Способ получения дизамещенных производных пиперидина или их фармацевтически приемлемых солей Советский патент 1993 года по МПК C07D401/06 C07D403/06 

или их фармацевтически приемлемых солей, являющихся антагонистами мускари- новых рецепторов.

Целью изобретения является разработка на основе известных методов способа получения новых производных пиперидино- 8ого ряда, обладающих ценным фармакологическим свойством при низкой токсичности,

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1. (ЗР,5)-Дифенилметокси-1- (3,4-метилендиоксифенэтил)-пиперидин.

Смесь (ЗР,5)-дифенилметоксипипери- дина (2,67 г), 3,4-метилендиоксифенэтилб- ромида (2,29 г), карбоната натрия (2,10 г) и йодистого натрия (0,25 г) в ацетонитриле (50 мл) нагревалась при кипячении с обратным холодильником в течение 68 ч, разбавлялась этилацетатом и водой, и слои разделялись. Органический слой промывался водой, сушился над сульфатом магния и упаривался. Остаток очищался с помощью хроматогра- фии на кремнеземе (50 г) с использованием а качестве элюента метиленхлорида, содержащего 0-5% метанола. Соответствующие фракции объединялись и выпаривались, давая целевое соединение в виде бледно-желтого масла (3,20 г, 77%).

При м е р 2. (ЗН,3)-Дифенилметокси-1- (З-метоксифенэтил)пиперидин.

Данное вещество получалось, как описано в примере 1, с использованием 3-ме- токсифенэтилбромидавместо 3,4-метилендиоксифенэтилбромида. Целевое соединение получалось в виде бесцветного масла (1,37 г, 68%).

Найдено, %: С 80,5; Н 7,8; N 3,3.

C27H31N02

Вычислено, %: С 80,0; Н 7,8; N 3,5.

Примеры 3-19, Следующие соединения (ЗН,3-формы) получались при вза- и м ,о д е и с тв и и (ЗН,3)-дифенилметоксипиперидина с соответствующим алкилирующим агентом, как описано в примере 1 (см. табл. 1).

П р и м е р 20. (ЗН,3)-Ди-(4-фторфе- нил)метокси-1-(3,4-метилендиоксифён- этил)пиперидин.

Данное соединение получалось, как описано в примере 1, с использованием (ЗВ,3)-ди-(4-фторфенил)метоксипиперидина вместо (ЗЯ,3)-дифенилметоксипиперидина. Целевое соединение получалось в виде бесцветного масла (0,70 г, 78%.).

Найдено, %: С 72,4; Н 6,2; N 3,0.

СгтНатРгМОз

Вычислено, %: С 71,8; Н 6,0; N 3,1.

П р и м е р 21. 1-{2-(Бензодиоксан-6- ил)(3 R. 5)-ди-(4-фторметил)-метокси п и перидии.

Данное вещество получалось взаимодействием (ЗР,3)-ди-(4-фторфенил)метоксипиперидина и 6-{2-бромэтил)бензодиоксана

согласно процедуре, описанной в примере

1. Целевое соединение получалось в- виде

бесцветного масла, которое характеризовалось в виде гидрата (0,44 г, 51 %).

Найдено, %: С 70,0; Н 6,3; N 2,8

C28H29F2N03 НгО

Вычислено, %: С 69,6; Н 6,4; N 2,9.

П р и м е р 22. (ЗЯ,3)-Ди-(4-фторфе- нил)метокси-1-(3-метоксифенэтил)-пипери дин.

Данное вещество получалось по способу, описанному в примере 1, из (ЗР)-ди-(4- фторфенил)метоксипиперидина и З-метоксифенэтилбром ца. Целевое соединение получалось в виде бесцветного масла (0,33 г, 38%).

Найдено, %: С 73,9; Н 6,6; N 3,1.

C27H29F2N02 Вычислено, %: С 74,1; Н 6,6; N 3,2.

П р и м е р 23. (ЗР)-(Я,3)-1-(2-метилфе- нил)-1-фенилметокси -1-(4-метилфенэтил) пиперидин.

Данное вещество получалось по спосо- бу, описанному в примере 1, из (3R)-(R.S)-1- (2-метилфенил)-1-фенилметокси пипериди на и 4-метилфенэтилбромида. Целевое соединение получалось в виде бледно-желтого масла (0,51 г, 70%) +19,7 (с, 1,16 в ме- таноле).

Найдено, %: С 84,1; Н 8,6; N3,5 СааНззМО

Вычислено, %: С 84,2; Н 8,3; N 3,5. П р и м е р 24. (ЗННИ2-трет-бутилфе- нил)-1-фенилметокси -1-(4-метоксифен- зтил)пиперидин, диастереомеры А и В.

Смесь (ЗЯ)-(К.5)-1-(2-трет-бутилфенил}- 1-фенилметокси пиперидина (420 мг), 5-ме- токсифенэтилбромида (288 мг), йодистого

натрия. (108 мг) и бикарбоната натрия (169 мг) в ацетонитриле (50 мл) нагревалась с обратным холодильником в течение 16ч, фильтровалась и выпаривалась. Остаток очищался с помощью хроматографии на

кремнеземе (ТО г) с использованием дихлор- метана кьО-4% метанола в качестве элюента. Начальные фракции, содержащие продукт, объединялись и выпаривались, давая целевое соединение, диастереомер А в

виде бесцветного твердого вещества (300 мг, 50%), т.пл. 117°С.

Найдено, %: С 83,1; Н 8,9; N 2.9.

C31H39N02

Вычислено. %: С 81,4: Н 8,6; N3,1.

Дальнейшее элюирование давало после объединения и выпаривания соответствующих фракций целевое соединение, диасте- реомер В в виде бесцветного твердого вещества (253 мг, 43%), т.пл. 108-113°С,

Найдено, %: С 79,8; Н 8,9; N 2,7

Сз1Нз9М020,5Н20

Вычислено, %: С 79,8; Н 8,6; N 3,0.

П р и м е р 25. (ЗР,5)-(11Н)-6,11-дигид- родибензо(в.е)тиепин-11-илокси -1-(3-мето ксифенэтил)пиперидин

Целевое соединение получалось с помощью взаимодействия (3R,S)-{(11H)-6,11- дигидродибензо(в,е)тиепин-11-илокси пипе ридина и 3-метоксифенэтилбромида в соответствии с процедурой, описываемой в примере 1. Целевое соединение получалось в виде бесцветного масла (0,12 г, 11 %).

Найдено, %: С 75,4; Н 6,8; N 2,8

C28H31N02

Вычислено, %: С 75,5; Н 7,0; N 3,1.

Пример 26. (ЗР)-Дифенилметокси-1- (3,4-метилендиоксифенэтил)-пиперидин.

Данное вещество получалось по способу, описанному в примере 1, с использованием (ЗВ)-дифен ил метокси пиперидина, - 3,3° (,5 в этаноле), вместо (3R.S)- дифенилметоксипиперидина. Целевое соединение получалось в виде бесцветного твердого вещества после перекристаллизации из гексана (1,25 г, 78%), т.пл. 52-55°С, tt D25+22,5°(,5 в этаноле).

Найдено, %: С 78,4; Н 7,2; N 3,3.

C27H29N03

Вычислено, %; С 78,0; Н 7,0; N 3,4.

Примеры 27-46. Следующие соединения (R-формы) были получены реакцией (ЗР)-дифенилметоксипиперидина, 3,0° (,5 в этаноле), с соответствующими агентами, как описано в примере 1 (см. табл. 2).

П р и м е р 47, (ЗВ,5)-Дифенилметокси- 1-(3,4-метилендиоксифенэтил)-пипери- динийфумарат.

Раствор фумаровой кислоты (0,87 г) в теплом этаноле (15 мл) добавлялся к раствору (ЗЯ,5)-дифенилметокси-1-(3,4-метилен- диоксифенэтил)пиперидина (3,11 г) (см. пример 1), смесь перемешивалась при комнатной температуре в течение 64 ч. Получающееся в результате твердое вещество собиралось, промывалось простым эфиром и сушилось, давая целевое соединение в виде бесцветного твердого вещества (3,12 г, 78%), т.пл. 171-173°С.

Найдено, %: С 70,4; Н 6.4; N 2,6

C27H29N03 С4Н404

Вычислено, %: С 70,1; Н 6,2; N2,6.

П р и м е р 48. (ЗЯ}-Дифенилметокси-1- (3,4-метилендиоксифенэтил)пиперидиний фумарат.

Названное в заголовке соединение получалось, как описано в пример 47, с использованием (ЗР)-дифенилметокси-1-(3,4- мети л ендиокеифенэтил)пипе ридина (см. пример 26) вместо (ЗР,3)-дифенилметокси- 1-(3,4-метилендиоксифенэтил)пиперидина. 0 Названное соединение получалось в виде бесцветного твердого вещества (0,53 г, 75%), т.пл. 167-169°С.

Найдено, %: С 70,0; Н 6,3; N 2,5

C27H29N03 С4Н4СМ

5 Вычислено, %: С 70,1; Н 6,2; N 2,6.

Пример 49. (ЗР,5)-Дифенилметокси1-(3-метоксифенэтил)пиперидинийфумарат.

Названное в заголовке соединение

получалось, как описано в примере 47, с

0 использованием (ЗР,5)-дифенилметокси-1(З-метоксифенэтил)пиперидина (см. пример

2) вместо (ЗК,5)-дифенмлметокси-1-{3,4-метилендиоксифенэтил)пиперидина. Целевое

соединение получалось в виде бесцветного

5 твердого вещества (1,80 г. 50%), т.пл. 148150°.

Найдено, %: С 71,6; Н 6,7; N 2,7

C27H31N02C4H4CM

Вычислено, %: С 71,9; Н 6,8; N 2,7.

0Селективность соединений как антагонистов мускариновых рецепторов может быть определена следующим образом.

Самцы морских свинок умерщвляются, и подвздошная кишка, трахея, мочевой пу5 зырь и правое предсердие удаляются и сус- пендируются в физиологическом солевом растворе при остаточном давлении 1 г при 32°С, аэрируемом 95% 02 и 5% . Сокращения подвздошной кишки, мочевого пузы0 ря и трахеи регистрируются с использованием изотонического (подвздошная кишка) или изометрического датчика (преобразователя) (мочевой пузырь и трахея). По изометрически регистрируемым

5 сокращениям выводится частота сокращения самопроизвольно пульсирующего правого предсердия.

Кривые дозо-ответной реакции по отношению к ацетилхолину (подвздошная киш0 ка) или карбахолу (трахеи, мочевой пузырь и правое предсердие)определяются с использованием времени контакта 1-5 мин для каждой дозы агониста до тех пор, пока не будет достигнута максимальная ответная

5 реакция. Ванна с органом осушается и повторно заполняется физиологическим солевым раствором, содержащим самую низкую дозу испытываемого соединения. Испытываемому соединению дают возможность достичь равновесия с тканью в течение 20 мин,

кривая доза агониста - ответная реакция повторяется до тех пор, пока не будет получена максимальная ответная реакция. Ванна с органом дренируется и повторно заполняется физиологическим солевым рас- твором, содержащим вторую концентрацию испытываемого соединения, и описанная выше процедура повторяется. На каждой ткани обычно оцениваются четыре концентрации испытываемого соединения,

Концентрация испытываемого соединения, которая вызывает удвоение концентрации агониста для получения первоначальной ответной реакции, определяется (рАа величина - Arunlakshan& and (1959).-BriU.Pharmacol., 14,48-58). С использованием описанных выше аналитических приемов определяется селективность ткани в отношении антагонистов мускариновых рецепторов.

Активность против вызванного агони- стом бронхостеноза, сократимости кишки или мочевого пузыря по сравнению с изменениями сердцебиения определяется на анестезированной собаке. Активность при оральном назначении оценивается на находящейся в сознании собаке путем определе- ния действия соединений, например, на частоту сердцебиений, диаметр зрачка и кишечную перистальтику.

Связь соединений с другими холинэрги- ческими участками оценивается на мышах после внутривенного или интраперитональ- ного назначения. Так определяется доза, вызывающая удвоение размера зрачка, а также доза, ингибирующая на 50% слюноотделение и треморные ответные реакции на внутривенное введение окстотреморина.

Результаты испытаний приведены в табл. 3-5,

Табл. 3 демонстрирует эффективность отбора настоящих соединений in vitro в качестве антагонистов мускариновых рецепторов а подвздошной кишке, а также тканевой селективности для подвздошной кишки, предсердия, как определено методом испытаний, описанным на с. 12.

В табл. 4 приведены данные сравнительных испытаний для отбора настоящих соединений и некоторых близких по струк- туре известных соединений 1. Активность in vitro в качестве антагонистов мускариновых рецепторов в подвздошной кишке и тканевую селективность для подвздошной кишки, предсердия определяют методом испытания, приведенным на с. 12.

Антигистаминовую активность In vitro также устанавливают в подвздошной кишке в соответствии с вышеприведенным методом испытания, за исключением того, что в

качестве агониста ацетилхолин замещают гистамином, причем результаты вновь выражают в значениях рАа.

Табл. 5 демонстрирует результаты экспериментов по определению активности in vitro в качестве антагонистов мускариновых рецепторов в подвздошной кишке и тканевой селективности для подвздошной кишки и предсердия вместе с антигистаминовой активностью в подвздошной кишке для производных метиодида продуктов примеров 32 и 49 изобретения, МетоДы испытания аналогичны описанным в табл. 4.

Из приведенных данных следует, что полученные соединения 1 являются сильнодействующими и селективными антагонистами мускариновых рецепторов, кроме того Они не проявляют никакой противоги- стаминовой активности.

Соединения в соответствии с изобретением имеют низкую токсичность. Продукт примера 32 подвергали 32-дневной токсикологической проверке на крысе и собаке, не было обнаружено никакого серьезного отрицательного воздействия на организм животных.

Формула изобретения

Способ получения дизамещенных производных пиперидина общей формулы:

RlOy N-CH2CH2H/

в (3R,S)- или (3Реформе, где RI - группы формулы

Y YY и

. хфс

или

J&3QJ

,

где У - одинаковые или различные, водород, галоид или С1 С4-алкил, X - -CH2-S-, R - группы общей формулы

R2. или

кз - s

где Rg и Вз - каждый независимо водород, С1 С4-алкил, гидрокси, Сч-Сз-алкокси, гало- ид, нитро, циано, сульфамоил,-СО(С1 С4-ал- кил),-С02(С1-С4-алкил), или -ЫН502(С1-С4-алкил),

или R2 и Ra - вместе взятые, когда они присоединены к соседним атомам углерода, представляют группу -(CHzJmO-, где или 2; -0(СН2)2- или -(СН2)з-, или их фармацевтически приемлемых солей, отличающийся тем, что производное пиперидина общей формулы

fyO-r NH в (3R.S-)- или (ЗР)-форме,

где Ri имеет указанные значения, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы

QCHaCHaR, где R имеет указанные значения:

Q - хлор, бром, йод или метансульфони- локсигруппа,

в присутствии акцептора кислоты и йодистого натрия или калия, с последующим выде- лением целевого продукта в свободном виде или в виде фармацевтически приемлемых солей.

Использование: в качестве селективных антагонистов мускариновых рецепторов. Сущность изобретения: продукт - дизамещенные производные пиперидина общей формулыRl0v44-CHjCH2R: XT где RI - группы формулы форме..-.) V у н ОСОО, СУ в(ЗЯ,5)-или(Зг)- Т или .,„ Изобретение относится к области получения новых производных пиперидина общей формулы RlO pN-CH2CH2R в (3R,S)- или (ЗН)-форме, где RI - группы формулы Y у V н Ч- н . или где У одинаковые или различные и означают водород, галоид или С1 С4-алкил; где I - одинаковые или различные, водород, галоид или С1-С4-алкил; X - -CHaS-; R ГРУППЫgb г ., или где Ra и RS - каждый независимо водород, С-|-С4-алкил, гидрокси, С1-С4-алкокси. гало- ид, нитро, циано, сульфамоил, -СО(С1-С4-ал- кил), -С02 (С1-С4-алкил) или NHS02(Ci-C4-aflKHfl) или R2 и Ra взятые вместе, когда они присоединены к соседним атомам углерода, представляют собой группу формулы -0(СН2)тО-, где или 2; - 0(CH2J2-, или -(СН2)з-, или их фармацевтически приемлемые соли. Реагент 1: производное пиперидина общей формулыв (3R, S)- или )-форме, R,0-QNH; ,, где RI имеет указанные значения. Реагент 2: соединение общей формулы QCH2CH2R, где R имеет указанные значения; Q - хлор, бром, иод или метансульфонилоксигруппэ. Условия реакции: в присутствии акцептора кислоты и йодистого натрия или калия, 5 табл. -у X - -CH2-S-; R- группы формулы V -{КЛ или. R} где R2 и Ra каждый независимо означает водород, С1 С4-алкил, гидрокси, С1-С4-ал- кокси, галоид, нитро, циано. сульфамоил, - СО(С1-С4-алкил), -С02(С1-С4-алкил), или -МН502(С1-С4-алкил) или R2 и RS - вместе взятые, когда они присоединены к соседним атомам углерода, представляют собой группы -0(СНз)тО-, где или 2; -0(СН2)2- или -{СН2)з-, fe 00 со 00 CJ о k

10

Т а б л и ц а 1

Продолжение табл. 1

Таблица 2

Продолжение табл. 2

15

1838307

16 ТаблицаЗ

Таблица 4

Примечание: 1. Пример 16, 32, 45, 49, 61 и 83 - из описания - изобретения. 2. Никакого эффекта - обозначает, что нет антигистаминового воздействия на подвздошную кишку вплоть до указанного уровня дозировки.

Таблица 5

Продолжение табл. 4