Способ получения индольных алкалоидов и их 16-эпимеров Советский патент 1978 года по МПК C07D519/04 

Изобретение относится к усовершен ствованному способу получения индольных алкалоидов, и их 16-эпимеров, .обладающих рядом ценных фармакологических свойств, конкретно к способу получения ИНДОЛЬНЫХ алкалоидов общей формулы и их 1б-эпимеров, где каждый Яэ водород или TJ и R 2 вместе образуют двойную связь. Известен способ получения винкамина и эпи-винкамина из таберсонина. Способ заключается в том, что таберс нин подвергают каталитическому гидри рованию в присутствии среде метанола, образующийся в результате гидрирования винкадифформин обрабаты вают И -нитронадбензойной кислотой в безводном бензоле. Образующийся в результате окисления (-) дегидро-1,2-карбометокси-1б-гидрокси-1б- N-окси-аспидоспермидин подвергают восстано вительной перегруппировке с помощью трифенилфосфина в среде кипящей -ледяной уксусной кислоты и получают смесь винкамина, аповинкамина и эпивинкамина с выходом 31%, 11,9% и 14,1% соответственно. Этот способ является многостадийным и требует применения взрывоопасньос реагентов. Цель изобретения - уменьшение числа стадий и упрощение процесса получения эпимерных ИНДОЛЬНЫХ алкалоидов формулы I. Способ получения индольных алкалоидов ряда винкамина формулы I и их 1б-эпимеров заключающийся в том, что соединение общей формулы N R, в виде его гидрохлорида, где и вышеуказанные значения, вводят во взаимодействие с растворимой органической или неорганической солью металла при соотношении 1:11:5, выбранного из Си, Fe и Со, причем указанный металл присутствует в высшей валентности в присутствии кис лорода в среде полярного растворителя, предпочтительно метанола или эта нола в присутствии соляной кислоты при температуре в интервале 10-50 с. Для получения соединения формулы I и в случае, если К и Яд вместе обра эуют двойную связь при необходимости ее каталитически гидрируют водородом при атмосферном давлении в присутстВИИ -fc0.2 для получения соединения фо улы I, где R и R каждый - водород. В качестве растворимой в реакционной 9Реде органической или неорганическо соли используют предпочтительно хлори железа (Ш )/ сульфат меди (И ), стеарат кобальта (Щ). Полученные целевые эпимерные соединения формулы I вьвделяют и очищают известными методами. Выход целевых продуктов в смеси соетавляет 30%. Пример 1. 11,4 г (3,10 моля (-)-винкадифформина гидрохлоридараст воряют при перемешивании, при 50°С, в 240 мл этилового спирта. К полученному раствору добавляют смесь 240 мл воды, 60 мл 10%-ной нее и 2,5 г euso X SHjO и нагревают ее при 50°С в токе течение 8 дней. Превращение в винкамин и эпивинкамин контролируют методом тонкослойной хроматографии (теХ) с использованием 2,4% силикагеля в качестве адсор бента и смеси хлороформ:метанол (96:4 в качестве элюента. Пятна идентифицируют обрызгиванием пластин сульфатом церий-аммония (Ц.А.е.) Винкадифформин дает интенсивное голубое пятно в видимом свете, тогда как винкамин и эпивинкамин имеют более полярные флуоресцирующие пятна в области 366 м. Реакционную смесь подщелачивают на холоду до рН 8 300 мл раствора 10%-ного КНдОН и затем три раза экстрагируют 500 мл- eHjCe. органические фазыотделяют, собирают, промывают водой и сушат над безводным . Затем раствор фильтруют и выпаривают при 40 е при пониженном давлении до образования сухого остатка. Получают около 9 г сырого остатка, который обрабатывают 20 мл смеси, ацетон:хлористый метилен:метанол в соотношении 5:4,9:0,1 И подвергают хрома.тографированию на колонке с сили кагелем, используя в качестве элюент ту же смесь растворителей. Первые 3000 мл элюента отбрасывают, а последующие 1500 мл дают после упаривания растворителя (-)-винкадифформин. Выход 0,9 г (10%), т.пл. 96°е (из метанола) AA 338. Регенерированный винкадифформин возвращают в реакцию. Далее 5000 мл элюата отбрасывают и, к концу, получают две серии фрак2дий, первая из которых, после выпаривания растворителя, дает (+) винкамин. Выход 2,7 г (30%), т.пл. 230-232 с (из метанола) СогЗ +41 (СНсе, с «1), . в D . ИК-спектр полосы при 1765 1074 747; 727 см. После упаривания второй фракции получают (15%) эпивинкамина. т.пл. 190-192 с (из ацетона), М-354, 39(CHCej, СИ). .2 Пример 2. 6,70 г (2,10 моля) таберсонина, в качестве основания растворяют в 200 мл этанола. В раствор затем добавляют 4 мл 10% НСЙ. и 5 г Си504.х5НдО, которые .предварительно растворяют в смеси, состоящей из 160 мл и 40 мл 10%-ной нес, и затем выдерживают в токе ОдВ термостатированной бане при в течение 10-12 дней, Превращение таберсонина в А -винкамин и Д -эпивинкамин контролируют методом тех с использованием в качестве адсорбента силикагеля и смеси ацетон:метиленхлорид:метанол в соотношении 20:80:0,5, в качестве элюента. Пятна идентифицируют обрызгиванием пластины Ц.А.е., проявляют,действием УФ-света ( А 366 нм). После завершения реакции раствор подщелачивают на холоду 10%-ным и затем экстрагируют несколько раз Органические фазы промывают до нейтральной реакции водой, сушат Нс1Д безводным .фильтруют и выпаривают при при пониженном давлении до образования сухого остатка. Получают 5,6 г необработанного продукта, который разбавляют в 15 мл смеси ацетон:хлористый метилен (2:8) и подвергают хроматографированию на кол,он-. ке с силикагелем (250 г); элюируя тем же растворителем. Первые фракции содержат л -винкамин (20%) г т.пл. (из метанола) yJiS+llsy /енее,,с i); . УФ-спектр (МеОН) и 223/4,50/, 271/3,95/, 278/3,90/, 28873,70/нм. При элюировании смесью 0,5:5 получают хлороформ.: метанол в соотношении содержащие Д г16-эпивинкамин (10%.), т.пл. из ацетона Г уЛ. +31 (енеез, с-О ; УФ-спектр (EtOH) и fcg-g/: 224/4,30/ 270/3,85/, 280/3,79/, 291/3,60/нм. Пример 3. 3,38 г (10 моля) винкадифформина, обрабатывают 80 мл воды, 20 мл 10%-ной нес, 100 мл этанола и 2,71 г Fece,при в термостатированной бане в атмосфере Од. Превргццение винкадифформииа в винкамин и 16-эпивинкамин наблюдают с помощью тех при условиях, аналогичных примеру 1 . После 10 дней реакции, реакционную смесь подщелачивают 10%-ной и экстрагируют несколько раз CHeKj. Органические растворы отделяют, Промывают HjO,. сушат над Na SO фильтр ют и вьтаривают до образования сухого остатка, при 40С при пониженном давлении. Получают 2,5 г остатка, который разбавляют 5 мл CHjCe и ncnsep рают хром тографированию на кодузнке с силикагелем при условиях примера 1. Выход винкамина, регенерированного из концентрата использова нных фракций составляет О,8 г (30%), 2 Пример 4. 6,60 г (2,10 моля винкадифформина растворяют в 500 мл этанола. В раствор добавляют 10 мл HjjO/50 мл диметилформамида и 1,5 г CuSO хУНдО. Смесь поддерживают при комнатной температуре, барботируя течение 8 дней, Превращение в винкамин и 16-эпивинкамин наблюдают с помоедью ТСХ согласно примеру 1. Раствор концентрируют до небольшого объема при пониженном давлении, затем доба вляют 300 мл H,jO, устанавливают рН « 9 добавлением 10%-ного и экстрагируют СНСе,, Объединенные органические растворы промывают водой,сушат над IHoijSQi, фильтруют и концентрируют досуха при высоком вакууме. Получают около 3 г остатка, которы разбавляют 20 мл СНСвв и подвергёиот хроматографированию на колонк при УСЛОВИЯХ примера 1, выход винками на и 16-эпивинкамина составляет 8,4% 12% соответственно. Пример 5. Юг гидрохлорида таберсонина растворяют в 100 мл метилового спирта. В полученный раствор добавляют 1 г стеарата кобальта и оставляют на воздухе в течение 15 суток. Превращение наблюдают методом ТСХ на силикагеле, содержащем 2,5% NbOH в качестве адсорбента и смеси хлороформ:метанол (96:4) в качестве элюента. По мере расходования таберсонина, раствор нейтрализуют в результате добавления на холоду 5%-но го разбавленного 100 мл HgO и экстрагируют три раза по 100 мл хлоро форма. Объединенные экстракты сушат над KjCOj и хлороформный раствор концентрируют при пониженном давлении при 30-40 С до получения постоянного остатка. Получают 9 г остатка, который разбавляют 20 мл CHCEj и подают в хроматографическую колонку, набитую 250 г силикагеля. Хлороформный элюат включает первы серии фракций, содержащих д -винкамин (2 г), т.пл. 218°С (из метанола) ) +115( С г. 1). .f УФ-спектр (МеОН): 223 (4,50) 271 (3,95), 278 (3,90), 288 (3,70) нм Элюат хлороформ .метанол (95:5) дает вторые серии фракций, содержащие Д -эпивинкамин (3 г). т.пл. 184 (из ацетона) +31° (СНСе,, с 1) М 352 УФ-спектр ( € + ОН ) 224 (4,3 280 (3J79), 280 (з)79) , 291 (3,60) Пример 6. Юг винкадиффорина НС$ растворяют в 100 мл метанола К полученному раствору добавляют , г стеарата кобальта и оставляют тоять на 15 дней. Превращение наблюгиот с петлощью ТСХ, с использованием иликагеля, содержащего 2,5% НаОНв каестве адсорбента и смеси МеОН (96:4) в качестве элюента. По мере расходования винкадифформина,. раствор нейтрализуют холодным 5%-Hte раствором разбавляют 100 мл воды и экстрагируют три раза по 100 мл CHCtj Объединенные экстракты обезвоживают над КдСОд и хлороформный раствор концентрируют при пониженнем давлении, при 30-4О С до образования постоянного остатка. Получают 7,5-7,8 г остатка, который разбавляют 20-25 мл CHCt, и загружают в хроматографическую колонку с 250 г силикагеля в качестве адсорбента.Хлороформный элюат включает первые серии фракций,, содержащих 1,9 г винкамина, т.пл. 230-232 С (из МеОН); M s354, тогда как элюат из CHCe : МеОЯ (93:7) дает вторые серии фракций, содержащих около 2,5 г 16-зпивинкамина, т.пл. 190-192 С (из ацетона); (СНСез, с 1), . Пример 7. 4г А -винкамина и 1,5 г А -зпивинкамина растворяют в метаноле. В полученный раствор добавляют 1,1 г P-tOj (катализатор АдамсаУ и реакционную массу гидрируют при интенсивном перемешивании, при нормальной температуре и давлении до прекращения поглощения водорода. За ходом реакции можно следить с помощью по методике, описанной в примере 2. По окончании реакции катализатор отфильтровьюают и затем фильтратконцентрируют при пониженном давлении до получения остатка. Получают 5,45 г. кристаллического продукта, включающего винкамин и эпивинкамин с выходом около 99%. Компоненты сырого продукта мосут быть разделены и получены в виде чистых веществ практически с количественными выходами путем пропускания через хроматографическую колонку условиях, описанных в примере 1. Формула изобретения Способ получения индольных алкалоидов общей формулы НзСООС Н -R, CjHs их 16-эпимеров, где каждый из R и - водород, или К и К вместе

Образуют двойную связь, отличающийся тем, что с целью упрощения прбцесса, соединение общей формулы

в виде его гидрохлорида,

где и 2 имеют вьпаеуказанные значения вводят во взаимодействие с растворимой органической или неорганической солью металла, при соотношении 1:1 - 1:5, выбранного из Си,

Реи Со, причем указанный металл присутствует в высшей валентности, в присутствии кислорода в среде полярного растворителя при температуре в инт:ервале 10-50 С, для получения соединения формулы I и в случае, когда Ti и Rjвместе образуют двойную связь, при необходимости ее каталитически гидрируизт водородом в .присутствии Р 02для получения соединения формулы, где каждый из R и R - водород, с последующим выделением целевого продукта.

2.Способ по п.1, о т л и ч а ющ и и с я тем, что процесс проводят в кислой среде с присутствии неорганической кислоты.

3.Способ ПОП.1, отличающийся тем, что в качестве соли

металла используют хлорид железа /,/, сульфат меди /|Т/, стеарат кобальта

/Ш//

4.Способ по П.1, о т л и ч а ющ и и с я тем, что в качестве полярного растворителя используют метанол или этанол.