: . - Изобретение относится к области получения сополимеров, конкретно сополимеров диоксиалкилакрилата с алкилметакрилатом, их использовать для формоваНия контактных линз, pi ча.стностй f контактных линз, имеющих относительно малое поперечное сечение, хотя их также можно использовать для других целей, в частности средств для поДачи лекарственных препаратов и пестицидов, для диализа, ультрафильтрования и обратных осмотичес ких мембран, :эаменитёлей органов в хирургии и лечении зубов и тому подобного.
Как известно, в современной технике оВычные контактные линзы изготовляют из метилметакрилата. Линзы, выполненны из такого материала известны под названием твердых линз причем такие линзы нах1эдят лишь ограниченное применение, поскольку для Многих затруднительно присутствие их в глазу, а также есть опасность подавления физиологических процессов, вызываемых присутствием линз, необходимых для обмена веществ в роговице. Во многих случаях мельчайшие частицы и пыль, которые попадают под линзы, вызывают, небольшие раздражения вследствие их
трения о роговую оболочку. Было- уста.новлено, что иослв Ибшении твердых контактных линз в течение длительных прсявежутков времени, например от 1 до 5 лет, с теми или иными положителЪ|1ыми результатгши многие испытывают неудобство и вынуждены прекратить исяиеиие линз.
Известен способ получения сополимеров путем радикальИой полимеризации диоксиалкилйетакрилата с алкилакрило том или алкилметакрилатсм в среде органического раствор ятеля ..l.J .
Существенной характеристикой известного способа является образование гидрофобных полимеров, способных гидратироваться водой, поглощая, например, около 4J) вес.% воды. процентное соЯёр жание воды может изменяться в интервале приблизительно от 35 до 65 вес.% Высокое содержание воды позволяет изготовлять контактные линзы из материоша с достаточной зластичностью и мягкостью, в результате чего такие линзы способны легко самопроизвольно принимать форму, соответствующую кривизне глаза. В зтом отношении такие линзы являются полной противополож11остью Обычных твердых линз. Наиболее существенное преимущество мягких линз из гидрогеля Хема состоит в том, что при соответстгвующей констр ции их можно носить непосредственно с постоянньзм удобством. Однако недостаток известных линз состоит .в потере ясности центральногЬ видения. Для многих пациентов мягкие ликэы из известного гидрогеля не обеспечивают адекватного и постоянного видения вследствие природы испол зуемого материала, которая обуславливает постоянное изменение оптической поверхности при движении глаза и мигании, что, возможно, объясняется мягкостью или нежесткостью таких лйн5 Обычные твердые контактные линзы способны корректировать астигматизм.ооговой оболочки вследствие новой поверхности роговой оболочки. Благодаря крайней эластичности мягких Контактных линз из известного гидрогеля эти линзы соответствуют форме гла.за и, следовательно, в большинстве случаев не образуют новой поверхности, необходимой для корректирования астигма тизма„ Установлено, что мягкие кон.тактные линзы из известного гидрогеля характеризуются в применении необходимостью разрешения других физиологических проблем. К таким проблеМа 1 относятся раздражение роговой об лочки и образование-склёщок-оболочки глаза. Точные причины и существо таки явлений, неизвестны. По сравнению с обычньали линзйгли слезный обмен в случае ношения линз из известного гидрогеля оказывается минимальным, что, возможно, обусловлено способностью мягких линз пов--. терять контур глаза, вследствие чего предотвращается попадание слезной жидкости за кромки линз. Снижение интенсивности протекания свежей сЛез; ной жидкости под линзами нежелательно, поскольку это снижает возможност контактирования глаз с кислороде и :вызывает накопление продуктов катаболизма. Мягкие линзы из известного гидрогеля характеризуются быстрым изг SOCOM и,следовательно,их необходимо заменять новыгли, Целыо предлагаемого изобретения является, получение гидрогельного ма териала для изготовления контактных линз с улучшенными свойствами, обрат ных осмотических мембран, имплантантов .. Эта цель достигается тем, что сопо лимеризацию мономеров осуществляют в ,массе при молйрном собтнотаений диокс алкилметакрилата к акрилакрилату или метакрйлату от 1:3 до 2:1, предпочти тельно при соотношении 1,5:1,0. Сополимер описываемого изобретени обладает мягкостью и гибкостью, кото рые требуются для изготовления мягки контактных -гтинз, он также прочнее и 3 . несколько более жесток, чем изъест- ные материалы. В результате этого они обеспечивают при применении адекватное и постоянное по качествам видение, вследствие того,, что при движении глаза и моргании предотвращается постоянное изменение оптической поверхности линз, препятствующее нормальному зрению. Кроме того, поскольку жесткость сополимеров изобретения превышает . жесткость известных материалов, линзы-, отформованные из предлагаемых i сополимеров, можно сконструировать с достижением такой кривизны периферийных участков, котррая обеспечивает максимальную интенсивность движения потока жидкости и доступ свежей слезной жидкости к участкам роговой оболочки, которые закрыты линзами, благодаря чему эта жидаость доставляет кислород и может удалять продукты катаболизма, пыль или другие загрязняющие посторонние частицы, которые могут . накапливаться под линзами. Важно, что добавочная жесткость позволяет из готовлять линзы с меньшим поперечным сечением, чем линзы, выполненные из известных материалов. Такое уменьшение поперечного сечения или толщины .обеспечивает значительную их проницаемость, вследствие чего слезная жидкость получает способность протекать через линзы, а также под ее кромками. Другие .преимущества контактных линз, выполненных из предлагаемых сополимеров, заключаютса в простоте их очистки.водой иповышенной жесткости, предотвращающей их быстрый износ. Гидрофильные диоксиалкилакрйлаты, которые используют в качестве одного из компонентов при получении сополимеррв, имеют общую Формулу J В О Г ОН I и ; i , ; 4 CELj : С-С-О-ССНа) 1 где Т - водород или метильная группа; П - целое положительное число в интервале от О до 4 включительно, |П р и м е в 1. 50 г изопропил- идеиглицеринметакрила а, 150 мл водоя 0,3 г концентрированной серной кислоты и 0,02 г гидрохинока перемеши8г1ют в течение 16 ч при температуре 25-30 с. При этом получают прозрачный бесцветный раствор. Серную кислоту нейтрализуют добг злением небольшого количества твердого гидрата окиси бария. Осадок сульфата бария удаляют фильтрованием и прсвлывают на фильтре небольшим количеств ом воды. Фильтрат и смывки объединяют с получением 212 мл прозрачного бесцветного jpacTBopa, который по расчётам: содержит приблизительно 20% 2, 3-диоксипропилметакрилата в разбавленном воднс 4 ацетоне в соотношении 12:li Этот продукт выделяют насыщением хлоридом натрия и экстрагируют бензолом и серным эфиром После отгонки растворителя при понижение давлении 2,3-диоксипропилметакрилат получают в виде вязкого масла, Пример2. 100 г технического глицидилметакрилата (фирма Американ анилин энд экстракт компани, инсСМА), 150мл дистиллированной воды и 0,25 мл концентрированной серной кислоты подвергают перемешиваншо в течение б дней, В ходе проведения такого эксперимента реакционную колбу выдерживают в водяной бане при температуре 24-29с, В реакционную смесь не добавляют никакого дополнительного ингибируюадего агента, исключая то ко личество ингибитора полимеризации, которое присутствует в техническом глицидилметакрилате, Глицидилметакрилат не смэ швается водой, однако по мере протекания реакции растворимость повышается до образования прозрачного раствора. По мере протекания реакции получают глицерииметакрмлат, который совместно растворяет непрореагировавший глицидилметакрилат. Реакционную смесь нейтрализуют 10% нь№л гидратом окиси натрия с последую щей экстракцией пятью 100-миллилит ров.ьами порциями серного эфира, эфирны экстракты прс 1ывают трижды 2(3-миллилитровыми порциями дистиллированной воды, после чего водный раствор внов прсмьтают 50 мл серного э.фира. Объеди ненные эфирные экстракты высушивают безводньол сульфатом натрия. Затем серйый эфир вьтаривают в роторном испарителе при вращении колйгз этого испарителя в бане с холодной водой. Остаток эфирного экстракта (18,8 г) представляет собой в основном гли;1.1идилметакрилат, который можно испояь эоэать для получения дополнительного количества глицидилметакрилата. Водный экстракт из раствора ,в сернем эфире насыщают хлоридом натрия, Глкцидилметакрилат выделяется в виде маслянистого слоя над насыщеиньм раст вором соли. Маслянистый материал раст воряют в метйленхлориде, Органический раствор высушивают безводным сульфатш натрия и выт аривают без нагревания с использованием того же метода, которы описан для концентрирования эфирного экстракта. Остаток от вьтаривания (11,6 г ) представляет собой вязкую прозрачную жидкость, основная часть которой приходится на долю метакрилата глицерина, . Водную реакционную среду, которую подвергают предварительному насыщению хлоридом натрия, разделяют на два СУ1ОЯ, Органический слой отделяют метиленхлоридш, и раствор после сушки безводш м сульфатом натрия выпаривают 3 роторном испарителе с применением бани холодной вода для охлаждения вращающейся колбы, В результате получают 71,6 г метакрилата глицерина, В реакционном продукте может присутствовать небольшое количество примесей дизфиров. Необходимо принять во внимание, что с использованием соответствующих сложных эпоксиалкилозых. зфиров путед1 такого осуществления сис;; 5а, ьюжно получать другие диоксиа гн ;К 1акрйлаты „ Другие сомономеры, к-огорые применяшт совместно с диоксиа.пкилакри.пзтом, Представляют собой прак ическн нераствор № ые в воде алкклакрилаты или метайрилаты, которые отвеч.:-й1-1 общей формуле 5 «l.;j: G-e-rOR Н где /Н водород или метил; алкил, который содержит от 1 до.б углеродных атомов„ Продукты форму.гш и технически доступны, К примерам сополимеров формулы 1 :откосятся метилакрилатрметилметакрилатс, зтнлакрилат, этилметакрилаТг пр,опи.пметакрилат, бутилакрклат к метилметакрилат j-. Мап-шметакрилат предста.эляет собой предпочтительный исходный реагент, Величина 1Ъоотиошенкя между диокси™ ;алкилакрилатами и алкилакрнлатами может изменяться S ижроком нктервалвс, Т. например .молярное соотношение м©аду дноксналкмлэкрила-гой и алкилакрилатой мсжет накодиться в пределак о. J S. до 20г1, Однако предаюггтмTJejibHoe количество биокеиалкилакрилата должно быть по меньшей мере равным или превышать количество алкилакрила та, в атом отьошенни предпочтительное молярное соотношение изменяется в интервале приблизительно от 1г1 до lOsl, наиболее предпочти.тельно от 1,2 1,0 до 2;1е Дл Неаполь зов а ни я . :s контактных линзах наиболее предпоч тктельное молярное соотношение составляет приблизительнЪ 1.5; 1,0. Процесс полимеризации и используемые в ходе.его-проведения каталитические материалам соответствуют известным в технологии методам, при осуществлении которых используют аналогичные материали, котя предпочтительно проводить процессблочной полимеризации практически в отсутствии растворителя с использованием вьшзеопийанн мономеров, Свойства сополимеров, полученных в ходе проведения таких процессоз блочной.полимеризации, отличаются от известных в-технике аналогичных сополимеров, которые получают в ходе проведения процессов полимеризации в растворе. Таким образом, в соответствии с предпочтительным i способом смешивают в отсутствие растворителя, температуру которого гюдддерживают на повышенном уровне, в течение продолжительного промежутка времени и выделяют полученный полимер. р«5ычно температура реакцнк полимеризации изменяется от 20 до 60°С, предпочтительн9 от 35 до 42°С, лучше около 40 С. Концентрация катализатора может изменяться В довольно широком интервале в зависи мости от конкретнбго типа используемого катализатора, однако она обычно находится в пределах от 0,001 до 0,2 вес.% оксиалкилакрилата, предпочтительно в пределах,от 0,01 до 0,04 вес,%. Предпочтительным катал затором является изопропилперкарбонат в количестве приблизительно 0,02 вес.%. П р и м е j 3. Смесь из 56,8 г 2,3-диоксипропилметакрилата (приготов ленную в соответствии с предыдущим примером 2) и 23,7 г метилметйкрилат (Ром энд Хаас компани. Инк , моля ное соотношение 1,5; 1,0) подвергают тщательному перемешиванию. Приблизительно 3 г сульфата натрия добавляют эту смесь с перемешиванием. Эта добавка служит в качестве служащего агента для удаления следов воды. Далее смесь профильтровывают с целью удаления сульфата натрия и 15,5 г (0,02 вес.% 2,3-ди6ксипропилметакрилата) изопропилперкарбоната, Далее приготовленную таким образом смесь тщательно перемешивают и помещают в большую пробирку. Пробирку, содержащую смесь, помеща ют в низкртемпературную баню с сухим льдом и метиленхлоридом, в результат чего температуру смеси поддерживают от -20 до , .Содержимое пробирки трижды продувают азотом, затем ее запаивают в вакууме и помещают в баню с постоянной температурой от 35 до 40°С, в результате чего протекает реакция.полимеризации. Эту температу ру поддерживают в интервале Приблизительно 4 ч в тёчениё 90-95 мин, в результате чего смесь затвердевает, что указывает на протекание реакции в мьмент, именуемый временем поли После этого пробир1 у меризации помещают в печь и вьадерживают при 75 С в течение приблизительно 16 ч (в течение ночи). Затем температуру в печи повышают до 90°С и при этой температуре выдерживают пробирку в т чение 1 ч. Далее пробирка охлаждает ся. Полимер, полученный в соответств с вышеизложенным, можно удалить из бирки в форме твердого стержня. Это материал разрезают на тонкие диски из него отформовывают линзы и помещ ют в воду в результате чего они ги тируются и-приобретают мягкую, каучу подобную консистенцию. Примесь сложн иэфира, который содержался в 2,3-диксипропилметакрилате, могла служить в ачестве сшивающего агента в ходе проекания реакции. П р и м е р ы, 4-8. Процесс примера 3 повторяют несколько раз, изменяя, соотношение между 2,3-диоксипропилметакрилатом (МА) и метилметакрилатом (ММА). Концентрацию катализатора поддерживают на уровне 0,02 вес.% от веса 2,3-диоксипропилметакрилата, а температуру полимеризации тщательно поддерживают 40 С. После завершения реакции полимер подвергают испытаниям с целью определения его степени гидратации в процёнта1Х, линейного набухания в qpoцентах, твердости с помощью дюрометра { твердомера) i и внешнего вида в гидратированнсм состоянии. Величины применяемых соотношений и полученные при этом результаты сведены в табл. 1. В примере 6 описан предпочтительный материал для изготовления контактных лииз, несмотря на слабоматовый оттенок при осмотре через поперечное сечение диска, что, возможно, обусловлено потерей гомогенности, которую можно объяснить повышенной жесткостью гидратированного сополимера. Предп очтение, отдаваемое материалу примера 6, основано на физических свойствах (твердость и жесткость), которые являются оптнмальньмн характеристикаи и для изготовления линз. Установлено, что для изготовления контактных линэ показателем оптимальных свойств в соответствии с изобретением является слабоматовьгй оттенок при изучении внешнего вида полимера путем его осмотра jiiepe3 кромку или поперечное сечение диска;имеющего указанные размеры. Что касается .оптической прозрачности линз, выполненных с использованием предпочтительных полимеров, сладует указать, что в тонких сечениях, в которых их применяют (от 0,5 до 0,15 мм), по внешнему виду такие линзы обладают абсолютной оптической прозрачностью. Пример ы 9-14.Вгюцесс примера 3 повторяют несколько раз, однако концентрацию катализатора повышают. Температуру полимеризации поддерживают постоянно НА уровне 40°С. В результате повышения концентргщии катализатора достигнуто ожидаемое сокращение продолжительности реакции (время, в, течениеКоторого в пробирке, содержащей мономер, образовывался твердый продукт). Результаты приведены в табл. 2 . В примере 5 проиллюстрирован полимер, который является предпочтительным для изготовления контактных линз, поскольку при изучении его внешнего вида установили, что он также имеет слабоматовый оттенок при осмотре через поперечное сечение диска или круглой пластинки стандартного размера.
Примеры 15-17. Процесс примера 3 повторяют несколько раз, за; исктпочением того, что при этом изменяли каждый раз температуру, тогда как все остальные условия оставляли без изменений.
Результаты даны в табл. 3. Сополимер примера 15 является предпочтительньв для изготовления контактных линз. Из оценки предыдущих примеров 4-17 очевидно, что для изготовления контактных линз предпочтительные соотношения между 2,3-диоксипропилметвкрилатом и метилметакрйлатом составляют приблизительно 1,5:1, концентрация катализатора- равна приблизительно 0,02 вес.%, в пересчете на вес 2,3-диоксипропилметакрилата, а температура реакции составляет около , предпочтительно с последужхоим отверждением.
Пример 18. Процесс примера 13 можно повторить, замещая метилакрилат этилакрилатом с достижением аналогичных результатов.
Пример 19. Процесс примера 3 можно повторить, згииещая метилметакрилат метилакрилатом с достижением аналогичных результатов.
Пример 20. npoiAecc примера 3 можно повторить, замещая 2,3-диоксипропилметакрилат 2,3-диоксипропилак| илатом с достижением аналогичных результатов.
Как указано выше, гидрогели изобретения обладают свойствами, которые делают их исключительно приемлемыми материалами для изготовления мягких контактных линэ. Так, например, после поглощения воды (физиологический раствор Соли в воде или вода, содержащая физиологически активное растворенное вещество, в частности такое, как. бактериостатический агент). гидрогели приобретают мягкость и эластичность, но в то же время они являются жесткими и стойкими к истиранию. Такие материалы более жесткие, чем известные в технике материалы, которые применяют для нзготовления гидрогелевыХ контактных линз, вследствие чего они способны поддерживать конфигурацию глаза в большей степени, чем известные в технике материалы, и такие линзы могут быть изготовлены с меньшим поперечным сечением, обычно от 0,05 до 0,15 мм толщлны, причем благодаря такой толщине они оказываются в значительно большей степени проницаемыми для слезной жидкости по сравнению с линзами из известных в технике материалов. Более того, повышенная жесткость предотвращает возможность их деформации при моргании, вследствие чего исключается возможность изменения их оптической поверхности с выт кающими из этого изменениями и ухудшениями
Зрения. Несмотря на адекватную гибкость, обеспечиЕ.ающую их соответствие роговой оболочки, при соответствующей конструкции такие линзы оказываются достаточно жесткими, сохраняя свою первоначальную форму, что обуславливает свободный доступ слезной жидкости под линзы. Это является существенньм. преимуществом, поскольку достигается свободный доступ -свежей слезной жидкости и доставка питательных веществ к участкам роговой оболочки, закрытыми линзами, с одной стороны, и отвод продуктов катаболизма, которые могут накапливаться под линзами, с другой. Такие материалы обладают достаточной жесткостью, чтобы обеспечить возможность конструирования и функционирования кривых периферийных участков таким образом, что при этом достигается максимизация интенсивности движения потока такой жидкости. Физико-химические свойства описываемых сополимеров обуславливают их пригодность для длительного контакта с живой тканью, кровью и слизистой оболочкой, что требуется, например, для пересадочных или вживляемых хирургических элементов, средств для диализа крови и.тому подобного. В этом отношении известно, что кровь,- например, быстро портится в контакте с большинством искусственных поверхнрстей. Необходимым требованием, которое предъявляется к внешним сторонам любых Протезных приспособлений входящих в контакт с кровью, является такая структура синтетической поверх-7 ности, которая обладает антитромбогенностью и негемолитичностью в отношении крови. Известно, что нёионогенные гидрогели, в частности гидрогели по предлагаемому изобретению, существенно снижают свертывание крови.
Эти гидрогели обладают также селективной проницаемостью в отношении воды, вследствие чего их можно с успехом применять для различных целей, включая диализ, ультрафильтрафильТрование и обратный осмос. В этом отношении особое преимущество заключается в том, что проницаемость этих гидрогелей можеТ быть использована для любой желаемой цели, причем диафрагме могут быть приданы любые размер и форма по месту их применения, в результате чего она может образовывать единое целое гидрофильного или устройства. Хорошая химическая стойкость гидрогелей обуславливает их приемлемость также для применения в электролитических целях.
Способ формования гидрофильных изделий в соответствии с изобретением может быть модифицирован таким образом, что при этом существенно повышается их диалитическая эффективность. Можно формовать систему параллельных
узку.-л каналоз или трубочек в диафраг ме, которые разделены сравнительно тонким слоем гидрогеля Диализированные жидкости движутся либо по принципу, противотока j либо в том -же направ;1ении по смежным каналам. Система каналов в диафрагме может, быть выполнена путем укладки нитей или листовых, элементов, которые . выполнег ны из практически удаляекшх. веществ, в форму с последувзедим вводом в форму полймеризукнцейоя смеси. После полиме риэации нити клн листовые включения удаляют растворением в соответствуюалем средстве.
Очень хорошим материалом для этой цели яаляется стекловолокно, которой можно удалять из гидрогелевого устройства С: ПОМОЩЬЮ плавиковой кисло- ты. Эта Кислота, и кремнийфтористо- : водородная кислота,, .которая рбраэуетс я B- pes-yji&TSTe реакции, легко растворяется и ее зьамывают-из- иэделая. Другими подход; ящими- материалами яэляются алифатические поливфирк с температурой :плае.ления ниже ..; , которые можно выплавлять, причем; ;лк 8ойостаток можно удалять с .помощью этидадатата,
Расположение, каналоэ или....системы пор в диафрагме-, можно .модафицир.о эать.для сйециальнык целей например для проведейия пЬ6г1;ш8з1лен. npoaec™ ;сов диализа или изготоэления исК5/с ; стввнной почка. Примеры .приведены лл иллюстрации, поскольку тш..не ограни.чтааютсярдалки. изобретения,
On c&piae.Mbse .сополимеры могут быть также пропитаны л®карстне) средствами. В том случае, когда сополимер в форме изделия, выполненного из него, вводят в организм пациента в качестве средства для принятия внутрь, лекарственное средство постепенно поступает в организм этого пациента. После выщелачивания всего,,. количества лекарства с поверхности сополимера его замещает свежая порция лекарства; поступакяцая изнутри сопо- лимерного изделия.
Подобным же образом эти ;рполимеры могут быть использованы для регулируемой подачи пестицидов. За счет иффузии пестициды постепенно Мигрируют иэ сополимера, это особенно приемлемо ля биоравлагаемых пестицидов, такое пршисенение которых позволяётуменьшить опасность загрязнения окружающей среды, связанной с длительньа использованием соответствующих пестицидов.
, Все изделие, вшюлнвнуое в соот-ввтствии с изобретением, образует pieшетку гигантских набухамх молекул при погружении в воду. Оно, таким.ебраэс, окг1зынается провицаемь йе только для аоды и некоторых водных растворов, но также устойчиво и проявляет прочность к изменению , что сочетается : элаотичностьк). Его можно кипятить в воде без повр дений, т.е. тщательно стерилизовать« Эти свойства делают изделия приемлемыми для использования в различных цепях в хирургии, где могут найти применение элементы, совместимые сЖИВОЙ тканью кл$, слизистой оболочкой, заполнения или ;раэделйиня полостей в тканях, для,рДссарий и T,g.j .
- .
Т а б л и ц А 1
Прнгдечанив Дюрометр Шора типа А- 2 () , .. Внешний вид, определенный путем круглого диска тола|иной 3 мм, диаметр кромки которого ил к поперечное сечение равен 12 мм. Ш - очень матовый; СМ - слегка матовый Си - слабопрозрачный, С - прозрачкьгй. Формула изобретения Спосхэб получения сополимеров путем радикальной полимеризагний диокс1|алкилметакрилата с алкйлакрилатом. или алкилметакрилато, отличающийс я тем, что, с целью получения гидрогельмого материала для изготовления контактных линз с улучшенными свойствами, обратных осмотических мембран.
.Таблица 2.
Таблица 3 имплантантов, сополимериэацйю мо11О меров осуществляют в маЬсе при молярном соотношении диоксйалкилме акрилата к алкилакрилату или метакрилатуот 1:3 до 20tl, предпочтительно при соотношении 1,5:1,0. Источники информации, принятию во внимание при экспертизе 1. Патент США 1 3220960, кл. 260-2.5, 1966.
