Изобретение относится к области меди- iJMHbi и пищевой промышленности to касается композиций, содержащих хлоргидрат олестипола.
Холестипол является основной анион- йо-обменной смолой, описанной в качестве сополимера с высокой молекулярной массой диэтилентриамина и (хлоргидрата) 1- лор-2,3-эпоксипропана,причем
Приблизительно 1 из 5 аминовых азотов протонированы. Она представляет собой бветло-желтую смолу, которая является гиг- р оскопичной и разбухает при помещении в Е оду или водные жидкости. Смотри указать Мерка (Десятое издание) # 2440, с. 438. Хлоргидрат холестипола поставляют на рынок в форме грануя под наименовани- м Гранулы Холестидзг См. Настольный справочник врача (НСВ), 42-е издание, с. 119(1988).
Гранулы Холестида производятся про- ышленностью в качестве гиперлипидеми- еских агентов для стоматического спользования. Гранулы Холестида не
имеют запаха и вкуса, хотя они имеют известную песчаную структуру после суспен- дирования в жидкости, применяемые стоматически.
Холестерин является основным и, видимо, единственным предшественником желчных кислот. Во время нормального пищеварения желчные кислоты выделяют через желчь из печени и желчного пузыря а кишечник. Желчные кислоты эмульгируют жировые и липидные материалы, содержащиеся в пище, облегчая, таким образом, поглощение. Основная часть желчных кислот, секретировэнных при этом, снова поглощается из кишечника и возвращается через воротную вену в печень, завершая, таким образом, энтерогепатитный цикл. Только очень небольшие количества желчных кислот обнаружены в обычной сыворотке.
Хлоргидрат хопестипола, например, Гранулы Холестида, указаны в качестве терапевтических добавок в диету с целью сни- жения повышенных концентраций холестерина в сыворотке у пациентов с пер
fe
00
со
X 00
VI ю
со
вичной гиперхолестеринемией (повышен- ное содержание липопротеинов низкой плотности).
До настоящего времени единственной известной формой хлоргидрата холестипо- ла была гранулированная форма, в частности. Гранулы Холестида®, которые состоят из сферических шариков хлоргидрата холе- стипола, в которых, по крайней мере, 75% частиц по массе или объему больше 100 микрон по диаметру и, по крайней мере, 30% частиц имеют диаметр более 80 микрон. Эти гранулы должны приниматься стоматически и, в общем случае, требуют перемешивания с имеющим приятный вкус носителем во время стоматического применения. Гранулы Холестида® более, чем на 99,5% состоят (по массе) из хлоргидрата холестипола. Общая ежедневная доза Гранул Холестида®, используемых при лечении гиперхолестери- немии, изменяется от 15 до 30 грамм в день. Пациенты, подвергаемые такому лечению, в общем случае должны принимать противо- холестеринемические препараты в течение своей жизни, чтобы поддерживать пониженные концентрации холестерина в сыворотке.
Известная до настоящего времени форма хлоргидрата холестипола, т.е. Гранулы Холестида , не вполно хорошо воспринимается пациентом, так как песчаная структура этого продукта мало приемлема как с точки зрения фармацевтического изящества, так и с точки зрения восприятия пациентом. Кроме того, использование гранулированной формы означает, что препарат должен быть смешан с жидким носителем в момент применения, что является неудобством для многих пациентов. Например, для того, чтобы принять такой лекарственный препарат, пациенты должны измерить количество порошка, диспергировать его в жидкий носитель и выпить все содержимое. С фармацевтической точки зрения более изящной и более удобной формой препарата были бы продукты в форме таблеток или капсул. Однако, глотание неприемлемо большого количества таблеток было бы необходимо для того, чтобы осуществить практически прием хлоргидрата холестипола в форме таблеток. Капсулы физически способны содержать не более 600 мг хлоргидрата холестипола. Кроме того, гранулы хлоргидрата холестипола в доступной в настоящее время форме не могут быть использованы для получения таблеток, содержащих более 600 мг.так как в противном случае получают таблетки неприемлемо больших размеров.
5
0
До сих пор хлоргидрату холестерина не могли придать достаточные фармацевтическое изящество и эффективность, чтобы пациент получил вполне удобный и эффективный лекарственный препарат.
Современное состояние техники в этой области.
Хлоргидрат холестипола в форме сфери- 0 ческих шариков, в которых, по крайней мере, 75 массовых или объемных % частиц имеют диаметр более 100 микрон, а 30 массовый или объемных % частиц имеют диаметр более 80 микрон, известен. См. НСВ, выше, стр.2115. Применение стоматических форм хлоргидрата холестипола в форме сферических шариков для лечения гиперхо- лестеринемии также известно.
В патенте США № 4404346 предложен способ уменьшения размера частиц проти- вогиперхолестеринемическиххолестирами- новых смол. Порошкообразную холестираминовую смолу получают при помощи разбухания или сжатия частиц смолы в результате контакта с водой или органическим растворителем, чтобы ввести напряжение внутрь частиц и дробления разбухших или сжатых частиц при помощи их измельчения в роторной фрикционной дробилке. Размеры частиц такие, что 90 массовых % и/или по количеству имеют средний диаметр менее 30 микрон во влажном, разбухшем состоянии.
В ЕП-В-0026574 предложен способ уменьшения размера частиц синтетических полимерных монообменных или адсорбент- ных смол, в общем случае, и, в частности, холестирамина. Там также предложена измельченная синтетическая полимерная ионообменная или адсорбентная смола, получаемая по этому способу, измельченный холестирамин, получаемый по этому способу, и сами смолы в фармацевтических формах.
В патенте США № 3692895 предложен способ использования хлоргидрата холестипола, с целью уменьшения гиперхоле- стеринемии у человека. Там предложены композиции (включая таблетки и капсулы) и способ уменьшения гиперхолестеринемии у больших млекопитающих и птиц. Эти композиции и способы используют стоматически эффективное количество нетоксичного полимера, получаемого из полиэтиленполи- амина, такого как тетраэтиленпентамин, и бифункционального материала, такого как эпйхлоргидрин или 1,2:3,4-диэпоксибутан.
В патенте США № 4439419 предложен способ использования хлоргидрата холестипола с целью нейтрализации кислоты в желудке и-лечения повышенной кислотно0
5
0
5
и у человека, имеющего избыточное колиство кислоты в желудке, и лечения язвы. Предпочтительный способ получения х оргидрата холестипола с целью медицин- сюго использования предложен в патенте QUA N 3803237 и известен под названием
особ бусинок. В патенте США №4631305 предложены прессованные таблетки, со ржащие полимерный материал, такой как х оргидрат.холестипола, в качестве разрых- л ющего таблетки агента.
Применение мельниц с постепенно нарастающим режущим действием (например мрльницы Комитрол 1700) для микрониза/IH (уменьшения размера частиц) некотолх фармацевтических продуктов известно, нЬ такие мельницы никогда не использова- л чсь с целью влажного дробления продукв, таких как хлоргидрат холестипола. Краткое описание изобретения. В соответствии с настоящим изобретелем, в частности предлагается:
1) композиция материала, состоящая су- 14ественно из измельченного хлоргидрата
тестипола (ТИХХ), 2} ТИХХ, в котором более 95% частиц
1ляются несферическими трещиноватыми
стицами, более 75% частиц (по массе или объему) меньше почти 65 микрон в диаметре
более 30% частиц (по массе или объему) диаметр менее примерно 30 микрон,
3)ТИХХ в форме фармацевтической единичной дозы,.
4)ТИХХ в форме таблеток или капсул,
5)ТИХХ в таблетке, содержащей при- ерно 1 г препарата,
6)в способе лечения гиперхол стерине- мии у пациента при помощи применения фармацевтической композции, содержащей хлоргидрат холестипола, улучшение, отличающееся тем, что используется тонко измельченный хлоргидрат холестипола в Е ышеупомянутой композиции,
7)вышеупомянутое улучшение, отличающееся тем, что известный снижающий хо- ;естерин агент, такой как ингибитор f едуктазы 3-окси- 3-метилглютарилового юфермента А гемфиброзила (1 ОР1Д) применяют одновременно.
8)пищевой продукт, содержащих ТИХХ f концентрации, эффективной для лечения гиперхолестеринемии, когда употребляют ; зранее определенное количество выше- помянутого продукта.
Таким образом, в соответствии с насто- s щим изобретением предлагается новая оизическая форма хлоргидрата холестипо- / а, а именно: тонко измельченный хлоргидрат холестипола, который идеально подходит для изготовления изящной фармацевтической и пищевой системы доставки. Тонко измельченные частицы хлоргидрата холестипола позволяют получить приятные, без песка приготавливаемые стоматиче- 5 ские суспензии, приготавливаемые порошки (с добавлением вкусовых агентов или без них), пищевых продуктов и таблеток с большой дозой.
Под термином тонко измельченный
0 подразумевается существенно несферическая форма хлоргидрата холестипола (более 95% частиц, имеющих несферическую трещиноватую форму, в наиболее предпочтительном варианте более примерно 99%
5 частиц имеют несферическую, трещиноватую форму), в которой более 75% частиц по массе или объему имеют диаметр менее примерно 100 микрон; в более предпочтительном варианте более примерно 75% час0 тиц по массе или объему имеют диаметр менее примерно 65 микрон, а более примерно 30% частиц (в качестве доли от их общей массы или объема) имеют диаметр менее примерно 30 микрон. Эти измерения диа5 метра частиц могут быть осуществлены при помощи известных приемов анализа отражения света.
Под термином фармецевтическая единичная доза подразумевается дискретное
0 количество ТИХХ в форме, пригодной для применения в медицинских целях. Так идеальной единичной дозой была бы доза, в которой одна единица или ее интегральное количество (например, один или несколько
5 пакетов, каждый содержащий заранее определенное количество ТИХХ) содержит безопасную и эффективную дозу для снижения холестерина в сыворотке. Как должно быть очевидно любому специалисту в области
0 фармацевтических форм, тонко измельченный хлоргидрат холестипола, являющийся предметом настоящего изобретения, может быть включен в известные таблетки для стоматического применения, не обязательно с
5 использованием известных наполнителей таблеток, например, связывающих материалов, наполнителей и т.п.
Тонко измельченный хлоргидрат холестипола, являющийся предметом настояще0 го изобретения, в наиболее предпочтительном варианте получают при помощи смешения известных гранул хлор- гидрата холестипола (например, сфериче- ских шариков) с некоторым количеством
5 воды, которое, по крайней мере, в 5 раз превышает массу хлоргидрата холестипола. После смешения суспензию пропускают через средство для прецизионного постепенно увеличивающегося срезающего действия, снабженного микрорежущей головкой, как это описано ниже. Суспензию лекарственного препарата в воде подают в вышеупомянутое средство со скоростью, которая не превышает ограничение для этого средства. После выгрузки суспензию собирают, а воду удаляют при помощи изоляции твердых частиц через центрифугирование или осаждение и последующей операцией сушки. Выгружаемое содержимое может быть подвергнуто сушке непосредственно струей воздуха и или после сбора в емкости.
После сушки получаемые таким образом твердые частицы образуют агрегаты ТИХХ. Эти агрегаты могут быть разрушены при помощи любых известных средств для сухого измельчения, таких как роторные фрикционные мельницы или шаровые мельницы. Такие агрегаты могут быть также разрушены с использованием средств для прецизионного постепенно увеличивающегося режущего действия. Дробления агрегатов приводит к существенному уменьшению видимого размера частиц ТИХХ в течение сухого измельчения. Сухое измельчение воздействует только на размер высушенных агрегатов, т.е. видимого размера частиц. Кроме того, агрегаты легко диспергируются после повторного гидрирования.
ТИХХ, полученный при помощи описанного выше способа, приводит к своободно текущему порошку, состоящему из смеси дискретных частиц и агрегатов частиц, если его подвергать дроблению, описанному выше. Микроскопический анализ этих частиц показывает, что частицы имеют неровную форму. После получения с использованием режущих допусков, описанных ниже, по существу все частицы имеют размеры в области от 30 до 65 микрон. В общем случае, менее 1% напоминает известные сферические шарики исходного материала. Порошок ТИХХ идеально пригоден для включения в несколько фармацевтических форм доз и пищевых продуктов. Например, ТИХХ используют для получения стоматических таблеток с высокой дозой (а именно, до 1000 мг) с минимальными концентрациями наполнителей. Известные сферические шарики, хотя и могут быть использованы для приготовления таблеток, могут давать таблетки только с более низкими дозами, например, примерно 600 мг и менее, так как таблетки с существенно более высокими дозами будут физически слишком большими, чтобы их можно было глотать целиком.
Удивительным и неожиданным образом новая форма хлоргидрата холестипола, являющаяся предметом настоящего изобрете- ния, оказалась более сильной, чем
известные сферические шарики, допуская более удобное стоматическое применение, используя менее частые и/или более низкие дозы лекарственного препарата. В известных биологических испытаниях на перепелах ТИХХ оказался в приблизительно 2,7 раза более сильным при использовании с целью снижения, концентрации бета-холестерина, чем известные гранулы хлоргидра0 та холестипола. Кроме того, ввиду такой более высокой эффективности, его можно использовать для получения стоматических таблеток с высокой дозой, что означает, что в соответствии с настоящим изобретением
5 предлагаются удивительно и неожиданно более изящные и удобные фармацевтические продукты.
Так, у пациентов, страдающих гиперли- пидемией, с концентрациями холестерина в
0 сыворотке выше 200 мг на 100 мг композиция, являющаяся предметом настоящего изобретения, эффективно снижает концентрации холестерина при ежедневной дозе ТИХХ, изменяющейся от примерно 3 до при5 мер 12 г, применяемых от одного до трех раз в день. Неожиданным образом, следовательно, в соответствии с настоящим изобретением предлагается благоприятная возможность дозировки для пациента в
0 форме 1-4 таблеток с высокой дозой (например, 1 г) перед каждым принятием пищи.
ТИХХ можно соединять с другими известными, снижающими холестерин, агентами с тем, чтобы обеспечить дополнительное
5 снижение концентрации холестерина сыворотки, триглицерида и ЛДЛ-холестерина. К таким агентам относятся, например, М ЕВА- КОРВ)1 ниацин, ЛОПИД®или Л ОРЕЛ КО®. ТИХХ можно приспособить для изготов0 ления приятных на вкус, сухих смесей, которые переводятся в приятные на вкус напитки простым добавлением воды. Такие приятные на вкус смеси в общем случае содержат загущающие агенты, такие как гум5 ми или синтетический полимер с низкой молекулярной массой; придающие вкус агенты, такие как сахароза, аспартан или сахарин натрия; красящие агенты; смачивающие агенты или поверхностно-активные
0 агенты, такие как сульфосукцинат диоктил натрия или лаурил сульфат натрия; агенты для обеспечения терпкости и регулирования кислотности, такие как лимонная кислота, аскорбиновая кислота, цитрат калия или
5 цитрат натрия; ароматизирующие агенты, такие как лимон или апельсин, и консервирующие агенты, такие как ВНА. Аналогичным образом, они могут быть использованы в качестве добавок к порошкообразным пищевым продуктам, включая пудинги и паш
Text
гы, желатин, кексовые смеси, яичные порошки и порошкообразный картофель, быстрорастворимые напитки для завтрака, подливы и соусы (например, голландские), приготовленные зерновые продукты (овсяная мука, пшеничный крем, овсяная каша) и смешанные напитки (порошкообразные фруктовые пунши, порошкообразные фруктовые напитки). Аналогичным образом ТИХХ можно использовать при получении самих пищевых продуктов, например, его можно использовать в качестве добавки в кексы, пастообразные продукты, леденцы, выпечку, сласти, югурты, включая замороженные продукты из югурта, мороженное и продукты из мороженного и приготовленные мясные блюда (гамбургеры, колбасы и т.п.).
Для того, чтобы успешно получить хлор- гидрат холестиполэ, пригодные для использования для любой из указанных целей, по существу все (в наиболее предпочтительном варианте более 99%) сферических шариков исходного материала должно быть раздроб- ле но. Неожиданным образом, однако, извест- ные приемы измельчения, например, в частности и особенно те, что использовались рлнее в этой области техники для измельчения противогиперхолестеринемических смол, оказались не пригодными для того, чтобы получить ТИХХ такой, как это описано в.нше. Поэтому, в соответствии с настоящим изобретением, кроме того, предлагается удивительный и неожиданный способ пол- у-ения ТИХХ, который содержит мало или вообще не содержит сферических шариков исходного материала. Напротив, известные приемы измельчения дают неприемлемую смесь частично измельченного хлоргидрата холестипола и неизмельченного хлоргидра- т холестипола, которые имеют-неприемлемую структуру и привкус песка при С оматическом применении и/или не может д.)ть таблеток приемлемой высокой (примерно 1000 мг).
Например, известные приемы влажного и сухого измельчения не могут уменьшить размер частиц хлоргидрата холестипола. Известное сухое измельчение хлоргидрата холестипола не приводит к уменьшению рлзмера частиц. В действительности, хлор- п дрзт холестипола разрушает или наносит ушерб средству для измельчения еще до того, кг-к будет заметно какое-либо уменьшение размера частиц. Известное влажное и мельчение в шаровой мельнице или гомо- ге низаторе также не приводит к уменьшено размера частиц. Влажное измельчение, осуществляемое в роторной фрикционной мельнице (см. патент США 4404346), приводит к неадекватному уменьшению размера частиц. Хлоргидрат холестипола по- прежнему сохраняет песчаную структуру при глотании. Аналогичным образом, неа- 5 декватное уменьшение размера частиц может иметь место, когда хлоргидрат холестипола подвергают влажному измельчению в молотковой дробилке, такой как Микропульверизатор. Полученная в резуль0 тате измельченная смола содержит смесь нетронутых шариков, трещиноватых шариков и агрегатов трещиноватых шариков. Механизм уменьшения размера частиц в Микропульверизаторе приводит к случайно5 му движению частиц и широкому бимодальному распределению продукта по размеру частиц. Кроме того, Микропульверизатор не предназначен для осуществления вполне регулируемого тонкого измельчения. Сами
0 сита изготовлены из относительно мягкой металлической композиции, которая имеет тенденцию к деформации и изгибу со временем. Сито с самыми маленькими отверстиями имеет проделанные отверстия величины
5 0,01 дюйма (0,025 см). Расстояние между молотками и ситом варьируется и составляет приблизительно 0,100 дюймов (0,25.см), Хлоргидрат холестипола, измельченный во влажном состоянии при помощи Микро0 пульверизатора, не приемлем по вкусовым параметрам, ввиду присутствия нетронутых шариков после влажного измельчения.
Единственная процедура измельчения, которая, как было установлено, пригодна
5 для получения ТИХХ, являющегося предметом настоящего изобретения, -это процедура влажного измельчения с использованием мельницы Комитрол 1700, конфигурированный микрорежущей головкой 222084. После
0 того, как лекарственный препарат, измельченный во влажном состоянии, высушен, его можно дробить при помощи самого разнообразного оборудования, чтобы получить либо бимодальную смесь агрегатов частиц и
5 первичных частиц, лиГт унимодальную смесь дискретных первичных частиц. Различия междутаким прецизионным средством с постоянно увеличивающимся режущим действием (Комитрол) и молотковой мель0 ницей (Микропульверизатор) хорошо известны любому специалисту в этой области техники (фармацевтической промышленности) и кратко описаны ниже:
5 1. Комитрол представляет собой средство, которое уменьшает размер частиц при помощи режущего механизма. Микропульверизатор является средством, которое уменьшает размер частиц при помощи ударного и фрикционного механизма. Уже только на этой основе они представляют собой совершенно различные средства.
2.Комитрол функционирует при крайне жестких допусках, так что могут быть достигнуты параметры установки между ножами 0,0009 дюймов (0,0023 см) и расстояние в 0,001 (0,0025 см) между вращающейся периферией и кромкой ножа. Узкий просвет между ножами означает, что частица должна иметь по крайней мере один размер, кото- рый составляет 23 микрона и меньше, что бы покинуть режущую камеру. Микропульверизатор функционирует при гораздо более ослабленных допусках.
3.Уменьшение размера частиц в Комит- роле имеет место вполне контролируемым образом, а именно: каждая частица проходит один и тот же путь перед тем, как покинуть режущую камеру. Уменьшение размера частиц в Микропульверизаторе имеет место более случайно, а именно: частицы проходят совершенно разные пути, что подтверждаетсй тем фактом, что многие частицы остаются не тронутыми.
Когда Комитрол 1700 снаряжен микро- режущей головкой 222084, он способен измельчать влажный хлоргидрат холестипола с высокой производительностью на выходе, эквивалентном 1500 грамм сухого хлоргид- рата холестипола в минуту. Влажное из- мельчение хлоргидрата холестипола при помощи мельницы Комитрол 1700 будет успешным при соотношении вода : лекарственный препарат более 4:1. Однако, отношение вода : лекарственный препарат приблизительно 12:1 оказалось оптимальным соотношением для максимальной производительности на выходе. Скорость сырьевого потока на входе хлоргидрата холестипола, суспендированного в воде, так- же должна быть определена с тем, чтобы не оказывать воздействия на размер частиц измельченного хлоргидрата холестипола.
Последующее сухое измельчение ТИХХ влияет на размер агрегатов ТИХХ, сформи- ровавшихся после сухого измельчения. Мельница с использованием ударного механизма для уменьшения размера существенно разрушает ТИХХ. Сухое дробление также влияет на объемную плотность измельчен- ногр порошка. Хлоргидрат холестипола, который был измельчен во влажном состоянии и деагрегирован в течение сухого дробления, имеет более высокую объемную плотность, чем хлоргидрат холестипола, который был влажно измельчен и не подвергнут диагрегированию.
Процедура влажного измельчения не оказывает влияния на ин витро связывающую способность холата хлоргидрата холестипола. Снижение отношения вода: препарат в течение влажного измельчения увеличивает долю растворимого в воде материала (например, примесей) в измельченном препарате. Таким образом, удивительным и неожиданным образом предлагаемый в соответствии с настоящим изобретением способ обеспечивает средство для получения ТИХХ, пригодного для целей, описанных в настоящем патентном описании.
Описание предпочтительных вариантов осуществления.
Пример 1. Прессованная таблетка с 1000мг ТИХХ.
Следующая прессованная таблетка в 1000 мг является фармацевтически изящной, например, легко проглатывается, сохраняет механическую прочность и стойкость к разрушению при обращении с ней, и быстро разрыхляется сразу же при контакте с водной средой:
Количество до равногомг/дозу 1000
50
1,25
15
ТИХХ, ОПМЦ и стеарат магния смешивали. Далее, коллоидную двуокись кремния, предварительно просеянную через сито в 20 меш (диаметр отверстия 0,84 мм) добавляли. Полученный в результате порошок перемешивали. Затем в смесь добавляли стеарат магния, предварительно просеянный через сито в 20 меш (диаметр отверстия 0,84 мм). Полученный в результате порошок смешивали, по крайней мере, в течение 30 секунд в миксере с высоким срезом. Перемешанный порошок затем прессовали при помощи соответствующей процедуры для изготовления таблеток, чтобы подучить таблетки, которые имели финальную массу в 1066,5 мг.
При испытании были установлены следующие свойства таблеток:
Свойство
Время разрыхления Ин витро связывающая способность холата Жесткость Хрупкость Толщина
Пример 2. Оптимизация использова- 1Я Комитрола Модели 1700.
Мельница Комитрол 1700 является уни- льным типом средства для уменьшения змера частиц. Частицы, подвергающиеся мельчению, подавали в центр высокоско- рпстного вращающегося рабочего колеса. Комитрол Модели 1700 предназначен для риботы с фиксированной скоростью рабочего класса 1.Т925 об/мин. При вращении с 1сокой скоростью рабочего колеса создалось ускорение (приблизительно 12000 д), торое приводит в движение поступающие стицы в направлении периферии рабоче- колеса ; После того, как частицы достига- ю|т периферии рабочего колеса, они нтактируют с режущей кромкой стацио- микрорежущей головки. Частицы змельчаются, когда они попадают между вЬащающейся периферией и стационарной микрорежущей измельчающей головкой.
Микрорежущая измельчающая головка стоит из нескольких съемных ножей, кото- ie разделены узким промежутком. Чем эльше имеет ножей в режущей головке, м уже промежутки между ножами, Чем Меньше промежуток между микрорежущи- v и ножами, тем меньше должны быть частицы перед тем, как они смогут покинуть режущую камеру. Таким образом, размер 1гружаемых частиц в значительной степе- и зависит от количества ножей (типа мик- режущей головки), используемого для уществления такой операции. Кроме того, э)го уникальное средство исключает случай- н ое движение частиц, что приводит к высоко однородному и репродуцируемому распре-, делению частиц по размеру.
Использование Комитрола 1700 для разрушения и уменьшения размера частиц сферических шариков хлоргидрата холести-. гола требует варьирования количества ножей, например, уменьшений расстояний между отверстиями, и увеличения количества ножей между ножами в микрорежущей головке, чтобы получить ГИХХ с необоходи- мыми свойствами. В первоначальных экспе- риментах расстояние между промежутками Еарьируется от 0,0103 дюймов (0,026 см) (ликрорежущая головка 200084-1 с 200 ь ожами) до 0,0009 дюймов (0,0023 см) (мик- f орежущая головка 222084 с 222 ножами). Отношение вода : лекарственный препарат Е этих первоначальных экспериментах составляло либо 5:1, либо 10:1. Чтобы пол- /чить влажные шламы, препарат диспергировали в воде, используя средство типа пропеллерного максера. Микроскопи- LecKi/iu анализ на выходе осуществляли с тем, чтобы определить; имело ли место какое-либо существенное снижение размера частиц. Те образцы, которые, как было установлено, имели существенное снижение размера частиц, сушили после сбора в ем- 5 кость (70°С в течение 24 часов) и дробили.
Хотя имеет место некоторое истирание частиц, когда микрорежущую головку конфигурировали 200, 212 и 216 ножами, микроскопический анализ влажного
0 измельченного шлама показал, что процедура измельчения была весьма далека от завершения. Оставалось много нетронутых шариков, когда использовали эти микрорежущие головки. Однако, когда использовали
5 222 ножа (222084), добивались полного разрушения шариков. Можно было найти очень мало нетронутых шариков при микроскопическом исследовании влажного измельченного шлама. Микрофотографии,
0 демонстрирующие различие между хлор- гидратом холестипола, измельченным во влажном состоянии при помощи микрорежущей головки 212084 и микрорежущей головки 222084, указывают на то, что при
5 использовании первой головки остается много нетронутых шариков после дробления в то время, как при использовании последней головки не оставалось нетронутых шариков после измельчения, что указывает
0 на полное разрушение шлриков.
Визуальный и микроскопический анализ хлоргидрата холестипола, которые подвергали влажному измельчению при помощи микрорежущей головки 222084 и
5 сушили, указывал на присутствие больших агрегатов разрушенных частиц. Эти агрегаты очень прочно связаны и не легко подвергаются разрушению при помощи ступки и пестика. Анализ размера частиц (см, ниже),
0 осуществленный на измельченном (при помощи ступки и пестика) образце, приводил к тому, что речь идет о бимодальном распределении размера частиц с мадианой в 55,5 микрон. Бимодальное распределение объ5 ясняется наличием одного распределения для дискретных частиц и второго распреде- ления для агрегированных частиц.
Анализ с отражением света, используемый для определения размера частиц, ис0 пользовал дихлорид этилена (неводный
растворитель) в качестве дисперсионной
среды. Эта среда не взаимодействует и не
влияет на разбухание хлоргидрата холести пола, так что частица, которую обнаружива5 ет прибор, по существу оставалась не отличающейся от своего природного состояния. Таким образом, анализ измеряет агрегаты частиц как одну частицу и определяемый размер частиц является, в
действительности, видимым размером частиц для измельченного хлоргидрата холе- стипола.
Чтобы разрушить такие агрегаты, образец пропускали через Микропульверизатор Бантом, используя Сито 0,046 НВ с целью получения нового распределения частиц по размеру. После сухогр измельчения частиц получали размер частиц в 39,6 микрон с унимодальным распределением. Микроскопический анализ этих частиц показал, что имелось несколько оставшихся больших агрегатов частиц. Эти результаты показывают, что Микропульверизатор обладает способностью разрушать агрегаты в течение стадии сухого уменьшения размера частиц.
Анализировали также влияние микрорежущей головки, используемой для измельчения высушенного хлоргидрата холестипола, который был ранее подвергнут влажному дроблению в Комитроле 1700. Приготавливали партию влажной смеси в отношении 10:1 вода лекарственный препарат, используя средство типа работающего на воздухе пропеллерного миксера. Эту смесь подвергали влажному измельчению, используя микрорежущую головку 222084 с регулируемой (насос Мастерфлекс) скорость прохождения 9600 мл влажной смеси в минуту. Приблизительно половину измельченного во влажном состоянии препарата измельчали в сухом состоянии при помощи микрорежущей головки 180084-2, а другую половину измельчали в сухом состоянии при помощи режущей головки 160084-5. Материал после сухого измельчения при помощи
0
режущей головки 180084-2 приводит к меньшему видимому размеру частиц, чем лекарственный препарат после сухого измельчения с использованием режущей головки 160084-5 (см. таблицу).
Различие в видимом размере частиц можно объяснить наличием отверстия меньшего размера в режущей головке 180084-2. Размер первичных частиц должен быть примерно одним и тем же для обоих этих партий, так как они получены из одного и того же источника, партии измельченного во влажном состоянии лекарственного препарата. 5
Формул а изо бретени я
1.Композиция, обладающая противоги- перхолестеринемическим действием, содержащая сополимер полиэтиленполиамина
0 и бифункционального соединения и фармацевтически приемлемый носитель, отличающаяся тем, что, с целью повышения качества препарата, она содержит в качестве сополимера хлоргидрат холестипола, имею5 щий более 95% частиц с несферической раздробленной формой, причем более 75% частиц имеет диаметр менее 65 мкм, более 30% частиц - менее 30 мкм,
2.Композиция по п.1, от л и ч а ю щая- 0 с я тем, что содержит преимущественно от
99% частиц с несферической раздробленной формой.
3.Композиция поп.1,отличающая- с я тем, что она выполнена в виде таблетки,
5 содержащей 1000 мг хлоргидрата холестипола.
Область использования: изобретение относится к области медицины и пищевой промышленности. Цель: повышение качества препарата. Сущность изобретения: композиция, обладающая противогиперхолестерине- мическим действием, содержащая хлоргидрат холестинола, имеющий более 95% частиц с несферической раздробленной формой, причем, более 75% частиц имеет диаметр менее 65 микрон, более 30% частиц - менее 30 микрон, и фармацевтически приемлемый носитель. 2 ил., 1 табл,
