Настоящее изобретение принадлежит к области фармацевтической промышленности и относится к новому медицинскому препарату с пролонгированным действием для перорального применения (таблетки с замедленным высвобождением) на основе сочетания аморфного активного ингредиента, растворимого в воде полимера поливинилпирролидона, простых эфиров целлюлозы и смеси моно-, ди- и триглицеридов, сложного эфира гидроксипропилметилцеллюлозы с фталевым ангидридом или сополимера на основе метакриловой кислоты и этилакрилата.
В частности, изобретение относится к новой трехфазной фармацевтической форме с постоянным и регулируемым высвобождением аморфного активного ингредиента, стабилизированного полимерами, для одноразового перорального применения в сутки, такой как таблетки и капсулы. Трехфазная фармацевтическая форма с постоянным и регулируемым высвобождением аморфного активного ингредиента для одноразового применения в сутки особенно пригодна для активных ингредиентов, присутствующих в аморфной форме или в одной или нескольких полиморфных формах, которые проявляют слабую растворимость в кристаллической форме в зависимости от полиморфной формы, размера частиц и удельной поверхности активного ингредиента. Активный ингредиент может быть использован в аморфной или любой полиморфной форме, которая превращается в аморфную форму в процессе изготовления трехфазной фармацевтической формы этого изобретения. Трехфазная фармацевтическая форма с постоянным и регулируемым высвобождением аморфного активного ингредиента для одноразового перорального применения содержит сердцевину, состоящую из первой и второй фазы и покрытия, представляющего собой третью фазу. Трехфазная фармацевтическая форма содержит в качестве первой фазы аморфный активный ингредиент, растворимый в воде полимер поливинилпирролидон и простой эфир целлюлозы в качестве носителей аморфного активного ингредиента и одновременно в качестве ингибиторов кристаллизации аморфного активного ингредиента, а также поверхностно-активное вещество, улучшающее растворимость активного ингредиента и усиливающее абсорбцию аморфного активного ингредиента из желудочно-кишечного тракта; в качестве второй фазы она содержит агенты замедленного высвобождения, такие как простой эфир целлюлозы и смесь моно-, ди- и триглицеридов, и третья фаза представлена слаборастворимым или стойким в желудке пленочным покрытием, которое в течение нескольких первых часов после применения ограничивает высвобождение активного ингредиента и может состоять из сложного эфира гидроксипропилметилцеллюлозы с фталевым ангидридом или из продукта сополимеризации на основе метакриловой кислоты и этилакрилата.
Существует постоянная потребность в разработке фармацевтических форм, в которых растворимость и скорость растворения активного ингредиента не зависели бы от его полиморфной формы, кристалличности, размера частиц и удельной поверхности. Известные к настоящему моменту фармацевтические формы с пролонгированным высвобождением активного ингредиента, содержащие кристаллический активный ингредиент в фармацевтической форме, имеют существенный недостаток в том, что из-за присутствия кристаллического активного ингредиента в различных полиморфных модификациях скорость высвобождения активного ингредиента зависит от полиморфной модификации, размера кристаллов и, следовательно, от удельной поверхности активного ингредиента. Скорость растворения кристаллического вещества непостоянна и изменяется в зависимости от различных форм и распределения размеров кристаллов активного ингредиента.
Применение простых эфиров целлюлозы с различными вязкостями и молекулярными массами с целью регулирования скорости высвобождения известно уже давно. В патенте США 4259314 описан способ получения сухого фармацевтического препарата с регулируемым и замедленным высвобождением, которое обеспечивается смесью гидроксипропилметилцеллюлозы и гидроксипропилцеллюлозы вместе с гигроскопическим активным ингредиентом.
N. A. Shaikh, S.E. Abidi and L.H. Block (Drug Development and Industrial Pharmacy, 13(8), 1345-1369 (1987) исследовали влияние концентрации этилцеллюлозы в фармацевтическом препарате на скорость высвобождения активного ингредиента (например, ацетаминофена, теофилина). Было обнаружено, что чем выше вязкость этилцеллюлозы, тем ниже скорость высвобождения активного ингредиента из твердой дисперсии.
В патенте США 4389393 описана несущая основа для активных ингредиентов, состоящая из одной или нескольких гидроксипропилметилцеллюлоз с различными содержаниями метокси- или гидроксипропоксигрупп и различными средними молекулярными массами, сочетание которых дает фармацевтический препарат с замедленным высвобождением.
В патенте США 4792452 описана фармацевтическая форма с регулируемым высвобождением активного ингредиента (выбранного из группы антагонистов кальция) независимо от величины рН окружающей среды, которая содержит вплоть до 45 мас.% полимера, зависимого от величины рН, который является солью альгиновой кислоты, например альгинатом натрия, и желатинирующий агент, независимый от величины рН, такой как гидроксипропилметилцеллюлоза.
В WO 87/00044 описано применение бимодальной гидроксипропилметилцеллюлозы в несущей основе, которая вместе с активным ингредиентом дает бимодальный профиль высвобождения активного ингредиента.
В WO 91/17743 описан фармацевтический препарат для медленного высвобождения гранул, содержащих этилцеллюлозу низкой и высокой вязкости.
В патенте США 5009895 описана несущая основа в сочетании с активным ингредиентом (например, ибупрофеном или его солью), которую формуют и спрессовывают в твердую фармацевтическую форму с замедленным высвобождением активного ингредиента. Несущая основа содержит две гидроксипропилметилцеллюлозы различных вязкостей в таком соотношении, что скорость высвобождения активного ингредиента имеет величину нулевого порядка. В фармацевтической форме присутствует также поливинилпирролидон (Povidon USP), действующий как связующее.
В ЕР-А-596203 описана фармацевтическая форма, содержащая твердые частицы, которые получают смешиванием активного ингредиента (например, нифедипина) с растворимым в воде расплавом, состоящим из двух сортов полимеров с различными вязкостями (полимер А с вязкостью от 1000 до 120000 мПа·с, полимера В с вязкостью от 1 до 500 мПа·с), в качестве носителя.
Лекарственная форма, содержащая простые эфиры целлюлозы с различными молекулярными массами описана в патенте США 4871548.
В патенте США 5015479 описан фармацевтический препарат для одноразового применения в сутки в форме адсорбата, содержащего аморфный дигидропиридин (такой как фелодипин, никардипин, нифедипин) и поливинилпирролидон со средней молекулярной массой выше 55000 г/моль, роль которого заключается в том, чтобы изменять скорость растворения дигидропиридина из сшитого поливинилпирролидона и предотвратить кристаллизацию дигидропиридина. Дигидропиридин и поливинилпирролидон адсорбируют на сшитом поливинилпирролидоне и смешивают с полимером, который желатинизируется в присутствии воды (например, поливиниловый спирт, поливинилпирролидон, гидроксиэтилцеллюлоза, натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы и т. д.). Количество и соотношение между растворимыми в воде и нерастворимыми в воде полимерами с учетом вязкости поливинилпирролидона обеспечивают желательное замедленное высвобождение.
Цель изобретения - получить новый фармацевтический препарат для одноразового перорального применения в сутки, из которого аморфный активный ингредиент высвобождается с постоянной и регулируемой скоростью нулевого порядка и в котором растворимость и скорость растворения активного ингредиента не зависит от его полиморфной формы, кристалличности, размеров частиц и удельной поверхности. Эта цель достигается приготовлением трехфазной фармацевтической формы согласно изобретению, где активный ингредиент стабилизирован смесью полимеров, содержащей растворимый в воде полимер поливинилпирролидон и простые эфиры целлюлозы различных вязкостей. Высвобождение аморфного активного ингредиента из трехфазной фармацевтической формы определяется смесью растворимого в воде полимера поливинилпирролидона, поверхностно-активного вещества, простых эфиров целлюлозы различных вязкостей, смеси моно-, ди- и триглицеридов, и дополнительно на высвобождение также влияет пленочное покрытие, состоящее из сложного эфира гидроксипропилметилцеллюлозы с фталевым ангидридом или из продукта сополимеризации на основе метакриловой кислоты и этилакрилата. Аморфный активный ингредиент, стабилизированный полимерами, диспергируют в смеси этих полимеров на молекулярном уровне, и поэтому он имеет тот же размер частиц, ту же удельную поверхность и, следовательно, постоянную скорость высвобождения в течение 24-часового интервала. Фармацевтический препарат настоящего изобретения обеспечивает различным активным ингредиентам такую биодоступность, как определено клиническими испытаниями, которая сравнима с известными коммерческими препаратами, основанными на совершенно отличных принципах высвобождения активного ингредиента (например, принцип осмоса в OROS-системе, описанной в патентах США 4327725, 4612008, 4765989 и 4783337, пригодной для различных активных ингредиентов, таких как нифедипин).
Главная цель изобретения относится к новой трехфазной фармацевтической форме с постоянным и регулируемым высвобождением аморфного активного ингредиента для одноразового перорального применения в сутки, содержащей сердцевину, состоящую из первой и второй фазы, содержащих аморфный активный ингредиент, растворимый в воде полимер поливинилпирролидон, поверхностно-активное вещество, простые эфиры целлюлозы и смесь моно-, ди- и триглицеридов, и покрытие, представляющее собой третью фазу и состоящее из сложного эфира гидроксипропилметилцеллюлозы с фталевым ангидридом или из продукта сополимеризации на основе метакриловой кислоты и этилакрилата.
Схематическое представление о трехфазной фармацевтической форме дано на чертеже, где первая фаза трехфазной фармацевтической формы содержит аморфный активный ингредиент 0, поверхностно-активное вещество 1, растворимый в воде полимер поливинилпирролидон 2 и простой эфир целлюлозы 3. Вторая фаза трехфазной фармацевтической формы содержит простой эфир целлюлозы 4 второй фазы и смесь 5 моно-, ди- и триглицеридов. Третья фаза представлена пленочным покрытием, состоящим из сложного эфира гидроксипропилметилцеллюлозы с фталевым ангидридом или из продукта сополимеризации на основе метакриловой кислоты и этилакрилата.
Первая фаза трехфазной фармацевтической формы с постоянным и регулируемым высвобождением аморфного активного ингредиента для одноразового перорального применения в сутки содержит аморфный активный ингредиент, растворимый в воде полимер поливинилпирролидон, поверхностно-активное вещество и простой эфир целлюлозы.
В новой трехфазной фармацевтической форме с постоянным и регулируемым высвобождением аморфного активного ингредиента для одноразового перорального применения в сутки согласно изобретению могут быть использованы различные активные ингредиенты в количествах в диапазоне от 0,05 до 300 мг, которые присутствуют в аморфной форме или в одной или нескольких полиморфных модификациях, которые имеют слабую растворимость в кристаллической форме, зависящую от их полиморфной формы, размера частиц и удельной поверхности. В качестве активных ингредиентов в трехфазной фармацевтической форме с постоянным и регулируемым высвобождением аморфного активного ингредиента для одноразового перорального применения в сутки могут быть использованы различные активные ингредиенты, действующие как аналгетики, противосудорожные средства, лекарства против болезни Паркинсона, анестезирующие вещества, антибиотики, антималярийные, гипотензивные, антигистаминные, противовоспалительные средства, альфа-блокаторы, альфа-адренергические агонисты, бактерициды, бронхолитические средства, бета-адренергические стимуляторы, бета-адренергические блокаторы, противозачаточные средства, сердечно-сосудистые активные ингредиенты, ингибиторы кальциевых каналов, диуретики, снотворные, гормоны, гипергликемические, гипогликемические средства, мышечные релаксанты и средства, вызывающие сокращение мышц, парасимпатомиметики, седативные средства, симпатомиметики, транквилизаторы, лекарства против мигрени, витамины и многие другие.
Трехфазная фармацевтическая форма с постоянным и регулируемым высвобождением аморфного активного ингредиента для одноразового перорального применения в сутки особенно пригодна для дигидропиридинов, выбранных из группы, состоящей из гидрохлорида никардипина, бензолсульфоната амлодипина, нифедипина, фелодипина и фенофибрата и других активных ингредиентов, слабо растворимых в воде.
Растворимый в воде полимер поливинилпирролидон в первой фазе трехфазной фармацевтической формы с постоянным и регулируемым высвобождением аморфного активного ингредиента для одноразового перорального применения в сутки предотвращает кристаллизацию аморфного активного ингредиента, одновременно он является носителем аморфного активного ингредиента и улучшает смачиваемость и скорость растворения аморфного активного ингредиента. В качестве растворимого в воде полимера поливинилпирролидона может быть использован поливинилпирролидон с К-величиной (относительная вязкость соединения в водном растворе по отношению к воде) в пределах от 10 до 95, предпочтительно в диапазоне от 24 до 32, со средней молекулярной массой в пределах от 2000 до 1100000 г/моль, предпочтительно в диапазоне от 25000 до 50000 г/моль. Растворимый в воде полимер поливинилпирролидон присутствует в трехфазной фармацевтической форме в диапазоне от 1 до 40 мас.%, предпочтительно от 4 до 20 мас.% по отношению к общей массе трехфазной фармацевтической формы.
В первой фазе трехфазной фармацевтической формы с постоянным и регулируемым высвобождением аморфного активного ингредиента для одноразового перорального применения в сутки добавленное поверхностно-активное вещество улучшает смачиваемость, растворимость и скорость растворения и обеспечивает прекрасную абсорбцию растворенного аморфного активного ингредиента из желудочно-кишечного тракта. В качестве поверхностно-активного вещества могут быть использованы ионные поверхностно-активные вещества, такие как лаурилсульфат натрия, или неионные поверхностно-активные вещества, такие как различные типы полоксамеров (сополимеров полиоксиэтилена и полиоксипропилена), натуральные или синтетические лецитины и сложные эфиры сорбитана и жирных кислот (такие как SpanR (Atlas Chemie)), сложные эфиры полиоксиэтилен-сорбината и жирных кислот (такие как TweenR (Atlas Chemie)), полиоксиэтилированное гидрогенизированное касторовое масло (такое как CremophorR (BASF)), стеараты полиоксиэтилена (такие как MyjiR (Atlas Chemie)) или любые другие сочетания указанных поверхностно-активных веществ. В трехфазной фармацевтической форме поверхностно-активное вещество присутствует в диапазоне от 0,1 до 20 мас.%, предпочтительно от 0,2 до 10 мас.% по отношению к общей массе трехфазной фармацевтической формы. Для обеспечения смачиваемости активного ингредиента и его абсорбции из желудочно-кишечного тракта необходимое отношение по массе между поверхностно-активным веществом и активным ингредиентом находится в диапазоне от 0,1:100 до 10:1, предпочтительно в диапазоне от 0,5:100 до 3:1.
Простой эфир целлюлозы в первой фазе трехфазной фармацевтической формы с постоянным и регулируемым высвобождением аморфного активного ингредиента для одноразового перорального применения в сутки действует как носитель аморфного активного ингредиента и одновременно ингибирует его кристаллизацию. В качестве простого эфира целлюлозы могут быть использованы метилцеллюлоза, этилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, пропилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза, предпочтительно гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза и гидроксипропилметилцеллюлоза с вязкостью в диапазоне от 3 до 1500 мПа·с, предпочтительно в диапазоне от 5 до 400 мПа·с, и со средней молекулярной массой в диапазоне от 5000 до 50000 г/моль, предпочтительно в диапазоне от 10000 до 30000 г/моль. В качестве простого эфира целлюлозы может быть использована гидроксипропилметилцеллюлоза с содержанием метоксигрупп в пределах от 19 до 30% и с содержанием гидроксипропоксигрупп в пределах от 4 до 12%. В первой фазе трехфазной фармацевтической формы простой эфир целлюлозы присутствует в количестве от 10 до 70 мас.%, предпочтительно от 20 до 60 мас.% по отношению к общей массе трехфазной фармацевтической формы.
Для обеспечения стабильной аморфной формы активного ингредиента в новой трехфазной фармацевтической форме с постоянной скоростью растворения необходимое массовое отношение между растворимым в воде полимером поливинилпирролидоном и простым эфиром целлюлозы в первой фазе трехфазной фармацевтической формы с постоянным и регулируемым высвобождением аморфного активного ингредиента для одноразового перорального применения в сутки находится в диапазоне от 1:10 до 10:1, предпочтительно в диапазоне от 1:3 до 3:1.
Сочетание носителей, например растворимого в воде полимера поливинилпирролидона и простого эфира целлюлозы, создает двойной эффект, и преимущество в том, что стабилизирует аморфную форму активного ингредиента, и одновременно модифицирует высвобождение аморфного активного ингредиента таким образом, что оно становится замедленным, воспроизводимым и независимым от аморфной или полиморфной формы активного ингредиента, размера его частиц и удельной поверхности.
Для обеспечения стабильной аморфной формы активного ингредиента с постоянной скоростью растворения необходимое отношение по массе между аморфным активным ингредиентом, растворимым в воде полимером поливинилпирролидоном и простым эфиром целлюлозы в первой фазе трехфазной фармацевтической формы находится в диапазоне от 1:20:30 до 10:2:1, предпочтительно в диапазоне от 1:2:3 до 3:2:1.
Вторая фаза трехфазной фармацевтической формы с постоянным и регулируемым высвобождением аморфного активного ингредиента для одноразового перорального применения в сутки содержит простой эфир целлюлозы, смесь моно-, ди- и триглицеридов и другие обычные адъюванты, используемые при получении твердых фармацевтических форм, такие как наполнители, связующие, разбухающие вспомогательные вещества, глиданты (вещества, улучшающие скольжение), смазки и т.д. Простые эфиры целлюлозы и смесь моно-, ди- и триглицеридов модифицируют скорость высвобождения аморфного активного ингредиента так, что достигается постоянное высвобождение (высвобождение нулевого порядка) аморфного активного ингредиента в течение 24-часового интервала.
Во второй фазе трехфазной фармацевтической формы с постоянным и регулируемым высвобождением аморфного активного ингредиента для одноразового перорального применения в сутки в качестве простых эфиров целлюлозы, желатинизирующихся в присутствии воды, могут быть использованы метилцеллюлоза, этилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, пропилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза, предпочтительно гидроксипропилцеллюлоза и гидроксипропилметилцеллюлоза с вязкостью в диапазоне от 1500 до 150000 мПа·с, предпочтительно в диапазоне от 4000 до 100000 мПа·с, и со средней молекулярной массой в диапазоне от 50000 до 300000 г/моль, предпочтительно в диапазоне от 80000 до 250000 г/моль. В качестве простого эфира целлюлозы может быть использована гидроксипропилметилцеллюлоза с содержанием метоксигрупп в пределах от 19 до 30% и с содержанием гидроксипропоксигрупп в пределах от 4 до 12%. Во второй фазе трехфазной фармацевтической формы простой эфир целлюлозы присутствует в количестве от 5 до 40 мас. %, предпочтительно от 10 до 30 мас.% по отношению к общей массе трехфазной фармацевтической формы. Простые эфиры целлюлозы во второй фазе действуют как агент для замедленного и регулируемого высвобождения аморфного активного ингредиента. Таким образом, простые эфиры целлюлозы в первой и второй фазах трехфазной фармацевтической формы имеют различные функции.
Смесь моно-, ди- и триглицеридов действует как глидант с действием замедленного высвобождения. В качестве смеси моно-, ди- и триглицеридов может быть использована смесь моно-, ди- и тристеарата глицерина, смесь моно-, ди- и трипальмитата глицерина, смесь моно-, ди- и триолеата глицерина, смесь моно-, ди- и трипальмитостеарата глицерина, предпочтительно смесь моно-, ди- и трипальмитостеарата глицерина с массовым содержанием от 20 до 60 мас.% триглицерида, от -5 до 65 мас.% диглицерида, от 10 до 20 мас.% моноглицерида и от 0 до 5 мас.% глицерина, предпочтительно от 35 до 45 мас.% триглицерида, от 40 до 50 мас.% диглицерида, от 12 до 16 мас.% моноглицерида и от 1 до 2 мас.% глицерина. Смесь моно-, ди- и триглицеридов присутствует во второй фазе трехфазной фармацевтической формы в количестве от 0 до 10 мас.%, предпочтительно от 0 до 5 мас.% по отношению к общей массе трехфазной фармацевтической формы.
Для обеспечения постоянного и регулируемого высвобождения нулевого порядка аморфного активного ингредиента из трехфазной фармацевтической формы с постоянным и регулируемым высвобождением аморфного активного ингредиента для одноразового перорального применения в сутки необходимое отношение по массе между простым эфиром целлюлозы в первой фазе и простым эфиром целлюлозы во второй фазе находится в диапазоне от 5:1 до 1:5, предпочтительно в диапазоне от 3:1 до 1:3.
Во второй фазе трехфазная фармацевтическая форма с постоянным и регулируемым высвобождением аморфного активного ингредиента для одноразового перорального применения в сутки, помимо указанных ингредиентов, содержит также другие нетоксичные разбавители, применяемые в фармацевтических формах. Трехфазная фармацевтическая форма может также содержать один или несколько наполнителей, таких как лактоза, крахмал, сахароза, глюкоза, микрокристаллическая целлюлоза, маннит, сорбит, кислый фосфат кальция, силикат алюминия, хлорид натрия и т.д., одно или несколько связующих, таких как крахмал, желатин, карбоксиметилцеллюлоза, поливинилпирролидон, сшитый поливинилпирролидон, альгинат натрия, микрокристаллическая целлюлоза и т.д., одно или несколько дезинтегрирующих веществ, таких как крахмал, сшитая натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы, сшитый поливинилпирролидон, гликолят крахмала с натрием и т.д., один или несколько глидантов, таких как стеарат магния, стеарат кальция, стеарат алюминия, стеариновая кислота, пальмитиновая кислота, цетанол, стеарол, полиэтиленгликоли различных молекулярных масс, тальк и т.д., одну или несколько смазок, таких как стеариновая кислота, стеарат кальция, магния или алюминия, силиконизированный тальк и т.д.
Третья фаза трехфазной фармацевтической формы с постоянным и регулируемым высвобождением аморфного активного ингредиента для одноразового перорального применения в сутки представлена слаборастворимым или стойким в желудке пленочным покрытием для дополнительной задержки высвобождения и для адаптации к скоростям высвобождения in vivo известных коммерческих препаратов.
Пленочное покрытие состоит из
- сложного эфира гидроксипропилметилцеллюлозы с фталевым ангидридом со средней молекулярной массой в пределах от 2000 до 100000 г/моль, с содержанием метоксигрупп от 18 до 25%, с содержанием гидроксипропоксигрупп в пределах от 4 до 10%, содержанием групп карбоксибензоила от 20 до 35%, вязкостью в диапазоне от 120 до 180 мПа·с; отношение по массе покрытия к сердцевине составляет от 2 до 10 мас.%, предпочтительно от 3 до 7 мас.%; или из
- продукта сополимеризации метакриловой кислоты и этилакрилата со средней молекулярной массой в пределах от 100000 до 300000 г/моль, содержанием метакриловых групп от 40 до 50% и вязкостью в диапазоне от 100 до 200 мПа·с; массовое отношение покрытия к сердцевине составляет от 2 до 15 мас.%, предпочтительно от 3 до 10%.
В дополнение к указанным полимерам третья фаза может также содержать один или несколько пластификаторов, таких как полиэтиленгликоли различных молекулярных масс, триацетин (триацетилглицерин), дибутилсебацинат, триэтилцитрат, простые эфиры целлюлозы, такие как гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза и т.п., добавки, такие как тальк, пигменты, такие как синтетический оксид железа (III), синтетический гидрат оксида железа (III), диоксид титана и т.д.
Объектом данного изобретения также является способ получения трехфазной фармацевтической формы с постоянным и регулируемым высвобождением аморфного активного ингредиента для одноразового перорального применения в сутки, где в качестве активного ингредиента может быть использована аморфная или полиморфная форма активного ингредиента.
На первой стадии получения трехфазной фармацевтической формы с постоянным и регулируемым высвобождением аморфного активного ингредиента для одноразового перорального применения в сутки активный ингредиент, поверхностно-активное вещество и растворимый в воде полимер поливинилпирролидон растворяют в органическом растворителе при температуре от 30 до 70°С, в грануляторе с флюидизированным слоем полученный раствор распыляют на простой эфир целлюлозы во флюидизированном слое. В качестве активного ингредиента может быть использована аморфная форма или полиморфная форма активного ингредиента, которую в процессе совместного осаждения согласно изобретению превращают в аморфную форму, стабилизированную растворимым в воде полимером поливинилпирролидоном и простым эфиром целлюлозы. Органические растворители, пригодные для этой цели, могут быть выбраны из группы спиртов, кетонов, сложных эфиров, простых эфиров, алифатических углеводородов, галогенированных углеводородов, циклоалифатических, ароматических, гетероциклических растворителей или их смесей. Типичными растворителями могут быть этанол, метанол, изопропиловый спирт, н-бутиловый спирт, ацетон, простой диэтиловый эфир, этилацетат, изопропилацетат, метилацетат, дихлорметан, хлороформ, смеси этих растворителей, такие как этанол и ацетон, метанол и ацетон, дихлорметан и метанол и их смеси. Если выбирают полиморфную форму активного ингредиента, ее в способе этого изобретения превращают в аморфную форму, которую стабилизируют растворимым в воде полимером поливинилпирролидоном и простым эфиром целлюлозы. Полученный гранулят повторно гранулируют пропусканием через сито с размером ячеек 0,5 мм при комнатной температуре.
Вторую стадию получения трехфазной фармацевтической формы проводят таким образом, что полученный на первой стадии гранулят при комнатной температуре гомогенно смешивают с простым эфиром целлюлозы и другими обычными адъювантами, применяемыми при получении твердых фармацевтических форм, такими как лактоза, поливинилпирролидон, крахмал, кислый фосфат кальция, силикат алюминия, стеарат магния, тальк, или в основном с наполнителями, связующими, дезинтегрирующими веществами, глидантами, смазками и т.д.
Компоненты спрессовывают в таблетки с помощью известных таблетирующих машин. Таким образом, можно получать таблетки с постоянным и регулируемым высвобождением аморфного активного ингредиента относительно простым и экономичным путем.
На третьей стадии получения трехфазной фармацевтической формы посредством пленочного покрытия достигают дополнительного замедления высвобождения аморфного активного ингредиента из трехфазной фармацевтической формы и скоростей высвобождения активного ингредиента in vivo, сравнимых со скоростями высвобождения активного ингредиента из известных коммерческих препаратов. Пленочное покрытие может состоять из
- продукта сополимеризации метакриловой кислоты и этилакрилата или из
- сложного эфира гидроксипропилметилцеллюлозы с фталевым ангидридом.
Пленочное покрытие получают растворением полимеров в органическом растворителе, в смесях органических растворителей или в их смесях с водой. В качестве органических растворителей могут быть использованы этанол, метанол, изопропанол или ацетон. К полимерному раствору добавляют пластификаторы, такие как полиэтиленгликоли различных молекулярных масс, триацетин, триэтилцитрат, дибутилсебацинат и т.п. В поддоне для глазирования сердцевин таблеток на сердцевины распыляют покрытие, после чего их защищают цветным покрытием от воздействия света. В пленочном покрытии для защиты от света используют простые эфиры целлюлозы, такие как гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза и т. п., пластификаторы, такие как полиэтиленгликоли различных молекулярных масс, триацетин, триэтилцитрат, дибутилсебацинат и т. п. , пигменты, такие как синтетический оксид железа (III), синтетический гидрат оксида железа (III), диоксид титана и т.п.
Комбинация из аморфной формы активного ингредиента, растворимого в воде полимера поливинилпирролидона, поверхностно-активного вещества, простых эфиров целлюлозы и смеси моно-, ди- и триглицеридов, приготовленная с определенным соотношением между отдельными компонентами системы, согласно способу этого изобретения, который является простым и технологически, а также экономически приемлемым, до сих пор не была описана в литературе. Гранулят аморфного активного ингредиента, растворимый в воде полимер поливинилпирролидон, простые эфиры целлюлозы и другие ингредиенты, пригодные для получения твердых фармацевтических форм, имеют хорошую прессуемость, так что полученные таблетки являются твердыми, имеют низкую хрупкость и делают возможным постоянное регулируемое высвобождение аморфного активного ингредиента.
Изобретение иллюстрируется, но никоим образом не ограничивается следующими примерами.
Пример 1 (см. в конце описания).
Сердцевина таблетки, состоящая из первой и второй фазы трехфазной фармацевтической формы, содержащая 60 мг нифедипина.
Серию из 2500 таблеток получают согласно следующему способу.
Кристаллический нифедипин (150,0 г), лаурилсульфат натрия (12,0 г) и поливинилпирролидон К25 (375,0 г) (Kollidon 25 BASF; Plasdone K-25 ISP GAF) растворяют в этаноле (1830,0 г) при интенсивном перемешивании при температуре от 55 до 60°С.
Полученный раствор (2367 г), нагретый до 55-60°С, во флюидизированном слое при температуре воздуха на входе от 70 до 80°С распыляют на гидроксипропилметилцеллюлозу с вязкостью 50 мПа·с (Methocel F50 Premium, Dow Chemicals) и средней молекулярной массой 19000 г/моль. Полученный таким образом гранулят (1046 г) сушат во флюидизированном слое и повторно гранулируют пропусканием через сито с размером ячеек 0,5 мм. К грануляту добавляют гидроксипропилметилцеллюлозу (248,5 г) с вязкостью 100000 мПа·с (Methcel К100М, Premium, Dow Chemicals) и средней молекулярной массой 215000 г/моль, Лудипресс (125,0 г) (93,4 мас.% моногидрата лактозы + 3,3 мас.% поливинилпирролидона К30 (Kollidon 30) + 3,4 мас.% сшитого поливинилпирролидона (Kollidon CL, BASF Germany)), тальк (12,0 г) и стеарат магния (12,0 г) и гомогенно смешивают их при комнатной температуре. Полученный так гранулят с аморфным нифедипином таблетируют в обычной таблетирующей машине, так что получают таблетки с массой 580 мг.
Испытание на растворение (скорость высвобождения) (см. табл. 1)
Аппарат: аппарат 2 (USP 23), 100 об/мин.
Среда: 0,10% Tween 80 (моноолеат полиоксиэтилен(20)сорбитана) в искусственном желудочном соке, рН 1,2, 4000 мл.
Температура 37°С.
Количественный анализ: УФ-спектрофотометрия, 340 нм.
Из табл. 1 видно, что в течение 24-часового интервала активный ингредиент высвобождается из препарата с постоянной скоростью.
Пример 2 (см. в конце описания).
Сердцевина таблетки, состоящая из первой и второй фазы трехфазной фармацевтической формы, содержащая 60 мг нифедипина
Таблетки получают в соответствии с тем же способом, как в примере 1, только гидроксипропилметилцеллюлозу с вязкостью 100000 мПа·с (Methocel К100М, Premium, Dow Chemicals) заменяют гидроксипропилметилцеллюлозой с вязкостью 15000 мПа·с и средней молекулярной массой 125000 г/моль (Methocel К15МР, Dow Chemicals). Получают таблетки с массой 630 мг.
Испытание на растворение (скорость высвобождения) (см. табл. 2)
Аппарат: аппарат 2 (USP 23), 100 об/мин.
Среда: 0-2 ч - искусственный желудочный сок, 4000 мл; 2-24 ч - искусственный кишечный сок, 4000 мл.
Температура 37°С.
Количественный анализ: УФ-спектрофотометрия, 340 нм.
Из табл. 2 видно, что в течение 24-часового интервала активный ингредиент высвобождается из препарата с постоянной скоростью.
Пример 3 (см. в конце описания).
Сердцевина таблетки, состоящая из первой и второй фазы трехфазной фармацевтической формы, содержащая 60 мг нифедипина
Таблетки получают в соответствии с тем же способом, как в примере 1, только гидроксипропилметилцеллюлозу с вязкостью 100000 мПа·с (Methocel К100М, Premium, Dow Chemicals) заменяют гидроксипропилметилцеллюлозой с вязкостью 4000 мПа·с и средней молекулярной массой 90000 г/моль (Methocel К4М, Dow Chemicals) и Precicol АТО 5 (смесь моно-, ди- и триглицеридов: 14% моноглицерида пальмитостеарина, 45% диглицерида пальмитостеарина, 40% триглицерида пальмитостеарина, Gattefosse). Получают таблетки с массой 670 мг.
Испытание на растворение (скорость высвобождения) (см. табл. 3)
Аппарат: аппарат 2 (USP 23), 100 oб/мин.
Среда: 0,1% Tween 80 (моноолеат полиоксиэтилен(20)сорбитана) в искусственном желудочном соке, рН 1,2, 4000 мл.
Температура 37°С.
Количественный анализ: УФ-спектрофотометрия, 340 нм.
Из табл. 3 видно, что в течение 24-часового интервала активный ингредиент высвобождается из препарата с постоянной скоростью.
Пример 4 (см. в конце описания).
Трехфазная фармацевтическая форма - таблетка с постоянным и регулируемым высвобождением, содержащая 60 мг нифедипина.
Сердцевины того же состава, что в примере 1, получают в соответствии со способом, описанным в примере 1. Для получения пленочного покрытия для 1000 таблеток необходимы ингредиенты, представленные в примере 4.
Сложный эфир гидроксипропилметилцеллюлозы с фталевым ангидридом (40 г) (НРМСР, Shin Etsu Chemical Co., Tokyo) и триэтилцитрат (4,0 г) растворяют при перемешивании в смеси этанола (284,8 г) и воды (71,2 г) при 30°С. Раствор распыляют на таблетки так, что получают пленочное покрытие в массовом отношении 7,5 мас.% по отношению к сердцевине.
После сушки (20 ч при 35°С) таблетки также покрывают цветным пленочным покрытием, состоящим из гидроксипропилметилцеллюлозы (4,5 г) (Pharmacoat 606, Shin Etsu Chemical Co., Tokyo) с вязкостью 6 мПа·с и гидроксипропилцеллюлозы (4,5 г) (Klucel EF, Hercules, Wirlington) со средней молекулярной массой 60000 г/моль и вязкостью от 5 до 10 мПа·с, обе диспергируют в этаноле (89,5 г) и воде (38,3 г), и добавляют тальк (0,7 г), диоксид титана (2,9 г), синтетический желтый гидрат оксида железа (III) (80,8 г) (SicopharmR Gelb 10, BASF) и полиэтиленгликоль (1,5 г) с молекулярной массой 400 г/моль (Полигликоль 400, Hoechst). Цветное пленочное покрытие составляет 2,5% по отношению к сердцевинам. Таблетки с цветным покрытием полируют карнаубским воском (0,5 г) (Carnauba Wachs 2442 Р 100, Kahl, Germany). Получают трехфазную фармацевтическую форму - таблетки с массой 639 мг.
Испытание на растворение (скорость высвобождения) (см. табл. 4).
Аппарат: аппарат 2 (USP 23), 100 об/мин.
Среда: 0-2 ч - искусственный желудочный сок, рН 1,2, 1000 мл; 2-24 ч - 1% лаурилсульфата натрия в искусственном кишечном соке, рН 6,9, 4000 мл.
Температура 37°C.
Количественный анализ: УФ-спектрофотометрия, 340 нм.
Из табл. 4 видно, что в течение 24-часового интервала активный ингредиент высвобождается из трехфазного препарата с постоянной скоростью.
Сравнительное исследование биоэквивалентности
Проводят сравнительное исследование биоэквивалентности фармацевтического препарата согласно изобретению, имеющего состав, описанный в примере 4 (таблетки с замедленным высвобождением нифедипина 60 мг - обозначение N) и коммерческого препарата (таблетки с замедленным высвобождением нифедипина 60 мг - марка Р).
Исследование проводят как двойное слепое испытание с 11 добровольцами мужского пола в возрасте от 24 до 36 лет (средний возраст 28,6 года). За 24 ч до каждого приема лекарства и во время испытания добровольцам не позволяют потреблять алкоголь, кофе и шоколад. За одну ночь до испытания добровольцам не позволяют есть. Они принимают таблетку с 200 мл воды. После 2 ч они получают 200 мл фруктового сока, спустя 4 ч после приема они получают стандартизированный ленч, через 10 ч после приема они получают стандартизированный ужин и спустя 14 ч после приема они получают легкую закуску. После ленча потребление жидкостей не ограничивают.
В определенные интервалы времени после приема отбирают пробы крови и посредством жидкостной хроматографии высокого разрешения (ЖХВР) определяют концентрации активного ингредиента в плазме (см. табл. 5).
Из табл. 5 видно, что концентрации в плазме имеют величины, свойственные препарату с замедленным высвобождением. Фармакокинетические параметры обоих сравниваемых препаратов (таблетки с замедленным высвобождением нифедипина 60 мг - обозначение N) и коммерческого препарата (таблетки с замедленным высвобождением нифедипина 60 мг - обозначение Р) статистически по существу не отличаются друг от друга.
Пример 5 (см. в конце описания).
Трехфазная фармацевтическая форма - таблетка с постоянным и регулируемым высвобождением, содержащая 60 мг нифедипина
Сердцевины того же состава, что в примере 1, получают в соответствии со способом, описанным в примере 1. Для получения пленочного покрытия для 1000 таблеток необходимы ингредиенты, представленные в примере 5.
Продукт сополимеризации (18,6 г) метакриловой кислоты и этилакрилата Eudragit L100-55, Rohm Pharma растворяют в смеси этанола (143,6 г) и воды (89,3 г) и добавляют раствор полиэтиленгликоля с молекулярной массой 6000 г/моль (Полигликоль 6000, Hoechst) (3,1 г) в воде (6,4 г) и тальк (4,3 г).
Полученную таким образом дисперсию распыляют на сердцевины так, что масса пленочного покрытия составляет 26,0 мг на одну таблетку, т.е. 4,5 мас.% по отношению к сердцевине. Затем таблетки сушат в течение 20 ч при 35°С. Цветное покрытие наносят те же способом, как описано в примере 4. Получают трехфазную фармацевтическую форму - таблетки с массой 621 мг.
Испытание на растворение (скорость высвобождения) (см. табл. 6)
Аппарат: аппарат 1 (USP 23), 100 об/мин.
Среда: 0-2 ч - искусственный желудочный сок, рН 1,2, 1000 мл; 2-24 ч - 1% лаурилсульфат натрия в искусственном кишечном соке, рН 6,9, 4000 мл.
Температура 37°С.
Количественный анализ: УФ-спектрофотометрия, 340 нм.
Из табл. 6 видно, что в течение 24-часового интервала активный ингредиент высвобождается из трехфазного препарата с постоянной скоростью.
Пример 6 (см. в конце описания).
Трехфазная фармацевтическая форма - таблетка с постоянным и регулируемым высвобождением, содержащая 30 мг нифедипина
Сердцевины получают в соответствии с тем же способом, как в примере 1, и пленочное покрытие получают в соответствии с тем же способом, как в примере 4. Получают трехфазную фармацевтическую форму - таблетки с массой 400 мг.
Испытание на растворение (скорость высвобождения) (см. табл. 7)
Аппарат: аппарат 2 (USP 23), 100 об/мин.
Среда: 0-2 ч - 1,3% лаурилсульфат натрия в 0,1М НСl, 750 мл; 2-24 ч - 1% лаурилсульфат натрия в фосфатном буфере, рН 6,8, 1000 мл.
Температура 37°С.
Количественный анализ: УФ-спектрофотометрия, 340 нм.
Из табл. 7 видно, что в течение 24-часового интервала активный ингредиент высвобождается из трехфазного препарата с постоянной скоростью.
Пример 7 (см. в конце описания).
Трехфазная фармацевтическая форма - таблетка с постоянным и регулируемым высвобождением, содержащая 90 мг нифедипина
Сердцевины получают в соответствии с тем же способом, как в примере 1, и пленочное покрытие получают в соответствии с тем же способом, как в примере 4. Получают трехфазную фармацевтическую форму - таблетки с массой 837 мг.
Испытание на растворение (скорость высвобождения) (см. табл. 8)
Аппарат: аппарат 2 (USP 23), 100 об/мин.
Среда: 0,1% Tween 80 (моноолеат полиоксиэтилен(20)сорбитана) в искусственном желудочном соке, рН 1,2, 4000 мл.
Температура 37°С.
Количественный анализ: УФ-спектрофотометрия, 340 нм.
Из табл. 8 видно, что в течение 24-часового интервала активный ингредиент высвобождается из трехфазного препарата с постоянной скоростью.
Пример 8 (см. в конце описания).
Трехфазная фармацевтическая форма - таблетка с постоянным и регулируемым высвобождением, содержащая 40 мг гидрохлорида никардипина
Сердцевины получают в соответствии с тем же способом, как в примере 1, и пленочное покрытие получают в соответствии с тем же способом, как в примере 4. Получают трехфазную фармацевтическую форму - таблетки с массой 484 мг.
Испытание на растворение (скорость высвобождения) (см. табл. 9)
Аппарат: аппарат 2 (USP 23), 100 об/мин.
Среда: 0,1% Tween 80 (моноолеат полиоксиэтилен(20)сорбитана) в искусственном желудочном соке, рН 1,2, 4000 мл.
Температура 37°С.
Из табл. 9 видно, что в течение 24-часового интервала активный ингредиент высвобождается из трехфазного препарата с постоянной скоростью.
Изобретение относится к фармацевтике. Описана новая трехфазная фармацевтическая форма с постоянным и регулируемым высвобождением аморфного активного ингредиента, стабилизированного полимерами, для одноразового перорального применения в сутки, состоящая из первой и второй фазы, и покрытия, представляющего собой третью фазу. В первой фазе трехфазная фармацевтическая форма содержит аморфный активный ингредиент, растворимый в воде полимер поливинилпирролидон и простой эфир целлюлозы и одновременно поверхностно-активное вещество, во второй фазе она содержит простой эфир целлюлозы и смесь моно-, ди- и триглицеридов и третья фаза представлена слаборастворимым или стойким в желудке пленочным покрытием, состоящим из сложного эфира гидроксипропилметилцеллюлозы с фталевым ангидридом или их продукта сополимеризации на основе метакриловой кислоты и этилакрилата. Форма обеспечивает длительный период высвобождения активного ингредиента - до 24 ч - с постоянной скоростью. 2 с. и 66 з.п. ф-лы, 1 ил., 9 табл.
| US 5487901 A, 30.01.1996 | |||
| РЕЗЕРВИРОВАННОЕ УСТРОЙСТВОE:?^'iJV. -, | 0 |
|
SU314206A1 |
| ДИФФУЗИОННО-ОСМОТИЧЕСКАЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ СИСТЕМА С РЕГУЛИРУЕМЫМ ВЫДЕЛЕНИЕМ ЛЕКАРСТВА (ВАРИАНТЫ) И СПОСОБ ЕЕ ИЗГОТОВЛЕНИЯ (ВАРИАНТЫ) | 1994 |
|
RU2133605C1 |
