Способ получения (3R,S)-или (3R)-формы дизамещенных производных пиперидина или их фармацевтически приемлемых солей Советский патент 1993 года по МПК C07D401/06 C07D403/06 

или их фармацевтически приемлемых солей, являющихся антагонистами мускари- новых рецепторов.

Целью изобретения является разработка, на основе известных методов способа получения новых производных пиперидина, обладающих ценным фармакологическим свойством при низкой токсичности.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1. (3R, 5)-Дифенилметокси- 1-(3,4-метилендиоксифенэтил)пиперидин.

Раствор (3R, 5)-дифенилметокси-1-(3,4- метилендиоксифенилацетил)-пиперидина (1,08 г) в тетрагидрофу ране (10 мл) добавлялся по каплям на протяжении 10 мин к перемешиваемой, охлаждаемой льдом суспензии литийалюминий гидрида (0,20 г) в тетрагидрофуране (15 мл), и смесь перемешивалась при комнатной температуре в течение 3 ч, резко охлаждалась (гасилась) добавлением насыщенного водного раствора хлористого аммония до тех пор, пока не образовался белый осадок, а затем фильтровалась. Фильтрат упаривался и остаток очищался с помощью хроматографии на кремнеземе с использованием в качестве элюента метиленхлорида, содержащего 0- 5% метанола, Соответствующие фракции объединялись и выпаривались, давая желаемый продукт в виде бледно-желтого масла (0,54 г, 52 %), которое содержало 0,25 молярных эквивалентов воды..

Найдено, %: С 77,2; Н 7,2; N 3,3

С27Н29МОз 0,25 H2Q

Вычислено, %; С 77,2; Н 7,0; N 3,3

Примеры 2-7. Следующие соединения (R, S-формы) получались с помощью вос- становления соответствующих (3R, 5)-исходных веществ литийалюминийгидри- дом, как описано в примере 1. Все соединения получались в вид бесцветных масел и характеризовались как таковые,

П р и м е р 8. (3R, 3)-Дифенилметокси- 1-(3,4-метилендиоксифенеэтил)пипериди- нийфумарат.

Раствор фумаровой кислоты (0,87 г) в теплом этаноле (15 мл) добавлялся к растэо- ру (3R, 5)-дифенилметокси-1-(3,4-метилен- диоксифенэтил)пиперидина (3,11 г) (смотри пример 1), и смесь перемешивалась при комнатной температуре в течение 64 ч. Получающееся в результате твердое вещество собиралось, промывалось простым эфиром и сушилось, давая целевое соединение в виде бесцветного твердого вещества (3,12 г, 78%), т.пл. 171-173°С.

Найдено, %: С 70,4; Н 6.4; N 2.6

C27H.29N03 C4H4U4.

Вычислено. %: С 70,1; Н 6.2: N 2.6.

Пример 9. (Бензодиокеан-6- ил(этил)-(ЗР, 5)-дифенилмётоксипмпериди- нийфумарат.

Названное в заголовке соединение пол- учалось, как описано в примере 8, с использованием 1-(2-(бензодиоксан-6-ил)этил-(ЗР, 5)-дифенилметоксипиперидина (смотри пример 2) вместо (3R, 5)-дифенилметокси-1- (3,4-метилендиоксифенэтил) пиперидина. Целевое соединение получалось в виде бесцветного твердого вещества (2,53 г, 60%), . т.пл. 213-214°.

Найдено, %: С 70,3; Н 6,5; N 2,6

С2ВН31МОз С4Н404

Вычислено, %: С 70,4; Н 6,5; N 2,6.

Селективность соединений как антагонистов мускариновых рецепторов может быть определена следующим образом. Самцы морских свинок умерщвляются,

и подвздошная кишка, трахея, мочевой пузырь и правое предсердие удаляются и суспендируются в физиологическом солевом растворе при остаточном давлении 1 г при 32°С, аэрируемом 95% 02 и 5% СОа. Сокращения подвздошной кишки., мочевого пузыря и трахеи регистрируются с использованием изотонического (подвздошная кишка) или азометрического датчика (преобразователя) (мочевой пузырь и

трахея). По изометрически регистрируемым сокращениям выводится частота сокращения самопроизвольно пульсирующего правового предсердия.

Кривые дозо-ответной реакции по отношению или к ацетилхолину (подвзодшная кишка) или карбэхолу (трахеи, мочевой пузырь и правое предсердие) определяются с использованием времени контакта 1-5 мин для каждой дозы агониста до тех пор, пока

не будет достигнута максимальная ответная реакция. Ванна с органом осушается и повторно заполняется физиологическим солевым раствором, содержащим самую низкую дозу испытываемого соединения. Испыты

ваемому соединению дают возможность достичь равновесия с тканью в течение 20 мин, и кривая доза агониста - ответная реакция повторяется до тех пор, пока не будет получена максимальная ответная реакция. Ванна с органом дренируется и повторно

заполняется физиологическим солевым раствором, содержащим вторую концентрацию испытываемого соединения, и описанная выше процедура повторяется. На каждой 5 ткани обычно оцениваются четыре концентрации испытываемого соединения.

Концентрация испытываемого соединения, которая вызывает удвоение концентрации агониста для получения первоначальной ответной реакции, определяется (рА2 величина Arunlakshana and Schild (1959), Brit I.Pharmacol. 14, 48-58) с использованием описанных выше аналитических приемов определяется селективность ткани в отношении антагонистов мускариновых рецепторов.

Активность против вызванного агони- стом бронхостеноза, сократимости кишки или мочевого пузыря по сравнению с изменениями сердцебиения определяется на анестезированной собаке. Активность при оральном назначении оценивается на находящейся в сознании собаке путем определения действия соединений, например, на частоту сердцебиений, диаметр зрачка и кишечную перистальтику.

Связь соединений с другими холинэ- нергетическими участками оценивается на мышах после или внутривенного, или интра- перитонального назначения.Так, определяется доза, вызывающая удвоение размера зрачка, а также доза, ингибирующая на 50% слюноотделение и терморные ответные реакции на внутривенное введение окстотре- морина.

Результаты испытаний приведены в табл. 1-3.

Табл. 2 демонстрирует эффективность отбора настоящих соединений in vitro в качестве антагонистов мускариновых рецепторов в подвздошной кишке, а также тканевой селективности для подвздошной .кишки versus предсердия.

Табл. 3 показывает данные сравнительных испытаний для отбора настоящих соединений против некоторых близких по структурной сущности соединений, известных по патенту США № 2745837. Активность in vitro в качестве антагонистов мускариновых рецепторов в подвздошной кишке и тканевую селективность для подвздошной кишки versus предсердие олределя-ютметодом испытания, приведенным на стр; 5 описания изобретения.

Антигистаминовую активность in vitro также устанавливают в подвздошной кишке в соответствии с вышеприведенным методом испытания, за исключением того, что в качестве агониста ацетилхолин замещают гистамином. причем результаты вновь выражают в значениях рА2.

Из приведенных данных следует, что полученные соединения I являются сильнодействующими и селективными антагонистами мускариновых рецепторов. Соединения в соответствии с изобрете нием имеют низкую токсичность, Продукт примера 1 подвергали 32-дневной токсикологической проверке на крысе и собаке, и не было обнаружено никакого серьезного от- рицательного воздействия на организм животных.

Формула изобретения Способ, получения (3R, S)- или (ЗР)-фор- мы Ацзамещенных производных пипериди- на общей формулы

:Mv- N-CH2CH2R

U

20 где Ri - группа формулы

25

R - группа формулы

30

где R2 и Ra - каждый независимо водород, галоид или СРз, или RZ и Ra, взятые вместе, когда они присоединены к соседним атомам углерода, означают группы -0(СНг)тО-, где т 1,2 или 3, или-0(СН2)- или их фармацевтически приемлемых солей, отличающийся тем, что на (3R, SV или (ЗР)-форму производного пиперидина общей формулы

i iO-rjgcQCH2R

где R и RI - имеют указанные значения.

действуют неорганическим восстановителем с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде фармацевтически приемлемой соли.

2. Способ по п. 1, о т л и ч а ю щ и и с я

тем, что в качестве неорганического мосста- новителя используют литийалюминийгид- рид.

Таблица

Использование: в качестве веществ, являющихся антагонистами мускариновых рецепторов. Сущность изобретения: продукт: (ЗР,5)-или (ЗР)форма дизамещенных производных пиперидина ф-лы RlO,pf4|-CH2CH2R ф-ла 1 Изобретение относится к области-получения новых производных пиперидина общей формулы RiOy-,N-CH2CH2R где R - группа формулы %X а где RI - группа ф-лы, н IP -СЛ I R-группа ф-лы 2 где Ra и R3 - каждый независимо означает водород, галоид, или Рз, или R и Кз - вместе взятые, И когда они присоединены к соседним атомам углерода, означают группы - 0(СН2)тО-, где т 1, 2 или 3, или -0(СН2}2-. или их фармацевтически приемлемые соли. Реагент 1: (3R, S}- или (ЗР)форма производного пиперидина ф-лы 3, где RI и R - указано выше. Реагент-2: неорганический восстановитель O-pNCOCf R ф-ла 3 такой как литий алюминий гидрид. Условия реакции: в среде органического растворителя, такого как тетрагидрофуран, 1 э.п.ф-лы. Зтабл, R - группа формулы где RI и Ra - каждый независимо означает водород, галоид или СРз, или R2 и RS - вместе взятые, и когда они присоединены ксоседним атомам углерода, означают группы-{0(СН2)тО-, где т - 1,2 или 3, или -0(СНа)2-, СО с со Сл) О СО о СА

Таблица 2

Таблица 3