ва- ууме, прежде чем сублимировать остав- иийся лед. Условиями для удаления этанола вляются, например, давление мбар, овышение температуры с -25° до -5°С в ечение 10 ч, затем повышение температу- iy до 22.°С. В частности, эти условия зави- ят также от высоты слоя просушиваемого материала в бутылках, и их соответственно ложно изменять.

Количество гексита в этом водном или одно-этаноловом растворе составляет в 4елом 1-17, предпочтительно 3-12, особен- ю 5-9 мас.%. Если количество гексита относится к 1 мас.ч. ифосфамида, то тогда оличество гексита составляет 0,1-17, пред- ючтительно 0,1-2,5, особенно 0,6-0,8 лас.ч. гексита на 1 мас.ч. ифосфамида. В ачестве гексита применяют: маннит, глю- 1ит (сорбит, например Д-сорбит), дулыдит, ллит. альтрит (например, О- и L-альтрит), 1Дит (например, D- и L-идит), их оптически ктивные формы (Д- или L-формы), а также оответствующйе рацематы. Применяют, в астности маннит, например D-маннит, L- ланнит, DL-маннит, сорбит и/или дульцит, 13 них предпочтительнее D-маннит. В каче- тве гексита можно применять также смеси (ышеназванных гекситов, например смеси ланнита и сорбита и/или дульцита. Так как ульцит менее растворим в воде, чем, на- тример, маннит, то содержание дульцита в одном растворе не должно превышать, 4апример, 3 мас.%. Например, маннит и орбит можно смешивать в любых соотно- иениях.

Наряду с гекситом можно добав- гять также и другие применяемые фармацевтические вспомогательные ещества, например глицин, лактозу, юливинилпирролидон, глюкозу, фруктозу, тьбумин, и эквивалентные вещества, обра- )ующие скелет. Общее количество таких ве- цеств в растворе, применяемом для сушки ымораживанием, составляет, например, 0- 6,9 мас.ч, например 0,1-7 мас.ч. на 1 мас.ч. (фосфамида. В готовом лйофилизате общее оличество таких вспомогательных веществ южет составлять до 16,9 мас.ч на 1 мас.ч. ексита. В частности, количество таких 1спомогательных веществ зависит от имеющегося количества гексита, однако общее оличество гексита и других таких вспомо- ательных веществ в готовом лйофилизате юлжно составлять не более 17 мас.ч. на 1 iac.4. ифосфамида. Если в лиофилиээте содержится только 0,1 мас.ч. гексита, то он может содержать до 16,9 мас.ч. других вспомогательных веществ, а если, например, в лйофилизате содержится 8,5 мас.ч. гексита,

то количество других вспомогательных веществ может составлять, например, до 8.5 мас.ч. на 1 мас.ч. ифосфамида.

Для получения раствора, применяемого для сушки вымораживанием, берут прйбли0 зительно 70-83%, предпочтительно 80% требуемого количества воды или этого же количества этанольной воды и при перемешивании или при постоянном движении последовательно растворяют соответствую5 щее количество ифосфамида и маннита (это значит, сначала растворяют ифосфамид, а затем маннит). После полного растворения дополняют до конечного обьема и измеряют водородный показатель. Водородный пока0 затель этого раствора, например, после разбавления должен находиться в интервале между 4 и 7, Предпочтительно используют 4%-ный раствор ифосфамида.

Полученный таким образом раствор

5 ифосфамида стерилизуют, затем фильтруют через применяемые для этих целей, непроницаемые для микроорганизмов фильтры, а затем разливают в соответствующие емкости, предназначенные для препаратов внут0 ривенного введения. Время хранения до розлива в емкости, включая время приготовления раствора, не должно превышать 3-4 ч при комнатной температуре (18-22°С). Если же последющую сушку вымораживанием

5 нельзя осуществить сразу, то такой раствор в случае небходимости, а также и после розлива в емкости можно, например, еще хранить до 36 ч, но при более низких температурах, например от -5 до +10°С, предпоч0 тительно при 4-6°С, прежде чем начнется сушка вымораживанием.

Полученный водный раствор ифосфамида разливают в емкости, предназначенные для препаратов внутривенного введения,

5 например в ампулы или другие стеклянные

сосуды, и раствор сушат вымораживанием.

Для стерилизации применяют обычные,

непроницаемые для микроорганизмов

фильтры, например обычные бактериаль0 ные фильтры с размером пор в 0,2 мкм. Применяемые стеклянные сосуды или ампулы стерилизуют предварительно обычным способом.

Применяемый гексит (предпочтительно

5 маннит, особенно D-маннит) должен отвечать требованиям Британской фармакопеи за 1980 г.

Применяемый гексит по возможности не должен быть пирогенным (пирогенными являются вызывающие повышение температурытела эндотоксины, образуемые бактериями). Сказанное относится и к применяемому ифосфамиду. Удаление или разрушение пирогенов осуществляется обычнь:м способом (например, раствор действующего вешестаа перед стерилизацией обрабатывают активированным углем). Применяемая для мньещий вода должна быть также стерильной и непирогенной, должна отвечать требованиям фармакопеи ФРГ, 9-е издание за 1986 г, В качестве сосудов для инъекций целесообразно применить сосуды из трубчатого стекла или из промышленного стекла Ш-го гидролитического класса (например, 10 R, 30 R и 50Н)(см. Фармакопею-ФРГ, 9-е издание за 1.986 г,, с. 161-16-4 и Промышленный стандарт ФРГ N258366, ч, 1,5),

Кроме того, сосуды для инъекционных растворов, а также вспомогательные приспособления, например резиновые пробки л отбортовываемые колпачки, должны отвечать требованиям промышленных стандартов cDPr № 58 366, ч. 2, 3, а также № 58 367, ч, 1.

Количество растворов ифосфамида, предусмотренных для диофилизации, в соответствующих потребностям емкостях (ампулах) или прочих емкостях, предназначенных для препаратов внутривенного введения, на одну емкость может составлять, например, 1-500 мл, предпочтительно 1- 250 мл, особенно 2-50 мл. Каждая емкость должна иметь такие размеры, чтобы содержащийся в ней лиофилизат позже можно было растворить в достаточно большом количестве жидкости. Поэтому в целом они должны иметь такой объем, который был бы достаточным для приготовления готового к употреблению раствора, который занимает 2-5-предпочтительно 2-4, особенно 2-5- кратный объем относительно объема перво- начально находившегося в емкости раствора лиофилизата.

Как было указано, предпочтительно каждую ампулу или каждый стеклянный сосуд заполняют разовой дозой ифосфамида, при этом количество ифосфамидз на один стеклянный сосуд составляет например, от 100 мг до 10 г, предпочтительно 200 мг - 5 г. Затем раствор в этом стеклянном сосуде или в ампуле сушат вымораживанием обычным способам. Однако большие количества ифосфамида, т.е. значительно больший объем раствора ифосфамида, можно также лиофипизировать в соответственно значительно большем сосуде, а затем полученный лиофилизат распределять или расфасовывать.на соответственно меньшие дозы. Для осуществления самой лиофилизации ампулы или стеклянные сосуды или прочие сосуды, содержащие раствор ифосфамида в гек- сите, устанавливают непосредственно на установочную плиту или в подставках для

посуды на установочную плиту в камере для сушки вымораживанием. Закрыв камеру, ампулы или сосуды охлаждают до температуры ниже 0°С, например до температуры в промежутке от -70° до 0°, предпочтительно

0 от -50°С до -30°С, особенно от -45°С до -35°С. Как только растворы полностью замерзнут, постепенно вакуумируют камеру для сушки вымораживанием и начинают сушку. Здесь сначала удаляется неадсорби5 рованный растворитель, осуществляется это удаление при температурах между-300( и -ИО°С, предпочтительно между 0°С и 30°С, особенно между 20°С и 30°С, при этом давление устанавливают в промежутке от

0 до 6 мбар, предпочтительно от до 2 мбар, особенно от до 1 мбар. Это касается температур установочных плит, При этом управление процессом осуществляют таким образом, что подводимое через уста5 новочные плиты тепло полностью расходуется на сублимацию, а температура замерзшего ифосфамидсодержащего раствора всегда остается ниже его температуры эвтектики. Необходимую каждый раз

0 температуру установочных плит можно, например, программировать с помощью программных дисков или электронных вычислительных машин. Продолжительность удаления этого неадсорбированного

5 растворителя зависит от размеров отдельных емкостей и составляет, например, 4- 10 ч при температуре плиты 25°С и давлении 0,8 мбар.

Полное удаление неадсорбированной

0 воды осуществляется следующим образом. Неадсорбированная вода существуете виде льда, Путем измерения так называемого повышения давления определяют, есть ли еще такая вода в лиофилизате. Для этого закры5 вают клапан между сушильной камерой и полостью конденсатора, к которому подсоединен вакуумный насос, В этом случае имеющийся лед быстро бы сублимировал и вызвал бы повышение давления в сушиль0 ной камере. При замере повышения давления необходимо знать, что давление в камере через 15 мин при исходной величине, например, 0,8 мбар может повыситься не более, чем на 1 мбар. Большее повыше5 ние давления означало бы. что основная сушка еще не закончена.

Имеющийся еще остаточный, адсорбированный растворитель удаляют затем дополнительно сушкой. Продолжительность последней составляет, например, 3-12 ч при

давлении 10 -- 10 мбар, предпочтительно 3-4 ч при давлении 10 - 10 мбар.

Процесс лиофилизации считается заонченным, если остаточная влажность определяется по К.Фишеру) ниже 1%, предпочтительно ниже 0,5%.

В частности, дополнительная сушка осуществляется для удаления адсорбированной воды при температурах 0-40°С, предпочтительно при 10-35°С, особенно при 20-30°С, и давлении - мбэр, при этом продолжительность дополнительной сушки составляет, например, 2-36 ч, предпочтительно 6-24 ч, особенно 3-12 ч.

По окончании сушки вымораживанием сосуды закрывают. Предложенный способ на всех стадиях осуществляют в стерильных условиях.

Затем, например после создания в сублимационной камере нормального давления путем подачи сухого стерильного воздуха или .азота, закрывают бутылки с препаратом для инъекций специальными сублимационными резиновыми пробками, которые смазывают силиконовым маслом для устранения истирания и с целью улучшения скольжения.

Пример. Для сушки вымораживанием применяют следующий раствор, мг.

Ифосфамид100

D-Маннит70

Вода для инъекций диет.в. 1 мл.

Плотность этого раствора составляет 1.0563 г/мл при 16°С и 1,0527 г/мл при 20°С. Количество, применяемого раствора каждый раз зависит от наличия сублимаци- онного объема и от обьема сосудов для заполнения раствором.

Приготовление раствора. Берут приблизительно 80% от взятого для раствора количества воды и при постоянном перемешивании поочередно растворяют в воде соответствующее количество ифосфамида и маннита. После полного растворения доливают до конечного объема и измеряют водородный показатель.

Готовый раствор стерилизуют фильтрованием через применяемые для этих целей, непроницаемые для микроорганизмов фильтры (например сорториус SM 11107 или SM 11307 с размером пор 0.2 мкм, Палл фильтр NR (размер пор 0,2 мкм) и. не допуская партикулярного и бактериального загрязнения, хранят до розлива. Хранение при комнатной температуре (20-22°С) не должно превышать 3-4 ч, включая время на приготовление раствора. Если сушка вымораживанием не осуществляется немедленно после приготовления раствора, то

раствор можно еще хранить приблизительно 36 ч при 4-б°С.

Для осуществления стерильного фильтрования с целью защиты стерильных фильт- ров можно дополнительно применять обычные фильтры для предварительной очистки (например, сарториус SM 13400 или Палл LPA),

Очистка бутылок для инъекционных рас- 0 творов. Бутылки для инъекционных растворов промывают в горячей и холодной деминерализованной воде и продувают воздухом. Все промывные воды фильтрованием освобождают от грубодисперсных 5 примесей. Во избежание повторного загрязнения частицами из воздуха бутылки сушат и стерилизуют с помощью горячего воздуха (прерывно при температуре 180°С, 2ч).

0 Очистка резиновых пробок, которыми закрывают бутылки для инъекционных растворов, осуществляется с применением де- минерализированной воды и, например, средства для очистки, состоящего из неио- 5 ногенных поверхностно-активных веществ и эфиров ортофосфорной кислоты в водном растворе.

Очищенные пробки промывают деми- нерализированной водой или профильтро- 0 ванной деминерализированной водой, освобождая их от волоков и шишек. Затем очищенные таким способом пробки стерилизуют с помощью пара.

Очищенные и стерилизованные бутыл- 5 ки для инъекционных растворов асептически заполняют теперь раствором ифосфамида и снабжают резиновыми пробками (см. табл.1).

Заполняемые объемы не должны превы- 0 шать определенных пределов (см. табл. 2),

Заполняемыми объемами необходимо осуществлять статистический надзор, при этом не реже, чем через каждые 30 мин, необходимо измерять заполняемый объем в 5 каждой точке заполнения. Температуру за- полненых бутылок как можно быстрее понижают до -40°С.

Условия для осуществления сушки вымораживанием для отдельных размеров 0 бутылок с инъекционным препаратом различны. Можно руководствоваться, например, следующими данными. Приблизительная продолжительность основной сушки при температуре плит 25°С и давле- 5 нии 0,6 мбар:

6-8 ч для сосудов с 200 мг ифосфамида

10-12 ч для сосудов с 500 мг ифосфамида

10-14 ч для сосудов с 1000 мг ифосфамида

20-28 ч для сосудов с 2000 мг ифосфа- мида

34 ч для сосудов с 5000 мг ифосфэмида.

Продолжительность дополнительной сушки составляет приблизительно 3-4 ч под вакуумом с давлением б-Ю мбар, при температуре плиты 25°С.

Остаточная влажность (определенная по К.Фишеру) должна составлять менее 0,5%.

По окончании сушки вымораживанием бутылки с инъекционным препаратом закрывают,

Для фиксации резиновых пробок на последние надевают отбортованные колпачки

0

5

и края закатывают, Готовые бутылки с инъекционным препаратом проверяют на отсутствие механических дефектов (трещины, неправильное закрытие и т.п.). Формула изобретения Способ получения лиофилизата путем замораживания биологически активного и вспомогательных веществ с последующей сушкой, отличающийся тем, что. с целью повышения качества, водный или водно-эта- нольный раствор ифосфамида, содержащего 1-13 мае. % ифосфамида, смешивают с 0,1-17 мас.ч. гексида в пересчете на 1 мае,ч. ифосфамида и замораживают при температуре от -70 до 0°С.

Таблица 1

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается способа получения лиофилизата и фосфами- да. Цель изобретения - повышение качества целевого продукта. Смешивают водный или водно-этанольный раствор ифосфамида, содержащего 1-13 мас.% ифосфамида, с 0,1- 17 мае.ч. гексида и замораживают при - 70...0°С. 2 табл.

Для разбавления лиофилизата позднее.

Таблица 2