1
Изобретение относится к усовершенствованному способу получения винкамина, являющегося природным алкалоидом, и/или эпи-16-винкамина, обладающих ценными фармакологическими свойствами .
В настоящее время в литературе широко описаны полные синтезы винкамина и его аналогов 1,2.
Так, известен способ получения винкамина, эпи-16-винкамина и апо-винкамина из (-) таберсонина путем каталитического гидрирования в среде низшего алканола при нормальном давлении в присутствии платинового или палладиевого катализатора с превращением в (-) винкадиформин, который далее подвергают обработке эквимолекулярным количеством надкислоты в среде не смешивающегося с водой органического растворителя и полученный (-) дегидро-1,2-кapбoмeтoкcи-16-гидpoкcи-oкcиacпидocпepмидинподвергают взаимодействию с эквимолекулярным количеством трифенилфосфина в среде уксусной кислоты при температуре кипения реакционной массы с получением смеси (-) винкамина, 16-эпивинкамина и апо-винкамина, из
которой выделяют индивидуальные продукты 2 .
Недостатком известного способа является его многостадийность.
Целью изобретения является упрощение процесса путем уменьшения числа стадий, а именно исключением стадии образования N-окисей.
Цель достигается описываемым способом, заключающимся в том, что (-)таберсонин переводят в соль органической или неорганической кислоты и подвергают каталитическому гидрированию в присутствии платинового или палладиевого катализатора, полученную соль(-) винкадиформина подвергают окислению с помощью зквимолярного количества надкислоты такой как м-хлорнадбензойная, п-нитронадбензойная или перфталевая, из полученной таким образом соли винкамина и/или эпи-16-винкамина выделяют индивидуальные целевые продукты известным способом.
В качестве неорганических и органических кислот на первой стадии образования соли (-) таберсонина можно использовать такие кислоты, как соляная,хлорная, серная,уксусная, трифторуксусная, молочная, винная или п-толуолсульфоновая. Процесс может проводиться ; в- вод в спиртах или воднрспиртовых смесях причем выбор растворителя определяется растворимостью солей. Возможны два варианта осуществле ния описываемого способа:- 1- после стадии солеобразования следует стадия гидрогенизации, а затем стадия окислительной перегруппировки II после стадии солеобразования следуе стадия окислительной перегруппировки, а затем стадия гидрогенизации. Оба варианта осуществляются в анало .гичных условиях, описанйых выше. Отличительным признаком способа является исключение стадий образования промежуточных N-окисей при получении винкамина и/или эпи-1б-ви камина. Преимуществом способа является получение винкамина и эпи-1б-винкамина более простым и технологичным способом с хорошими выходами. Пример 1. Получение естест венного винкамина и эпи-16-винкамин из (-) таберсонина. В раствор 504 мг (1,5 ммоль) (-) таберсонина в 15 мл метанола добавляют 1,5 ммоль соляной кислоты в ме таноловом растворе. Выпаривание метанола позволяет получить хлоргидра Л-) таберсонина, который кристаллиз ся (558 мг). После полного удаления метанола кристаллы растворяют приблизительно в 80 мл воды при помешивании и при легком нагревании. Полученный таким образом опалес.цирующий раствор вводят при помешив нии в контакт с суспензией 260 мг смеси платины в воде после насыщения этого катализатора водородом пр обычном давлении. Перемешивание в водороде продолж ют до поглощения теоретическог о кол честна (4 ч). После этого катализатор удаляют методом фильтрования. Полученный фильтрат при сильном помешивании добавляют к 281 мг П-нитронадбензойной кислоты, раство ренной в 5 мл метанола. После 43 ч реакционную среду, во становленную водным раствором гидра окиси натрия, разбавленным до подщелачивания (), подвергают экстрагированию эфиром. После промывания в воде и высуши вания на карбонате натрия эфирная фаза после выпаривания эфира дает о таток, весящий 414 мг (78%). Из это го остатка путем последовательных кристаллизации в смеси хлороформ-м танол получают 190 мг естественного винкамина и 40 мг эпи-16-винкамина 514 Пример 2. Получение естественного винкамина и эпи-1б-винкамина из (-) винкациформина. В 75 мл метанолового раствора 507 мг (1,5 ммоль) (-)-винкадиформина (возможно полученного в результате фильтрования среды каталитической гидрогенизации (-) таберсонина) добавляют при перемешивании 1,5 ммоль хлорной кислоты в метаноловом растворе. К этому раствору, поддерживаемому при постоянном помешивании, добавляют 300 мг 93%-ной метахлорнадбензойной кислоты. После 48 ч проведения реакции реакционную среду восстанавливают водой, подщелачивают разбавленным гидратом окиси натрия и экстрагируют посредством хлористого метилена. Органическую фазу прополаскивают в воде, затем высушивают на карбонате натрия. Дистилляция хлористого метилена позволяет получить 450 мг: сухого остатка (84%). Последний при проведении хроматографии на колонке с использованием элюотропного бензольноэфирного ряда дает две последовательные фракции, соответствующие винКамину (200 мг) и эпи-1б-винкамину (50 мг), кристаллизующиеся, как в примере 1. Пример 3. Получение эпи-16-винкамина и естественного винкамина из (-) таберсонина. 504 мг (1,5 ммоль) (-) таберсонина растворяют в 60 мл метанола и вводят в 1.5 ммоль соляной кислоты в метаноловом растворе. К этому раствору, поддерживаемому при помешивании, добавляют 300 мг метахлорнадбензойной кислоты. После 48 ч проведения реакции реакционную среду подвергают каталитической гидрогенизации при обычных давлениях и температуре в присутствии 53 мг окиси платины. После поглощения теоретического объема водорода катализатор удаляют методом фильтрования, фильтрат восстанавливают водой, подщелачивают, затем экстрагируют посредством хлороформа . Хлороформные экстракты промывают в воде, высушивают на карбонате натрия и дистиллируют для получения остатка 405 мг (76%). Последний после проведения анализа посредством хроматографии тонким слоем в основном представляет собой эпи-1б-винкамин,, который можно разделить за счет кристаллизации в ацетоне, получают 200 мг эпи-16-винкамина. Винкамин, содержащийся в основных водах, может быть кристаллизован в смеси хлороформ/метанол ; получают 30 мг продукта. Пример 4. Получение (+) зпи-дегидро-14,15 винкамина и (+) дегидро-14,15 винкамина из (-) таберсонина. К 504 мг (1,5 ммоль) (-) таберсонина, растворенного в 15 мл метанола, добавляют 1,5 ммоль хлорной кислоты в метаноловом растворе. При сильном помешивании к раствору добавляют 300 мг м-хлорнадбензойной кислоты. По истечении 1-3дней раствор разбавляется в воде: после осуществления подщелачиваний с помощью разбавленного гидрата окиси натрия экстрагирования с помощью хлорофор ма разделенные органические фазы про мывают в воде, затем высушивают на карбонате натрия. Дистилляция хлороф ма позволяет получить 440 мг (83%) сухого остатка, который после проведения разделения с помощью хроматогр фии тонким слоем дает 21 мг (+) эпи-1б-дегидро-14,15 винкамина и 40 мг (+) дегидро-14,15 винкамина. Формула изобретения Способ получения винкамина и/или эпи-1б-винкамина из (-) табер51сонина с использованием каталитической гидрогенизации и окислительной перегруппировки, отличающийс я тем, что, с целью упрощения процесса, (-) таберсонин переводят в соль органической или неорганической кислоты и подвергают каталитическому гидрированию в присутствии платинового или палладиевого катализатора, полученную соль (-) винкадиформина подвергают окислению с помощью эквимолярного количества надкислоты такой. как w -хлорнадбензойная, П-нитронадбензойная или перфталевая с получением солей винкамина и/или эпи-1б-винкамина, из которой выделяют целевые соединения . Источники информации, принятые во внимание при экспертизе 1.Патент CU№ № 3454583, кл. 260-294.3, 1969. 2. вторское свидетельство № 588922, кл. С 07 D , 519/04, 14.01.72.
