ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЙ СОСТАВ, ОБЛАДАЮЩИЙ ПРОТИВОТУБЕРКУЛЕЗНЫМ ДЕЙСТВИЕМ Российский патент 2006 года по МПК A61K31/4409 A61K9/22 A61P33/06 

Изобретение относится к области медицины и фармацевтики и пригодно для лечения туберкулеза препаратами на основе протионамида.

Повсеместое ухудшение экологической обстановки и снижение социального благостояния населения в ряде стран мира привело в последние годы к росту заболеваемости туберкулезом, которая в отдельных районах начинает принимать характер эпидемии.

Основными химиотерапевтическими средствами для лечения разных форм туберкулеза являются препараты I ряда: изониазид и его производные, антибиотики (стрептомицин, канамицин, рифампицин), которые обладают высокой бактериостатической активностью в отношении микобактерий туберкулеза (Машковский М.Д. Лекарственные средства. М.: 1993 г., т.2, стр.366). Однако при их применении довольно быстро развивается устойчивость микобактерий туберкулеза. В этом случае назначают препараты других химических групп: препараты II ряда (резервные). Одним из наиболее активных препаратов этой группы является протионамид, который, хотя и уступает изониазиду и противотуберкулезным антибиотикам по туберкулостатической активности, но действует на микобактерии, устойчивые к другим противотуберкулезным препаратам. Кроме того, он обладает лучшей переносимостью.

С целью предотвращения развития устойчивых к лекарственным средствам микобактерий в терапии туберкулеза существуют два пути: создание комбинированных лекарственных форм (пат. ФРГ №3911263, пат. США №4005207) и противотуберкулезных препаратов, куда входят препараты различных групп, либо больному дается одновременно комбинация противотуберкулезных препаратов разных классов.

К недостаткам комбинированных лекарственных форм противотуберкулезных препаратов следует отнести необходимость создания крупных по величине лекарственных форм, т.к. входящие в их состав препараты эффективны лишь в дозах, превышающих 80-150 мг. Кроме того, в случае развития устойчивости микобактерий к одному из компонентов смысл применения таких лекарственных форм теряется.

Второй путь - комбинация монопрепаратов в лечении больных - более прост и эффективен, т.к. дает возможность лечащему врачу, меняя периодически комбинации противотуберкулезных препаратов, избежать развития устойчивых штаммов микобактерий. Именно такое направление избрано в лечении туберкулеза. Поэтому создание лекарственных форм отдельных противотуберкулезных препаратов является весьма насущным.

Протионамид включен в перечень жизненно необходимых лекарственных средств. Известно (Машковский М.Д. Лекарственные средства. М., 1993 г., т.2 стр.372), что протионамид выпускают в виде таблеток (драже) по 0,25 г.

Наиболее близким техническим решением является фармацевтический состав, описанный в пат. РФ №2166942, обладающий противотуберкулезным действием и состоящий из ядра, включающего в качестве действующего вещества протионамид, микрокристаллическую целлюлозу, кальция стеарат, производное целлюлозы и целевые добавки, и оболочки, включающей производное целлюлозы, краситель и вспомогательное вещество. В качестве целевых добавок используют крахмал картофельный или кукурузный, в качестве производного целлюлозы - оксипропилметилцеллюлозу. Состав выполнен в виде таблеток, покрытых оболочкой. При этом оболочка содержит оксипропилметилцеллюлозу, твин-80, краситель оранж. и двуокись титана.

Недостатком данного состава является неудовлетворительное (менее 75% в течение 45 мин) высвобождение действующего вещества и низкая прочность таблетки при изготовлении.

Целью данного изобретения является получение состава, соответствующего требованиям действующей Госфармакопеи XI издания, который обладает повышенной стабильностью при хранении и быстро высвобождает действующее вещество в желудочно-кишечном тракте.

Поставленная цель достигается использованием фармацевтического состава, обладающего противотуберкулезным действием и состоящего из ядра, включающего в качестве действующего вещества протионамид, микрокристаллическую целлюлозу, кальция стеарат, производное целлюлозы, целевые добавки, и оболочки, включающей производное целлюлозы, краситель и вспомогательное вещество. В качестве производного целлюлозы используют гидроксипропилцеллюлозу, в качестве целевых добавок используют кальция гидрофосфат дигидрата и натрия кроскармелозу, в качестве вспомогательного вещества в оболочке используют сополимер винилпирролидона с винилацетатом при соотношении 6:4, при следующем соотношении ингредиентов,

ядро, % от общей массы:

протионамид63-67кальция гидрофосфат дигидрата8.9-9.3целлюлоза микрокристалл.16-20кальция стеарат0.8-1.2гидроксипропилцеллюлоза1,9-2,2натрия кроскармелоза0,9-1,2

оболочка, % от общей массы:

гидроксипропилцеллюлоза1,1-1,5сополимер винилпирролидона с винилацетатом при 6:41,1-1,5тальк0,42-0,46краситель0,75-0,95

Предлагаемый состав и подбор соотношения ингредиентов найден экспериментально и является оптимальным, обеспечивая необходимую прочность и распадаемость в воде. Фармацевтический состав выполнен в виде твердой таблетки, покрытой оболочкой. Наличие оболочки заявленного состава придает стабильность композиции при хранении.

Фармацевтический состав в форме таблетки получают по следующей технологии: в смеситель загружают просеянные порошки протионамида, кальция фосфата и целлюлозы микрокристаллической тщательно перемешивают, увлажняют раствором гидроксипропилцеллюлозы, перемешивают до равномерного распределения влаги и гранулируют. Гранулы высушивают, размалывают, опудривают смесью кальция стеарата и натрия кроскармелозы и таблетируют. Таблетки-ядра покрывают оболочкой, приготовленной на основе гидроксипропилцеллюлозы и сополимера винилпирролидона с винилацетатом при соотношении 6:4 с добавлением пигментной суспензии из талька, титана двуокиси и оксида железа желтого. По внешнему виду таблетки удовлетворяют требованиям ГФ XI, вып.2, с.154.

Были проведены исследования по совместимости протионамида с гидроксипропилцеллюлозой и сополимером винилпирролидона с винилацетатом при 6:4. В результате исследования получен положительный результат: добились хорошей физической и химической стабильности продукта как в процессе производства, так и при хранении. Неожиданным образом найдено, что при отказе от определенных наполнителей, часто применяемых в качестве вспомогательных материалов, например крахмала, была решена проблема со стабильностью.

Результаты эксперимента сведены в таблицы 1 и 2.

Таблица 1ИнгредиентыСодержание, мас.%123Ядропротионамид6668,567кальция гидрофосфат дигидрата10,58,59,5целлюлоза микрокристалл.19,517,518,2гидроксипропилцеллюлоза22,72,5натрия кроскармелоза11,51,3кальция стеарат1,01,31,5Всего100100100Оболочкагидроксипропилцеллюлоза33,33234сополимер винилпирролидона с винилацетатом при 6:433,33432тальк11,31113,0краситель22,12321Всего100100100Показатели качестваРаспадаемость, мин (по ГФ XI - не более 30 мин)121213Растворение в воде через 45 мин, % (по ГФ XI - не менее 75%)10099,5100

Таблица 2№Качество при храненииПрочность при сжатии, кг/сИстираемость, %Состава1 мес1 год2 года1Цвет белый, соответствует требованиямЦвет белый, соотв-ет требованиямЦвет белый, соотв-ет требованиям3,60,062-«- -«--«- -«--«- -«-3,40,103-«- -«--«- -«--«- -«-3,40,08

Изобретение относится к области фармацевтики и касается фармацевтического состава для лечения туберкулеза препаратами на основе протионамида. Изобретение заключается в том, что фармацевтический состав состоит из ядра, включающего в качестве действующего вещества протионамид, микрокристаллическую целлюлозу, кальция стеарат, производное целлюлозы, целевые добавки, и оболочки, включающей производное целлюлозы, краситель и вспомогательное вещество. В качестве производного целлюлозы используют гидроксипропилцеллюлозу, в качестве целевых добавок используют кальция гидрофосфат дигидрата и натрия кроскармелозу, в качестве вспомогательного вещества в оболочке используют сополимер винилпирролидона с винилацетатом при соотношении 6:4. Изобретение обеспечивает повышение стабильности при хранении и быстрое высвобождение действующего вещества в желудочно-кишечный тракт. 2 табл.

Фармацевтический состав, обладающий противотуберкулезным действием и состоящий из ядра, включающего в качестве действующего вещества протионамид, микрокристаллическую целлюлозу, кальция стеарат, производное целлюлозы, и целевые добавки, и оболочки, включающей производное целлюлозы, краситель и вспомогательное вещество, отличающийся тем, что в качестве производного целлюлозы используют гидроксипропилцеллюлозу, в качестве целевых добавок используют кальция гидрофосфат дигидрата и натрия кроскармелозу, в качестве вспомогательного вещества в оболочке используют сополимер винилпирролидона с винилацетатом при соотношении 6:4, при следующем соотношении ингредиентов, мас.%:

ядро, % от общей массы:

Протионамид63-67Кальция гидрофосфат дигидрата8,9-9,3Целлюлоза микрокристаллическая16-20Кальция стеарат0,8-1,2Гидроксипропилцеллюлоза1,9-2,2Натрия кроскармелоза0,9-1,2

оболочка, % от общей массы:

Гидроксипропилцеллюлоза1,1-1,5Сополимер винилпирролидона с винилацетатом при 6:41,1-1,5Тальк0,42-0,46Краситель0,75-0,95