Способ получения лекарственного средства с регулируемым выделением вещества Советский патент 1993 года по МПК A61K9/22 

-I

Изобретение относится к химико-фар- ацевтической промышленности и касается с пособа получения лекарственного средства с регулируемым выделением активного вещества благодаря хорошей водостойкости, светостойкости, влагостойкости, прочности на истирание, стабильности при хранении и т.д.

I Однако при использовании препарата с плотной оболочкой из гидрофобного вещества внутреннее лекарство высвобождается медленно и не может быть высвобождено полностью.

Другими словами, высвобождение ле кзрства происходит, благодаря разнице в концентрации или осмотическом давлении внутри и снаружи препарата, которая создается в результате растворения лекарства до

концентрации насыщения пищеварительными жидкостями, проникшими внутрь через оболочку. Однако, поскольку плотная оболочка из гидрофобного вещества вряд ли имеет живое (пропускное) сечение, проникновение жидкости в оболочку происходит медленно, и даже, когда может быть создана разность осмотических давлений, достаточная для выпуска лекарства наружу, скорость растворения недостаточна из-за малой общей площади живого сечения, способствующего высвобождению лекарства.

Известен способ, при котором в оболочку из гидрофобного полимерного вещества включают частицы водорастворимого вещества, благодаря чему оболочка может стать пористой в пищеварительных органах

00

вследствие растворения и удаления упомянутого водорастворимого вещества,

Однако этот способ не лишен недостатков, поскольку требует особой изобретательности, необходимой для включения водорастворимого вещества в оболочку, а также использования различных добавок, таких, как диспергирующие агенты, пластификаторы, агенты, препятствующие агрегированию, и т.д., что. усложняет рецептуру. Кроме того, даже если оболочка становится пористой в пищеварительных органах, на ее пористость влияют размеры частиц водорастворимого вещества или степень дисперсии- этого вещества в оболочке и, следовательно, невозможно точно регулировать пористость,

В ходе проведения исследовательских работ обеспечена возможность регулирования высвобождения с сохранением при этом преимуществ препарата с плотной оболочкой из гидрофобного полимера, таких, как большая физическая прочность, хорошая стабильность при хранении и т.д. В результате достигнуты успехи в образовании пористой оболочки из гидрофобного полимера на поверхности сердцевины, а также установлено, что путем регулирования пористости оболочки может быть получен фармацевтический препарат с регулируемым высвобождением, имеющий требуемую скорость растворения.

Таким образом, в соответствии с настоящим изобретением предлагается фармацевтический препарат с регулируемым высвобождением, имеющий сердцевину, содержащую фармацевтически активный ингредиент, и пористую оболочку из гидрофобного полимерного вещества, покрывающую сердцевину.

В настоящем изобретении сердцевина, покрываемая пористой оболочкой, не ограничена конкретным видом и может быть использована в любом виде, например в виде обыкновенных таблеток, пилюль, гранул, крупинок и т.д. Однако предпочтительнее использовать сердцевину, измельченную на гранулы. Вид оболочки не ограничен при условии, что она обладает пленкообразующей способностью и нерастворима в воде, но растворима в смешивающемся с водой органическом растворителе. Примерами таких гидрофобных полимерных веществ могут быть простой эфир целлюлозы, сложный эфир целлюлозы, сложный поливиниловый эфир, полимер акриловой кислоты, имеющий четвертично аммоний-алкильную группу и т.д. В частности, могут быть использованы, например, этилцеллюлоза, оутилцеллюлоза, ацетат целлюлозы, пропионат.целлюлозы; поливинилацетат, поливи- нилбутират; эвдрагит RS (торговое название ф. Romm Pharma ; химическое название, сополимера зтилакрилат-метилметакрилатэтиламмонийтриметилхлоридметакрилат) и др.; среди них предпочтительными гидрофобными полимерными веществами являются, например, этилцеллюлоза, бутилцеллюлоза, ацетат целлюлозы, пропи0 онат целлюлозы или звдрагит RS и т.д. Из них этилцеллюлоза и ацетат целлюлозы особенно предпочтительны, а наиболее предпочтительна этилцеллюлоза. Прежде всего, наиболее предпочтительной является нера5 створимая в воде этилцеллюлоза, имеющая, например, содержание этоксильных груг|Л примерно 40-55%, особенно 43-51%, с вязкостью, измеренной при 5% концентрации этилцеллюлозы в смеси толуола с этанолом

0 (5 4:1) при 25°С, примерно от А до 350 сП.

Кроме пористой оболочки, состоящей только из гидрофобного полимерного вещества, пористая-оболочка в соответствии с настоящим изобретением может состоять

5/из гидрофобного м гидрофильного полимерных веществ. В этом случае в качестве гад- рофильного полимерного вещества могут быть использованы водорастворимое пол- .. имерное вещество, растворимое в кишечни0 ке полимерное вещество, растворимое в желудке полимерное вещество и полимер- . мое вещество, растворимое как в желудке, так и в кишечнике.

Примерами водорастворимого полиме5 ра могут быть полисахариды, необязательно имеющие сульфогруппу, такие, как пуллу- лан, декстрин, альгинат щелочного металла и т.д.; полисахариды, имеющие оксиалкиль- ную группу или карбоксиалкильную группу.

0 такие, как оксипропилцеллюлоза, оксипро- пилметилцеллюлоза, натрийкарбоксиме- ти.лцеллюлоза и т.д.; метилцеллюлоза, поливинилпирролидон, поливиниловый с.пирт или полиэтиленгликоль. Из них более

5 предпочтительными водорастворимыми полимерными веществами являются оксипропилцеллюлоза и полиэтиленгликоль,

В качестве растворимого в кишечнике полимерного вещества может быть исполь0 зован полимер, обладающий пленкообразующей способностью и растворимый в воде с рН 5 или выше, такой, например, как (1) карбоксиалкилцеллюлоза, (2) производное целлюлозы, имеющее моноэфирную связь

5 двухосновной кислоты, (3) производное пол- ивинильного соединения, имеющее моноэфирную связь двухосновной кислоты, (4) сополимер малеиновая кислота - винил или (5) полимер типа акриловой кислоты и т.д.. Конкретные примеры (1) могут включать карбоксиметилцеллюлозу; конкретные примеры (2) могут включать фталат ацетилцеллю- лозы, сукцинат ацетилцеллюлозы, фталат метилцеллюлозы, фталат оксиметилэтил- целлюлозы, фталат оксипропилметилцел- 5 люлозы,сукцинат

оксипропилметилацетилцеллюлозы и т.п.; конкретные примеры (3) могут включать сложные моноэфиры двухосновной кислоты виниловых полимеров, такие, как фталат 10 поливинилового спирта, поливинилбути- рофталат, поливинилацетосеталфталат и т.п.; конкретные примеры (4) могут включать сополимер винилацет атмалеиновый ангидрид, сополимер простой винилбутиловый 15 эфирмалеиновый ангидрид, сополимер стирол-сложный моноэфир малеиновой кислоты; конкретные примеры

(5) могут включать сополимер метилак- рилат-метакриловая кислота, сополимер 20 стиролакриловая кислота, сополимер мети- лакрилат-метакриловая кислота-октилакри- лат, эвдрагит L и S (торговые названия ф. Рем фарма, сополимер метакриловая кислота - метилметакрила) и т.д. Из них более 25 предпочтительными растворимыми в .кишечнике полимерными веществами являются карбоксиметилцеллюлоза, сукцинат оксипропилметилацетилцеллюлозы или эвдрагит L.30

Далее в качестве растворимого в желудке полимерного вещества может быть использовано любое полимерное вещество, растворимое в воде с рН 6 или ниже и обладающее пленкообразующей способностью, 35 такое, например, как (а) производное целлюлозы, имеющее одно- или двузамещенную аминогруппу, (б) производное поливинильного соединения, имеющее одно- или двузамещенную аминогруппу, (в) 40 полимер акриловой кислоты, имеющий од- нозамещеннуюаминогруппу, и т.д. Конкретные примеры (а) могут включать бензиламиномети л целлюлозу, диэтилами- нометилцеллюлозу, пиперидилэтилоксиэ- 45 тилцеллюлозу, диэтиламиноацетат ацетилцеллюлозы и т.д. Конкретные примеры (б) могут включать сополимер винилдиз- тиламин-винилацетат, сополимер винилбензил-амин-винилацетат, сополимер 50 поливинилэцеталь-диэтиламиноацетат, со- полимер винилпиперидин-ацетоацетальви- нилацетат, полидиэтиламинометилстирол и т.д., конкретные примеры (с) могут включать ангидрид эндрагит (торговое название ф. 55 Рем фарма, сополимер метилметакрилат- бутилметакрилат-диметиламиноэтилметак- рилат), полидиметиламиноэтилметакрилат. Из них более предпочтительными полимерными веществами, растворимыми в желуд-

ке, являются поливинилацеталь-диэтилами- ноацетат или эвдрагит Е.

В качестве полимерного вещества, растворимого и в желудке, и в кишечнике, может быть использовано полимерное вещество, обладающее пленкообразующей способностью и растворимое в воде с рН 4,5 или ниже и в воде с рН б или выше, такое, как сополимер типа винилпиридин-акриловая кислота, кар- боксиметилполисахарид, имеющий одно- илм двузамещенную аминогруппу, или производное типа поливиниламинокислоты. Конкретные . примеры сополимера типа винилпиридин-акриловая кислота могут включать сополимер 2-метил-5-винилпири- : дин(метил акрилат)метакриловая кислота, сополимер 2-метил -5-винилпиридин(мети- лакрилзт)метакриловая кислота, сополимер 2- винил-5-этилпиридин (метакриловая кислота)стирол, сополимер 2-винил-5-этилпи- ридин(метакриловая кислота)метилакрилат, сополимер 2-винил-пиридин(метакриловая кислота)метилакрилат, сополимер 2-винил- пиридин(метакриловая кислота)акрилонит- рил и т.д. Конкретные примеры карбоксиметил полисахариде в, имеющих одно- или двузамещенную аминогруппу, могут включать карбоксиметилпиперидил- к р а х м ал, карбоксиметилбензиламиноцеллюлозу и т.д.; конкретные примеры производного типа поливиниламинокислоты могут включать поли-2-(винилфенил)глицин, сополпмер-W- винилглицин-стирол и т.д.

Комбинирование гидрофобного полимерного вещества с гидрофильным полимерным соединением особенно не ограничивается, но в качестве предпочтительной может быть взята комбинация гид- рофобного полимерного вещества с водорастворимым или растворимым в кишечнике полимерным веществом. В качестве особенно предпочтительной может быть использована комбинация этилцеллюлозы с о кс ипро пи л целлюлозой, карбоксиметил- этилцеллюлозой или сукцинатом оксипропилметилацетилцеллюлозы. Отношение гидрофобного полимерного вещества к гидрофильному должно составлять примерно 0,05-0,5 мас.% гидрофильного полимерного вещества на 1 мас.% гидрофобного полимерного вещества.

Пористая оболочка, содержащая гидрофобное полимерное вещество или комбинацию гидрофобного полимерного вещества с гидрофильным, обычно имеет вид губки и геометрически правильной или неправильной формы поры микроскопических размеров., которые сообщаются друг с другом.

Пористость пористой оболочки может Омг.. представлена формулой (1):

((itm.iiw пет; оболочки)/(общий объем оболочки) (испитый удельный пес оболочки

ООычно треЬ уегсп обеспечивать пористость примори о 0/1-0,9. особенно 0,5-0,85.

Толщину оболочки можно регулирооать колмчоотипм гидрофобного полимерного ое- лест .к:; по оиюшенше к сордцепине, которое /io/w. io ; сходиться it пределах примерно 3- 100 м .с.%, и чаетпостмБ 50 мае.% от количеств оурлцо ;.ипы. При использовании г идрофоОного полимер-юга ещеотпа в соче....,,,и;„ ... П1ДЛОФИЛЬНЫМ ПОЛИМСрНЫМ ВС ЩеОТ

уом оищее количество обоих полимеров должно i(сходиться :) упомянутых пределах.

Рнгулмруя надлежащим образом толщину ; гористость обо/ючкм. можно получать р::пар;-.5т п соотв 1сп1ии с настоящим изо- QooTOi , имеющий ToefweMyio скорость .; с/оемич Н.-. пример, когда фармй цевти- . активны 1 ингредиентом, содержа- u(. п сйрдиспинк. яггляется леклрство, которое ,г:.ол;;(() прояеить фармзцес гиче-.- c a- Ci эффект через короткий период времени после npi-ier-.-ia г:роп;;рйта, тогда оболочку предло-т-ггзльно дел л ют IO -;L-L:.IG и с большей пористостью, а если лекарство должно быть вмспобождено постепенно i-s течение дл-- голм-;огг. периода срсмени, то оболочку пред почтите л ы- О дел а ют тол 1це .vi с меньи.шй nopi-icv..;(s,

В качесюе фурмап.овтнчоски активного нмгредиентз, сходящего в сердцевину, мо- хет быть использовзно без всякого ограни- чеяия любое лекарство, пригодное для прием;. внутрь через рот, Примеры таких фэрглацевтических активных имгредмзнтов могут включать витгглины, аминокислоты, пептиды, химиотерйпевтические средства, антибиотики, ср едстг.. :, действующие на дыхательные органы, отхаркивающие средства против кашля, про 1 и во о пухе левые средства, звтопомные лекарстсениыо сред- стаа. нейропсихотропные средства, средст- на для расслабления мышц, лекарства, действующие пз пищеварительные органы, протмвогистаминныв препараты, противоядия, снотворные успокаивающие средства. сределза для леченияэпияепсии, жаропонижающие обезболивающие противозоспали- тельнь е средства, сердечные средства, средства Г(ротиа аритмии, гипотензивные диурети:;.и, сосудорасширяющие средства, гипо/жггидные средства, питательмь е ук- рйпляющие средства, антикоагулянты, средства для лечения печени, средспзй для . содержания сахара в крови, ги- .icrei- 3HG:ib e средства и т.д.

Пропорат о соотв(тс (Ч)ии с настоящим изоОретением можвт быть приготовлен путем покрытия сордцепины, содержащей фармацевтически активный ингредиент, распылением смеси поды с органическим растворителем, содержащей гидрофобное полимерное вещество или смесь гидрофобного и гидрофильного полимерных веществ, для образования пористой оболочки из упомянутых веществ (или вещества) на поверхности сердцевины.

Приготовление сердцевины может быть осуществлено в соответствии с традиционными способами (Remington s Pharm.acci. Sciense, 17-е издание, 1603-1632, 1633-1643, 1985, Man, Publishing Company). Например, сердцевина может быть приготовлена путем смешивания фармацевтического соединения с подходящим эк сии п иен том (эк сцип центами), т.е. разбавителями, связующими веществами, смазывающими обществами и т.д., и затем гранулирования смеси в соответствии с методом мокрого гранулирования по принципу выдавливания, методом вращательного гранулирования, методом гранули- рооания а кипящем слое и т.д. В соответствии с другим вариантом сердцевина может быть приготовлена методом вра- щат к л ь но г о гран ул и ро п яни я, метода м покрытия п чаще, методом покрытия а кипящем слое и т.д. при-которых фармацевтическое соединение или смесь соединения с эксципиентом (зксципиентами) постепенно добавляют к частицам инертного носителя, распыляя при этом раствор связующего, растворенною в подходящем растворителе, таком, как вода, низший слирт(метанол, этанол, пропзнол, изолроланол, бутанол и т,д.), низший алкаион (ацетон, метилэтилкетон и т.д.), хлороформ, дихлорметан, дихлорэтан или их смеси, на поверхность частиц инертного носителя. В этом случае в качестве частиц, инертного носителя могут быть использованы, например, частицы, приго- тозлепньге из сахарозы, лактозы, крахмала, кристаллической целлюлозы и т.д. Такие частицы предпочтительно должны иметь средний размер 300-1500 мкм.

Для покрытия сердцевины пористой оболочкой в качестве органического растворителя, образующего вместе с водой смешанный растворитель, может быть использован без особого ограничения любой, способный растворять гидрофобное полимерное вещество, растворитель, которым могут быть, например, низшие спирты (метиловый, этиловый, изопропиловый, н- пропиловый, к-бутилозый и др.), низшие ал- кэноны (ацетон, метилзтилкетон и др.),

|Цвтоиитрил и т.д. Из них более предпочти- ельными являются низшие спирты и осо- Венно предпочтительными - этиловый и лзопропиловый спирты. Соотношение еоды i органического растворителя в смеси мо- кет колебаться в пределах от 9 до 0.5 объемов органического растворителя на один бъем воды, путем изменения этого соотношения можно легко регулировать пори- ;тость оболочки, состоящей из идрофобного полимерного вещества или 13 комбинации гидрофобного и гидрофиль- юго полимерных веществ. Пористость обо- очки-, как правило, увеличивается с величением содержания воды в рэстворя- ощей смеси воды с органическим раствори- елем и уменьшается при увеличении удержания органического растворителя в меси.

Концентрация гидрофобного полимерного вещества в растворяющей смеси веды : органическим растворителем предпочти- ельно должна составлять 2-30 мас.%. При использовании гидрофобного полимера в очетании с гидрофильным общая концентрация обоих -полимеров предпочтительно должна тоже находиться в упомянутом ин- ервале.

Покрытие распылением может быть осу- цествлено с использованием традицион- (ых методов покрытия. Например, оно ложет быть легко осуществлено путем рас- ворения гидрофобного полимерного вещества или комбинации гидрофобного и идрофильного полимерных веществ в рас- воряющей смеси воды с органическим рас- ворителем и напыления полученного тленкообразующего раствора на поверх- юсть сердцевины методом покрытия в ки- 1ящем слое, методом покрытия в чаше и т.д. Например, по методу покрытия в чаше на- (есение осуществляют путем помещения :ердцевин в чашу для покрытия, распыления смеси воды с органическим растворите- /1ем, содержащей гидрофобное полимерное вещество или комбинацию гидрофобного и гидрофильного полимерных веществ, через :опло распылителя с одновременным вращением чаши и затем высушивания покрытия.

При этом, если нужно, можно добавить т)альк, диоксид титана и т.д. в качестве анти- грегационного вещества.

Полученный таким образом фармацевтический препарат в соответствии с настоящим изобретением может быть принят Енутрь как таковой или в виде заполненных VIM капсул, когда препарат изготовлен в фор- ffQ гранул.

Фармацевтический препарат с регулируемым высвобождением в соответствии с настоящим изобретением отличается тем, что он проявляет быстрый рост высвобождения. Это происходит потому, что, поскольку оболочка пористая, пищеварительные жид кости проникают внутрь препарата и растворяют фармацевтически активный ингредиент сразу же с момента приема.

Кроме того, препарат в соответствии с настоящим изобретением отличается тем. что скорость высвобождения можно легко регулировать путем изменения пористости оболочки. Например, когда нужно уменьшить

колебание концентрации в крови фармацевтически активного ингредиента, потому что минимальная терапевтически эффективная концентрация в крови упомянутого активного ингредиента близка к токсической, можно максимально уменьшить колебание между наивысшей и наинизшей концентрацией его в крови путем уменьшения пористости оболочки для обеспечения проявления терапевтического эффекта ак

тивного ингредиента с поддержанием при

этом его уровня в крови ниже токсической концентрации. Когда же фармацевтически активный ингредиент должен оказывать продолжительное действие, можно высво0 бождать его с постоянной скоростью в тече- ние длительного периода времени, уменьшив для этого пористость оболочки. С другой стороны, когда активный ингредиент должен оказать быстрое действие, можно

5 обеспечить его высвобождение сразу же с момента приема путем увеличения пористости оболочки.

Кроме того, фармацевтический препарат с пористой оболочкой из гидрофобного

0 и гидрофильного полимерных веществ обеспечивает более быстрое и в течение более короткого периода времени после приема . растворение и высвобождение активного ингредиента, потому что сама пористость

5 оболочки увеличивается вследствие растворения гидрофильного вещества, составляющего часть пористой оболочки.

Далее, препарат в соответствии с настоящим изобретением не становится хуже и в

0 отношении влагостойкости, защиты от воздействия света, водостойкости и стойкости к истиранию, чем известные препараты, имеющие плотную оболочку из гидрофобного полимера.

5Кач описано выше, препарат в соответствии с настоящим изобретением превосходен в отношении регулирования высвобождения активного ингредиента и в то же время сохраняет преимущества известных препаратов.

Экспериментальные примеры

(1)Приготовление препарата.

Один килограмм нонпареля (торговое название сферических гранул сахарозы производства ф. Фройнд) с размерами ча- стиц 710-840 мкм поместили в барабан.цен- тробежногогрануляторас

псевдоожижением (CF-360 типа ЕХ производства ф, Фройнд) и обработали в нем, постепенно добавляя к нему 1 кг порошка дилтиаземгидрохлорида с одновременным распылением водно-эталонового раствора (массовое соотношение 3:1), содержащего 400 г сахарозы, для покрытия нонпареля. Затем на полученные гранулы дилтиазем- гидрохлорида распылили покрывающий раствор 300 г этилцеллюлозы (содержание зтоксигрупп 49,6%), растворенный в 2,7 кг водно-этаноловой смеси (массовое соотно- шениеЗ:7,2:8или 1,5:8,5), с одновременным обдуванием теплым воздухом. В результате Јушки после обрызгивания получили содер: жание дилтиаземгидрохлорид препараты, имеющие пористую оболочку из этил цел ю- лозы с соответственно разной пористостью.

(2)Сравнение скорости высвобождения,

Для соответственных препаратов, полученных тяк, как описано выше, были прове- дены испытания на растворение в соответствии со стандартом на проведение испытания на растворимость по методу П ад для, описанному в II изд. (исправленном) Японской фармакопеи.

(3)Результаты.Процент растворения активного ингредиента (дилтиаземгидрохлоридэ) показан в таблице.

Из данных таблицы видно, чго с уменьшением содержания воды в водно-этаноло- вой смеси пористость оболочки уменьшается, в период времени, необходимого для растворения 100% активного ингредиента, увеличивается.

Пример 1. 50 г нонпареля с размера- ми частиц 710-840 мкм поместили в барабан центробежного гранулятора с псевдоожижением и Обработали в нем, постепенно добавляя к нему 1 кг тонкого порошка теофелина (химическое название 3,7-дигидро-Ч .З-диметил-1 Н-пурин-2,6-ди он) с одновременным распылением раствора 270 г сахарозы, растворенной в 145 мл воды, для покрытия нонпареля, Затем 1 кг полученных гранул теофилина поместили в барабан центробежного гранулятора с псевдоожижением и обработали там с на- пылением на них раствора 90 г этилцеллюлозы и 10 г оке и пропил целлюлозы, растворенных в 1.9 кг водно-этаноловой

(3:7) смеси, и одновременном вдуванием теплового воздуха. После этого произвели сушку, получив 1,1 кг гранул теофилина, покрытых пористой оболочкой из этилцеллюлозы и оксипропилцеллюлозы.

Полученный препарат имел пористую оболочку с пористостью 0,81.

Прим ер 2. 1 кг нонпареля с размерами частиц 710-840 мкм поместили в барабан центробежного гранулятора с псевдоожижением и обработали, постепенно добавляя 1 кг порошка натрий-салицила- та с распылением при этом 800 г водно-этаноловой смеси, содержащей 400 г сахарозы, для покрытия им нонпареля.- Затем 500 г полученных гранул натрийсалици- лата -поместили в машину для нанесений покрытия в псевдоожиженном (кипящем) слое и при вращении посредством вдувания воздуха распылили на них смесь 100 г этил- целлюлозы, растворенной в 900 г водно-этаноловой (2:8) смеси, с 50 г талька с одновременным вдуванием теплого воздуха. В результате сушки после распыления получили 600 г гранул натрийсалицилата, покрытых пористой оболочкой из этилцеллюлозы. Полученный препарат имел пористую оболочку с пористостью 0,68.

Пример 3. 1,33 кг нонпареля с размерами частиц 500-710 поместили в барабан центробежного гранулятора с псев- доржижением и обработали, постепенно добавляя смесь 1 кг тонкого порошка (+)-(2S, 35)-3-ацетокси-8-хлоро-5- 2-(диметиламино ),3 -дигидро-2-(4-метоксифенил)-1,5- бензодиазепин4(5Н)-он малеината и 1,67 г янтарной кислоты с одновременным распылением раствора 652 г сахарозы,растворенной в 1. 1.957 г водно-этаноловой (3:1) смеси, для покрытия нонпареля. Затем 2 кг полученных гранул поместили в барабан центробежного гранулятора с псевдоожижением и обработали там с распылением на них раствора 190 г этилцеллюлозы, 10 г оксипропилцеллюлозы, растворенных в 1,8 кг водно-этаноловой (3:7) смеси, и одновременным вдуванием теплового воздуха. После сушки получили 2,2 кг гранул, покрытых пористой оболочкой из этилцеллюлозы и оксипропилцеллюлозы.

Пористость пористой оболочки полученного препарата 0,85.

П р и м е р 4. Смесь 300 г дилтиаземгидрохлорида, 611 г лактозы и 150 г кукурузного крахмала перемешали с 30 г поливинилпир- ролидона и 100 мл воды и полученные частицы классифицировали, чтобы получить гранулы для таблетирования. Затем к гранулам добавили 8 г магнийстеарата и смесь подвергли таблетированию в таблетировоч ой машине с роторной системой (тип РТ- 1-9-2 производства Klhnsnl. Stesakusho) ;ля получения таблеток диаметром 8 мм. Полученные таблетки (500 г), содержащие .еилтиаземгидрохлорид, поместили в чашу для покрытия и распылили на них водно- йганоловую (3:7) смесь, содержащую 5 нас.% этилцеллюлозы, при комнатной тем-. пературе. После этого произвели сушку и в результате получили таблетки, покрытые прристой оболочкой из этилцеллюлозы.

Пористость пористой оболочки полуденного препарата 0,67.

Пример 5. 500 г гранул (сердцевин) теофилина, полученных так же, как в приме- р|; 1, поместили в центробежный гранулятор с | псевдоожижением и распылили на них раствор 50 г этилцеллюлозы, растворенный В водно-изопропаноловой (4:6) смеси, с одновременным вдуванием теплого воздуха.

В

результате после сушки получили около

500 г гранул, покрытых пористой оболочкой из этилцеллюлозы.

Пористость пор нстой оболочки полученного препарата 0,78.

Г р и м е р 6. 500 г гранул (сердцевин) нйтрийсалидилата, полученных так же, как в примере 2, поместил - в устройство для покрытия в псесдоожиженном слое. К раствору 100 г ацетил цел лю/юзы в 900 г воцно-ацетоновой (2:8) смеси добавили 50 г талька и смесь распылили на поверхность гранул с одновременным вдуванием теплого воздуха. В результате сушки после распыления получили 600 г гранул, покрытых поэистой оболочкой из ацетилцеллюлозы.

Полученный препарат имел пористую оболочку с пористостью 0,74.

При м е р 1. Был повторен пример 6, за исключением того, что вместо ацетилцел- лютозы использовали 100 г ацетобутирата целлюлозы для получения 600 г гранул, по1Ф1нсЈ

тых пористой ацетооутирэтцеллюлоз- оболочкои.

Полученный препарат имел пористую обфючку с пористостью 0.78.

Пример 8. 1 кг гранул (сердцевин),- полученных так же. как в примере 3, поместили в барабан центробежного грануляторэ

; псевдоожижеиием и-обработали там с 50

распылением на них раствора 95 г этилцеллюлозы и 5 г поливинилпирролидона, растворенных в 900 г водно-этаноловой (3:7) смфи, и одновременным вдуванием теплого воздуха. После следующей за распылени- ем фушки получили 1,1 кг гранул, покрытых

пор:

-1СТОЙ пленкой из этилцеллюлозы и поливинилпирролидона.

Полученный препарат имеет пористую обоЬочку с пористостью 0.8 .

0

5

0

5

0 5

0

5

0

5

Пример 9, Был повторен пример 8, за исключением того, что использовали 95 г зтилцеллюлозы и 5 г полиэтиленгликоля для получения 1,1 кг гранул, покрытых пористой оболочкой из зтилцеллюлозы и полиэтилен- гликоля,

Полученный препарат имеет пористук . оболочку с пористостью 0,79.

П р и м ер 10. Был повторен пример 8, за исключением того, что использовали 95 г этилцеллюлозы и 5 г метилцеллюлозы для получения 1,1 кг гранул, покрытых пористой оболочкой из зтилцеллюлозы и метилцеллюлозы.

Полученный препарат имеет пористую оболочку с пористостью 0,82,

Пример 11. Был повторен пример 8, за исключением того, что использовали 95 г этицеллюлозы и 5 г оксипропилметилцел- люлозыдля получения 1,1 кг гранул, покрытых пористой оболочкой из зтилцеллюлозы и о кси пропил метил целлюлозы.

Полученный препарат имеет пористую оболочку с пористостью 0,76.

П р и м е р 12, Был повторен пример 8, за исключением того, что использовали 95 г зтилцеллюлозь1 и 5 г сукцината оксипропи- лацетилцеллюлозы для получения 1,1 кг гранул, покрытых пористой оболочкой из зтилцеллюлозы и сукцината оксипроп.илз- цетилцеллюлозы.

Полученный препарат имеет пористую оболочку с пористостью 0.83.

П р и м е р 13. Был повторен пример 8, зз исключением того, что использовали 95 г этилцеллюлозы и 5 гэйдрзгитэ 1..для получения 1,1 кг гранул, покрытых пористой оболочкой из зтилцеллюлозь и эвдрагита L

Полученный препарат имеет пористую оболочку с пористостью 0,79.

Формула изобретен и я

Способ получения лекарственного средства с .регулируемым выделением вещества путем нанесения на активное вещество гидрофобного полимерного вещества с последующим гранулированием, о т л и ч э- ю щ и и с я тем, что на сердцевину, содержащую активное вещество, наносят распылением покрытие из смеси водно-органического растворителя, сг-дер- жащего гидрофобное полимерное вещество, такое как зтилцеллюлоза. ацетатцелюлоза и бутиратзцетатцеллюло- за, или смесь из 1 мае.ч. гидрофобного полимерного вещества и 0,05-0,5 мае.ч. гидрофильного полимерного вещества, такого как оксипропилцеллюлоза. оксипро- пи л мет ч л целлюлоза, метил целлюлоза, поли винил пирралидон, полиэтиленгликоль, ацетосукцинат оксипропилцеллюлозы и сополимер метакрилоеой кислоты и метилме- такрилата, с.образованием пленки на поверхности сердцевины с пористостью от0,4 до 0.9.

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и позволяет повысить качество получаемого средства. На сердцевину, содержащую фармацевтически активный ингредиент, распылением наносят покрытие из смеси водно-органического растворителя, содержащего гидрофобное полимерное вещество, такое как этилцеллюлоза, ацетатцеллюлоза и бутира- тацетатцеллюлоза, или смеси из 1 мас.ч. гидрофобного полимерного вещества и 0,05-0,5 мас.ч. гидрофильного полимерного вещества, такого как оксипропилцеллюло- за, оксипропилметилцеллюлоза, метилцел- люлоза.поливинилпирролидон, полиэтиленгликоль. ацетосукцинат оксип- ропилцеллюлозы и сополимер метакрило- вой кислоты и метилметакритала, с образованием пленки на поверхности сердцевины с пористостью 0,4-0,9. 1 табл.

Примечание.

1} 2 С - следующие препараты:

А - препарат, полученный при использовании водно-этаноловой смеси (3:7) в качестве растворителя в покрывающем растворе;.

В - препарат, полученный при использовании водно-этаноловой смеси (2:8) в качестве растворителя в покрывающем растворе;

С -препарат, полученный при использовании водно-этаноловой смеси (1,5:8,5) в качестве растворителя в покрыбающем растворе.

2) пористость вычислена по приведенной выше формуле (1).