Второй тип предназначен для предотвращения коронарного приступа и лечения повышенного давления крови. В этом случае быстрое образование высокой концентрации в крови вообще не нужно, из-за побочных действий даже нежелательно. Терапевтическое действие продолжается от 2-3 ч до 8-10 ч и охватывает фармацевтические препараты со сравнительно быстрой и более или менее замедленной отдачей активного вещества.
Незначительная растворимость нифе- дипина в воде и в пищеварительном соке улучшается благодаря увеличению удельной поверхности в такой степени, что активное вещество высвобождается из препаратов в течение приемлемой терапевтической продолжительности. Нифедипин перемалывается в стержневой мельнице в порошок с удельной поверхностью 0,5-6 м2/г и после этого с использованием известных вспомогательных веществ и носителей переводится в устойчивые фармацевтические препараты. Однако по сути и характеру процесса измельчения получается то, что размер частиц активного вещества может устанавливаться только в определенных пределах и распределение размера частиц активного вещества также внутри узкого интервала размеров частиц может давать в зависимости от приготовления существенные отклонения. Интервал размеров частиц около 1-10 мкм (это соответствует удельной поверхности 0,5-6 м /г) может вызвать в максимуме функции плотности даже двух- трехкратную девиацию и это может повлиять на отдачу активного вещества.
Содержащие нифедипин двухфазные устойчивые фармацевтические препараты получаются таким образом, что нифедипин и соосадитель (предпочтительно, поливи- нилпирролидон) растворяют в органическом растворе и полученный после удаления растворителя осадок, в расчете на 1 мас.ч. содержания нифедипина, смешивается с 1-5 мас.ч. кристаллического нифедипина со средним размером частиц 10-1 мкм и удельной поверхностью 1-6 м2/г. Однако нифедипин получен не в одинаковых гранулах. При смешивании двух различных гранул во время таблетирования или изготовления капсул может произойти сегрегация.
Активные вещества с антагонистичным кальцию действием применяются во все больших количествах. Упомянутые выше терапевтические показания требуют однако фармацевтических препаратов со все более точно определенными признаками отдачи активного вещества. Существует потребность во всей области фармацевтических препаратов, а именно в препаратах, которые быстро обеспечивают высокий уровень содержания в крови с помощью сравнительно быстродействующих средств до препаратов с замедленным действием. С учетом плохой растворимости нифедипина в воде и в пищеварительном соке и высокой светочувствительности этого активного вещества
вышеупомянутые целевые установки не могут быть решены с помощью обычных мето- , дов.
Целью изобретения является получение простым способом фармацевтических пре5 паратов, отвечающих вышеупомянутым требованиям.
Предметом изобретения является способ получения содержащих 4-(2-нитрофе- нил)-2,6-диметил-3,5-диметоксикарбонил-1,
0 4-дигидропиридин (названный.кроме того, нифедипин) устойчивых фармацевтических препаратов с регулируемой отдачей активного вещества, отличающийся тем, что образованный с помощью .одного или нес5 кольких, идентичных или различных органических растворителей раствор из 1 мас.ч. нифедипина, 0,1-1,5 мас.ч. одного или нескольких средств гидрофилизирования и 0,05-1,5 мас.ч. одного или нескольких за0 медляющих средств полностью или лишь частично смешивают друг с другом, один раз или несколько раз последовательно наносят на инертный носитель и полученный продукт после высушивания, просеивания и
5 смешивания с обычными вспомогательными веществами известным способом прессуют в таблетки и оснащают оболочкой или заполняют в капсулы.
Под выражением фармацевтические
0 препараты со сравнительно быстрой отдачей активного вещества следует понимать устойчивые формы лекарственных средств, из которых 50% содержимого активного вещества высвобождается максимум в течение
5 1 ч (определяется в соответствии с описанным в описании изобретения к патенту США) и которые при применении таблетки или капсулы с целью снижения побочных действий дают концентрацию плазмы, кото0 рая не превышает величину 80 нг/мл даже для указанной продолжительности.
Под выражением фармацевтические препараты с замедленной отдачей активного вещества следует понимать устойчивые
5 формы лекарственных средств, для высвобождения из которых 50% содержимого активного вещества требуется более 1 ч.
Изобретение основывается на знании того, что вытекающие из плохой растворимости нифедипина и неодинаковости структу)ы частиц использованной кристалличе- скэй субстанции факторы ненадежности и связанные с этим проблемы могут быть уст- нены благодаря тому, что нифедипин до- вляют в раствор, т.е. в молекулярную д сперсию, и со средством гидрофилизиро- вания и замедляющим средством совмест- н( или частично раздельно наносят устой- 41/ вый носитель. Скорость и вид и способ отдачи нифедипина можно регулировать с
мощью количественного соотношения и в бора обоих типов вспомогательных ве- щ;ств или с помощью количественного со- ношения между нифедипином с одной стороны с обоими вспомогательными веще-
вами с другой стороны, а также с помощью метода нанесения. Таким образом, MI жно модифицировать не только скорость дачи активного вещества, но и ход кривой 1свобождения.
Существенный признак способа в соот- в( тствии с изобретением заключается в том, что на носитель наносят не один нифедипин, раствор нифедипина всегда содержит едство гидрофилизации или замедляющее cf едство (или по меньшей мере часть одно- гс из упомянутых компонентов).
Если средство гидрофилизации или тёлько часть его наносят на носитель, это п оисходит всегда в последней фазе, Это
носится также к случаю, когда раствор средства гидрофилизации или часть его со- д ржит также часть нифедипина.
Степень отдачи активного вещества совершенно не зависит от дальнейшей пере- ботки полученного таким образом одукта (прессование в таблетки, заключе- е таблеток в оболочку, заполнение в кап- с лы). Измельчение и размалывание ai тивного вещества являются излишними и в соответствии с этим структура частиц и распределение размеров частиц исходного щества не играют никакой роли. Таким разом, исключаются вытекающие из это- гй статические флуктуации. В соответствии CQ способом согласно изобретению нифеди- н перерабатывается в форме единственно- rd гранулята, таким образом не происходит н 1какой сегрегации и в соответствии с этим н : наблюдается никакого отклонения содер- Ж;зния в крови или активности в процесс п иготовления.
Существенный признак изобретения заключается в том, что конечный продукт содержит нифедипин в кристаллической, т. . неаморфной форме. Однако вследствие исутствия других растворенных вместе с федипином компонентов они присутствуют не в виде хорошо определенных кристал- Л в нифедипина, а лишь в виде покрытия на
носителе. Однако объем защиты патента ни в коем случае не ограничивается теоретическими соображениями.
В соответствии со способом согласно изобретению в качестве средств гидрофилизации используют полиэтиленгликоли, гид- роксипропилцеллюлозу, лоливидон или различные поверхностно-активные вещества (например, макрогол-стеарат). Особенно предпочтительной оказалась гидроксипро- пилцеллюлоза.
В качестве замедляющих средств предпочтительно используются этилцеллюлоза, поливинилацетат, поливинилбутирал или различные типы эйдрагитов (предпочтительно, Eudraglt RS). Для этой цели особенно предпочтительно применение поливи- нилбутирала.
В соответствии с особенно предпочтительным вариантом выполнения способа в соответствии с изобретением в качестве средства гидрофилизации используется гидроксипропилцеллюлоза, в качестве замедляющего средства - поливинилбутирал.
Кроме того, необходимо учитывать, что эффективность перечисленных лишь в качестве примера средств гидрофилизации или замедляющих средств различна. Для достижения определенного замедления, например, достаточно меньшего количества поливинилбутирала, чем эйдрагита RS или этилцеллюлозы. Гидрофилизующее действие гидроксипропилцеллюлозы выше, чем действие полиэтиленгликолей. В соответствии с этим соотношение обоих компонентов вспомогательных веществ, в зависимости от характера использованного средства и желаемой скорости отдачи активного вещества, может варьироваться в широких пределах.
В общем случае могут использоваться 0,1-1,5 мас.ч. средства гидрофилизации и 0,05-1,5 мас.ч. замедляющего средства, отнесенных к 1 мас.ч. нифедипина.
В соответствии с вариантом выполнения способа согласно изобретению устойчи- вые фармацевтические препараты с замедленной отдачей активного вещества получаются таким образом, что используют 0,1-0,3 мас.ч. гидрофилизирующего средства и 0,2-1,5 мас.ч. замедляющего средства, отнесенных к 1 мас.ч. нифедипина.
В соответствии с особенно предпочтительным вариантом выполнения способа согласно изобретению устойчивые фармацевтические препараты со сравнительно быстрой отдачей активного вещества получаются таким образом, что используют 0,4 мас.ч. гидроксипропилцеллюлозы и
0,7 мас.ч. поливинилбутирала, отнесенных к 1 мас.ч, нифедипина.
В соответствии с другим предпочтительным вариантом выполнения способа согласно изобретению устойчивые фармацевтические препараты с замедленной отдачей активного вещества получаются таким образом, что используют 0,1-0,2 мас.ч., предпочтительно 0,1 мас.ч. гидрофилизиру- ющего средства и 0,3-0,5 мас.ч., предпочтительно 0,45 мас.ч., замедляющего средства, отнесенных к 1 мас.ч. нифедипина.
8 соответствии со способом согласно изобретению для растворения нифедипина, гидрофилизирующего средства и замедляющего средства предпочтительно используют низшие алканолы (в частности, этанол или изопропанол) или ацетон. Особенно предпочтительно можно использовать образованные с помощью этанола растворы.
В соответствии со способом согласно изобретению нифедипин, гидрофилизирующее средство и замедляющее средство могут растворяться отдельно в органическом растворителе (предпочтительно, в этаноле). Полученные растворы смешиваются друг с другом в любом соотношении и последовательно или после смешивания одновременно наносятся на устойчивый носитель. Можно поступать таким образом, что нифедипин вместе с гидрофилизирующим средством (гидрофилизирующими средствами) растворяют в этаноле и полученный таким образом раствор смешивают с приготовленным отдельно раствором замедляющего средства. Можно поступать также таким образом, что гидрофилизирующее средство и замедляющее средство растворяют совместно и полученный таким образом раствор смешивают с раствором нифедипина. В определенных случаях можно предпочтительно поступать таким образом, что гидрофилизирующее средство или часть его не смешивают с раствором нифедипина и замедляющего средства, а после опрыскивания этими растворами дополнительно наносят на носитель. Необходимо подчеркнуть, что один раствор нифедипина никогда не должен напыляться на носитель. Приготовленный раствор с помощью сжатого воздуха в соответствии с известным способом вихревого слоя наносится на устойчивый порошкообразный носитель. Способ в соответствии с изобретением может быть реализован также с помощью обычного способа формовки. В этом случае нанесение в зависимости от концентрации раствора может также осуществляться частями с перемежающимися фазами сушки. Особенно
предпочтительным оказался метод флуиди- зационного гранулирования.
В качестве результата описанного процесса из мелкого порошкового носителя
получаются зернистые гранулы и это существенно упрощает последующую обработку (таблетирование, заполнение в капсулы).
В качестве инертных носителей могут использоваться какие-либо фармацевтиче0 ски пригодные вспомогательные вещества или их смеси. Предпочтительно можно использовать смесь из микрокристаллической целлюлозы и молочного сахара, при необходимости совместно со средствами разложе5 ния (например, кроскармелоза).
Изготовленные из устойчивого носителя и нанесенного раствора гранулы высушиваются и просеиваются известным образом в соответствии с любым методом. После до0 бавления других обычных вспомогательных веществ (например, талька, стеарата магния, средства разложения, как, например, кроскармелозы и т.д.) смесь спрессовывается известным образом предпочтительно в
5 выпуклые таблетки или заполняется в капсулы.
Вследствие высокой светочувствительности нифедипина таблетки оснащаются оболочкой. Может наноситься обычная обо0 лочка на основе сахара или пленочная оболочка. Чтобы обеспечить лучшую защиту от воздействия света, оболочка предпочтительно содержит одно красящее вещество или несколько красящих веществ или пиг5 ментов. Особенно предпочтительными оказались красящие вещества красного и/или оранжевого цвета, красные и/или оранжевые алюминиевые пигменты, пигменты окиси железа, предпочтительно в присутствии
0 двуокиси титана. Стенка капсулы предпочтительно также может содержать упомянутые средства защиты от воздействия света. Преимущество способа в соответствии с изобретением заключается в том, что он
5 удобно может быть реализован в производстве и отдача активного вещества может просто и эффективно регулироваться путем надлежащего изменения с вариацией количества и количественного соотношения
0 гидрофилизирующего средства с одной стороны и замедляющего средства с другой стороны.
Способ в соответствии с изобретением пригоден для получения устойчивых фарма5 цевтических препаратов как со сравнительно быстрой, так и с замедленной отдачей активного вещества. Высвобождение активного вещества не зависит от водородного показателя среды (например, от времени пребывания в желудке). В соответствии со
собом согласно изобретению отдача ак)ного вещества также не зависит от струкы частиц использованного в качестве
годного активного вещества; вызываюе некоторые факторы ненадежности
о.цессы измельчения и размалывания явотся излишними, Нифедипин содержитв едином грануляте, вследствие этого при
элетировании или изготовлении капсул
возникает сегрегации.
Предметом изобретения являются, оме того, полученные по способу в соот- тствии с изобретением, содержащие ни- дипин устойчивые фармацевтические епараты с регулируемой отдачей активно- вещества.
Предметом изобретения также являют- устойчивые фармацевтические препара- , отличающиеся тем, что последние в честве вещества содержат нифедипин, -1,5 мае.ч. по меньшей мере одного гид- филизирующего средства и 0,5-1,5 мас.ч.
меньшей мере одного замедляющего едства, отнесенных к 1 мас.ч. нифедипии при необходимости инертные обычные помогательные вещества.
Устойчивые фармацевтические препа- аты со сравнительно быстрой отдачей ак- ивного вещества отличаются тем, что одержат 0,3-1,5 мас.ч. гидрофилизирую- (его средства и 0,05-0,2 мас.ч. замедляю- 4его средства, отнесенных к 1 мас.ч. нифе- ипина.
Устойчивые фармацевтические вещест- а с замедленной отдачей активного веще- тва отличаются тем, что они содержат ,1-0,3 мас.ч. гидрофилизирующего веще- тва и 0,2-1,5 мас.ч. замедляющего средст- а, отнесенных к 1 мас.ч. нифедипина.
Применяемые гидрофилизирующие редства и замедляющие средства и их ко- ичественное соотношение указаны так же, ак и раньше.
Другие подробности способа в соот- етствии с изобретением можно позаимст- овать из приведенных примеров, не граничивая объем защиты этими при°мера- и.
Пример 1.30г нифедипина раство- яют в 240 г этанола. К полученному таким бразом растворе добавляют раствор из 6 г др.оксипропилцеллюлозы (клукал IF) в О г этанола, затем 240 г эйдрагита 12,5 2,5%.эйдрагита RS, 35% ацетона. 52,5% зопропанола, С.А. регистрационный номер 3434-24-1). Полученный таким образом асгвор с помощью способа флуидизации апыляется на смесь из 184,5 г микрокри- аллической целлюлозы, 84 г молочного са- ара и 1,5 г кросповидона (USP XXI/IIP.XV.I).
Смесь пропускается через с.мто с ячейками размером 0,9 мм и высушивается. После добавления 18 г кросповидона, 9 г талька и 1,5 г стеарата магния смесь спрессовы5 вается в таблетки и покрывается оболочкой или заполняется в капсулы. В соответствии с описанным в USP XXI или PhHg VII методом (вращающийся короб; 150 об/мин; в 900 мл 0,1 нормального раствора соляной
0 кислоты) половина активного вещества отдается в течение 3 ч (половина времени, ТБО 3 ч)
Пример 2. 35 г нифедипина растворяют в 280 г этанола. К раствору добавляют
5 280 г раствора эйдрагита Р 12,5, после чего образованный раствор распыляют на смесь из 210 г целлюлозы и 70 г молочного сахара. Затем опрыскивают раствором из 5,25 г гидроксипропилцеллюлозы и 100 г
0 этанола, высушивают и просеивают. После добавления 21 г кросповидона, 7 г талька и 1,75 г стеарата магния смесь спрессовывается в таблетки. Половинное время ТБО составляет 4ч,
5 Пример 3. К раствору из 40 г нифедипина и 320 г этанола добавляют раствор из 16 г поливинилбутирала (мовитал В) и 270 г этанола. Полученный таким образом раствор распыляется на смесь из 180,8 г целлю0 лозы и 32 г молочного сах эра. Этот носитель опрыскивается раствором из 6 г гидроксипропилцеллюлозы и 115 г этанола, высушивается и просеивается. После добавления 40 г кроскармелозы (USP XXI/NF, XVI; счетная
5 натркарбоксиметилцеллюлоза, средство разложения), 4 г талька и 1,2 г стеарата магния смесь спрессовывается в таблетки и при необходимости покрывается оболочкой. Половинное время TSG 5 ч.
0 П р и м е р 4. 50 г нифедипина растворяют в 400 г этанола. Полученный таким образом раствор смешивают с раствором из 25 г поливинилбутирала и 300 г этанола. Полученный раствор распыляется на смесь
5 из 232,5 г целлюлозы и 50 г молочного сахара, после чего носитель спрыскивается рас-. твором из 10 г гидроксипропилцеллюлозы и 190 г этанола. После высушивания и просеивания добавляют 25 г проскармелазы и
0 7,5 г талька. Смесь прессуется в таблетки и последние покрываются оболочкой. Половинное время ТБО б ч.
Пример 5. 30 г нифедипина, 30 г полиэтиленгликоля 6000 (макрогол 6000) и 3
5 г полиокси 40 стеарата (макрогол-стеарата) растворяют в 240 г этанола. Раствор смешивают с раствором из 21 г поливинилбутирала и 200 г этанола. Полученный таким образом раствор распыляют на смесь из 195 г целлюлозы, 60 г молочного сахара и 18 г
кросповидона, высушивают и просеивают. После добавления 5.9 г кросповидона, 1,5 г стеарата магния и 0,6 г коллоидной окиси кремния смесь спрессовывается в таблетки и последние покрываются оболочкой, Половинное время ТБО 4,5 ч.
Пример 6. Поступают так же, как в примере 4, с той разницей, что этаноловый раствор гидроксипропилцеллюлозы разделяют на две части, 50% этого раствора перед распылением добавляют в содержащий нифедипин поливинилбутирал этаноловый раствор и вторую часть дополнительно наносят на носитель путем опрыскивания.
Пример. 8 кг нифедипина растворяют в теплом виде в 64 кг этанола. К раствору добавляют раствор из 3,2 кг гидроксипропилцеллюлозы, 0,56 кг поливи- нилбутирала и 32 кг этанола. Полученный раствор распыляют во флуидизационном грануляторе на смесь из 36,8 кг микрокристаллической целлюлозы, 12 кг молочного сахара и 2,4 кг кроскармелозы. После окончания распыления гранулированный материал пропускается через сетку с ячейками .размером 0,7 мм и высушивается. После до-1 бавления 8 кг кроскармелозы, 0,8 кг талька и 0,24 кг стеарата магния смесь с использованием инструмента с диаметром 7 мм спрессовывается в таблетки, которые являются выпуклыми с обеих сторон, содержат 10 мг нифедипина и имеют общий вес 0,09 г. Таблетки покрывают оболочкой весом в 4 мг, базирующейся на гидроксипропилметил- целлюлозе и содержащей около 7,5% желтого пигмента окиси железа и около 20% двуокиси титана.
В соответствии с определением высвобождения в склянке (Ph, Hg, VII, метод вращающейся лопатки, 150 об/мин; в 900 мл 0,1 нормальной соляной кислоты; стр. 473) 50% активного вещества отдается в течение 45-60 мин. В соответствиии с испытанием на живом организме максимальное содержание в крови у собаки устанавливается к 60-й минуте.
Пример 8. 12 кг нифедипина растворяют в теплом виде в 96 кг этанола и раствор смешивают с раствором 5,4 кг поливинилбу- тирала в 48 кг этанола. Полученный таким образом объединенный раствор распыляется на смесь из 54 кг микрокристаллической целлюлозы, 18 кг молочного сахара и 3,84 кг кроскармелозы в грануляторе с псевдоожи- женным слоем (Cl att WSG200). Скорость распыления составляет 2 кг/мин, температура флуидизирующего воздуха 45°С. После окончания распыления гранулированный материал в осциллирующем грануляторе пропускается через сито с размером ячеек
около 0,7 мм. Гранулированный материал возвращается в резервуар машины с псев- доожиженным слоем и там опрыскивается раствором .из 1,20 кг гидроксипропилцеллюлозы и 24 кг этанола. Смесь высушивается и просеивается в той же самой машине. К высушенному гранулированному материалу в надлежащем гомогенизирующем устройстве примешивают 12 кг кроскарме0 лозы, 1,20 кг талька и 0,36 кг стеарата магния. Смесь спрессовывается в вогнутом приспособлении (диаметр 8 мм) в таблетки с общим весом 0,18 кг и заполняется в капсулы из желатина. Таблетки покрывают
5 обычной сахарной оболочкой или пленочной оболочкой. Если смесь заполняется в желатиновые капсулы, стенка капсулы или оболочка содержит предпочтительно светонепроницаемые в оранжево-красном диапа0 зоне субстанции (например, двуокись титана, пигмент окиси железа, алюминие- вый пигмент красного или оранжевого цвета и т.д.),
В соответствии с испытанием In vttro
5 50% активного вещества отдается примерно в течение 4 ч (USA XXI или Ph, Hg. VII, метод лопатки, 150 об/мин).
Пример 9,500 г нифедипина растворяют в теплом виде в 4000 г этанола. К
0 раствору добавляют раствор из 50 г гидроксипропилцеллюлозы, 175 г поливинил- бутирала и 2000 г этанола. Объединенный раствор распыляется во флуидизационном грануляторе на смесь из 2250 г мик5 рокристаллической целлюлозы, 750 г молочного сахара и 160 г кроскармелозы. После окончания распыления гранулированный материал просеивается без комков. Флуидизационное гранулирование продол0 жается путем опрыскивания раствором из 50 г гидроксипропилцеллюлозы и 1000 г этанола. Гранулированный материал высушивается и просеивается. После добавления 500 г кроскармелозы, 50 г талька и 15 г
5 стеарата магния гранулированный материал спрессовывается в линзообразные таблетки. Таблетки путем опрыскивания раствором гидроксипропилметилцеллюло- . зы (который содержит светонепроницаемые
0 пигменты, как, например, двуокись титана, пигмент окиси железа, предпочтительно алюминиевый пигмент красного или оранжевого цвета) покрываются пленочной оболочкой. В соответствии с испытанием в
5 склянке 50% активного вещества отдается примерно в течение 2 ч (USP XXI или Ph. Hg. VII, лопаточный метод).
Пример 10.110 г нифедипина растворяют в 880 г этанола при нагревании до температуры водяной ванны окло 50°С. Послэ полного растворения добавляют рас- твэр из 44 г поливинилбутирала в 720 г анола. В резервуар флуидизационного гр анулятора (тип Cl att WSCI) отвешивается
ел
л|флозы и 88 г молочного сахара. ФлуидизаЦ1 я начинается при исходной температуре
воздуха 40°С и вышеупомянутый раствор
вспрыскивается со скоростью 40 мл/мин.
Давление подаваемого воздуха составляет
О
есь из 498 г микрокристаллической цел-
5 бара.
Во время процесса опрыскивания тем- ратура раствора поддерживается око- 50°С. В ходе этого процесса скорость дачи раствора постепенно повышается имерно до 50 мл/мин. Процесс опрыски- ния продолжается 40 мин температура от- в4денного воздуха составляет 22-23°С.
После нанесения всего объема жидко- и при вышеупомянутых рабочих парамет- ix впрыскивается раствор из 16,5 г г дроксипропилцеллюлозы и 320 г этанола. Полученный таким образом гранулированный материал пропускается через сито размером ячеек около 0,9 мм и после этого во флуидизационной установке высушивается температуры вытяжки около 30°С. После имешивания 110 г кроскармелозы, 11 г талька и 2,7 г стеарата магния полученный
ким образом гомогенизат спрессовывает of с помощью стандартного вогнутого инст- мента с диаметром 8 мм в таблетки с щим весом 0,16 г и содержанием активно- rd вещества 20 мг,
0
5
0 5
0
Таблетки покрываются пленочной оболочкой, которая содержит пигмент окиси железа красно-коричневого цвета или смесь из алюминиевых пигментов цвета желтого заходящего солнца и неокарминового цвета.
Отдача активного вещества таблетками определяется в соответствии с описанным в US.P XXI илиРп. Нд. VII методом (в 0,1 нормальной соляной кислоте, при использовании корзинок). Полученные результаты приведены в таблице.
Формула изобретения
1.Способ получения таблеток нифеди- пина путем нанесения последнего на носитель и таблетирования, отличающийся тем, что, с целью регулируемого выделения вещества, образованный с помощью одного или нескольких идентичных или различных растворителей раствор из 1 мае.ч. нифеди- пина, 0,1-1,5 мас.ч. гидрофилизирующего средства и 0,05-1,5 мас.ч. замедляющего средства полностью или лишь частично смешивают друг с другом сразу или последовательно друг за другом, наносят на инертный носитель, затем просушивают, просеивают, смешивают с обычными вспомогательными веществами и прессуют в таблетки.
2.Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве гидпофилиэирующего средства используют гидроксипропилцеллю- лозу и полиэтиленгликоль, а замедляющего вещества - поливинилацетат, поливинилбу- тираль и гидрагит.
