СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 3-(S)-(-)- (1-КАРБАМОИЛ- 1,1 -ДИФЕНИЛМЕТИЛ) -1- [2-(2,3- ДИГИДРОБЕНЗОФУРАН -5-ИЛ)ЭТИЛ] -ПИРРОЛИДИНА ИЛИ ЕГО СОЛИ Российский патент 1994 года по МПК C07D207/06 

Изобретение относится к получению нового соединения - 3-(S)-(-)-(1-карбамоил-1,1-дифенилметил)-1-[2-(2,3-дигидробензофу- ран-5-ил)этил] -пироллидина формулы:
или его соли, обладающие свойством антагониста мускариновых рецепторов.

Целью изобретения является разработка на основе известных методов способа получения нового соединения, обладающего лучшей фармакологической активностью по сравнению с известными соединениями того же назначения.

П р и м е р 1. Получение 3-(S)-(-)-(1-карбамоил-1,1-дифенилметил)-1-[2-(2,3-дигидро- бензофуран-5-ил)этил]пирролидинового свободного основания и бромгидрата.

Смесь 300 г 3-(S)-(1-карбамоил-1,1-дифенилметил)-1-[2-(2,3-дигидробензофуран- 5-ил)-2-оксоэтил] пирролидин хлоргидрата, 30 г 5% палладия на угле и 3000 мл уксусной кислоты гидрировали при 344,7 кПа и 90^оС в течение 7 ч. Смесь фильтровали и концентрировали в вакууме, получая масло, которое разделяли между хлористым метиленом (1500 мл) и водой (1500 мл). Смесь подщелачивают водным 5 н. едким натром, фильтровали для удаления нерастворимых веществ и слои разделяли. Концентрированием органической фазы в вакууме получали сырое масло, которое очищали на силикагельной хроматографической колонке, используя в качестве элюирующего растворителя этилацетат, содержащий метанол (0,880 г) гидроксида аммония (10:1) в количестве 0-15%. Продуктовые фракции объединяли и концентрировали в вакууме для получения пены. Выход 171 г целевого соединения в форме свободного основания.

Очищенное свободное основание (171 г) растворяли в 855 мл ацетона и обрабатывали 49%-ным водным HBr (66 г). Полученный осадок отфильтровывали и сушили, получая целевое соединение с выходом 99,5 г с точкой плавления 229^оС (α)_D 25-30,3^оС (с.1,0, CH₂Cl₂).

Элементным анализом установлено: углерод 66,48%; водород 6,29%; азот 5,54% ; при расчете: углерод 66,27% ; водород 6,61% ; азот 5,52%, для C₂₈H₃₁N₂O₂Br.

Избирательность соединений по изобретению как антагонистов мускариновых рецепторов может быть определена следующим образом. Умерщвляли самцов морских свинок, брали кишки, трахею, мочевой пузырь и правое предсердие и суспендировали их в физиологическом растворе при напряжении покоя 1 г при 32^оС и аэрировании 95% кислорода и 5% углекислого газа. Записывали сокращение кишок, мочевого пузыря и трахеи с помощью изотонического (кишки) или изометрического преобразователя (трахея, мочевой пузырь). Частоту сокращения самопроизвольно бьющегося правого предсердия определяют по изометрически записываемых сокращений.

Определяли зависимость реакции от дозы либо на ацетилхолин (кишки) или карбахол (трахея, предсердие, мочевой пузырь), используя 1-5-минутный контакт для каждой дозы агониста, вплоть до достижения максимальной реакции. Сливали ванну с органами и вновь заполняли физиологическим солевым раствором, содержащим наименьшую дозу испытуемого соединения. Испытываемому соединению давали возможность придти в равновесие с тканью в течение 20 мин и повторяли измерение реакции на дозу агониста вплоть до достижения максимальной реакции. Ванну вновь сливали и вновь заполняли физиологическим раствором, содержащим вторую концентрацию испытуемого соединения, и вновь повторяли процедуру измерений. Обычно для каждой ткани проводили испытания с четырьмя концентрациями испытуемого соединения.

Определяли концентрацию испытуемого соединения, которая приводила к удваиванию концентрации агониста для достижениия первоначальной реакции (pA₂ величина - Арунлакшана и Шилд (1959) Bri I.S. Pharmacol 14, 48-58). Используя описанные методы, определяли селективность тканей на антагонисты мускариновых рецепторов.

На анестезированных собаках определяли активность относительно агонистом, обусловленного сокращения бронхов или сжатия кишок или мочевого пузыря по сравнению с изменением сердечного ритма. Пероральную активность определяли на собаках, находящихся в сознании, оценивая эффекты соединения на, например, сердечный ритм, диаметр зрачка и подвижность кишечника.

Действие соединения на другие холинергетические центры оценивали на мышах после внутреннего или внутрибрюшинного введения. Так, определяли дозу, которая вызывала удваивание размера зрачка, и также дозу, которая подавляла слюнотечение и тремор при внутривенном введении оксотреморина на 50%.

В таблице приведены данные сравнительного анализа предлагаемых соединений с атропином. Эти данные демонстрируют превосходную селективность соединений по отношению к рецептору мускарина подвздошной кишки по сравнению с рецептором предсердия. Значительно увеличенная селективность полученных соединений по сравнению со стандартными агентами такими, как атропин, делает их подходящими для лечения болезненно чувствительного кишечника без побочных эффектов таких, как тахикардия, которая обычно сопутствует применению этих агентов.

Из приведенных данных видно, что предлагаемые соединения высокоселективны по отношению к подвздошной кишке и потому не вызывают тахикардию.

Назначение: в качестве антогонистов мускариновых рецепторов. Сущность изобретения: продукт 3-(S)-(-)-(1-карбомоил-1,1-дифенилметил)-1- [2-(2,3-дигидробензофуран-5-ил)этил] -пирролидин или его соль. Т.пл. 229°С. Реагент 1: 3-(S)-(1-карбомоил-1,1-дифенилметил)-1- [2-(2,3-дигидробензофуран-5-ил)-2-оксоэтил] -пирролидин. Реагент 2: 5%-ный палладий на угле. Условия реакции: в среде уксусной кислоты при давлении 344,7 кПа. 1 табл.

Способ получения 3-(S)-(-)-(1-карбамоил-1,1-дифенилметил)-1-[2-(2,3-дигидробензофуран-5-ил) этил]-пирролидина формулы

или его соли, отличающийся тем, что 3-(S)-(1-карбамоил-1,1-дифенилметил)-1- [2-(2,3-дигидробензофуран-5-ил)-2-оксоэтил]-пирролидин формулы

подвергают каталитическому гидрированию с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли.