атома углерода. Среди диастереоиэомеров можно различить эритро и треодиастереоиэомеры.Последние могут быть подразделены на их оптические антиподы. В основном, анантиометрические соединения имеют конфигурацию L. Разделение диастереоиэомеров соединений общей формулы I происходит обычно физическими способами с использованием хроматографии в паровой и жидкой фазах при высоком давлении или путем взаимного насыщения. Раздвоение диастереоизомеров на их оптические антиподы происходит в основном путем солеобразования-сое динений общей формулы I, где R является гидроксилом, при помощи оптически активного основания, как, например бруцина, стрихнина, спартеина эфедрина, с6-трео 1-паранитрофенил 2-диметиламинпропан 1,3-диола, глюкоз амина или 1-стрептамина. Соединения общей формулы I, где R является гидроксилом, дают соли с минеральным или органическим осно ванием, например соли натрия, калия лития, аммония, кальция, марганца, алюминия; алкиламин, например метил амин , диметиламин, метилэтиламин, диизопропиламин или триэтиламин;арил алкиламин, например бензиламин,фени этиламин; или метилбензиламин; цикл алкиламин, например циклопропиламин или дициклогексиламин; де(циклоалки алкиламин, например циклопропилэтил амин; аминосахар, например, глюкозамин, маннозамин, мeтилглюкaминJ аминокислоты, например глицин или аргинин. Способ осуществляется следующим образом. Конденсация между cL -трифторметилакриловой кислотой общей формулы III и тиолом общей формулы II прохо дит в присутствии или отсутствии растворителя при температуре около конденсация между Ш-тио -трнфторметилпропионовой кислотой о щей формулы IV и карбоксипирролидиниловой кислотой общей формулы V в присутствии карбоксильного актива тора, как, например диалкила или ди циклоалкилкарбодиимида, этоксиацети лена или карбонилдиимидазола. Карбоксипирролидиниловую кислоту общей формулы V конденсируют с прои водным Формулы IV при использовании эфира, амида или его соли, а также с и -тио oi-трифторметилпропионовой кислотой общей формулы IV при использовании функционального произво ного кислоты общей формулы IV,например галогенида кислоты, ангидрида; смешанного ангидрида с хлорофор миатом этила или низшего алкилэфира Частичное омыление производится в слабой основной среде, например. присутствии раствора амглиака, гидрксида кальция или гидроксида бария, общий гидролиз осуществляется в кисотной среде, например, в присутствии хлористоводородной кислоты, серной кислоты или перхлорной кислоты в водной среде. Пример 1. -Ацетилтио-2-трифторометилпропионил(L-пирролидинил-2-этилкарбоксилат). Стадия а. d L З-ацетил-тио-2-трифторметилпропионовая кислота. В баллон с ледяной баней вводят 16,2 г об-трифторметилакриловой кислоты, а затем 8,75 г тиоуксусной кислоты. Оставляют содержимое в течение 15 мин, поддерживая температуру реакционной смеси около , Затем смесь дистиллируют,. полученную основную фракцию очищают путем фракционированной дистилляции при 145150 под давлением 15 мм и получают 21,4 г d1-3-ацетилтио-2-трифторметилпропионовой кислоты. 1,433. Теоретический выход равен 86%. Стадия б. Хлорид d1-3-ацетилтио-2-трифторметилпропионовой кислоты. Смешивают 9,15 г dl 3-ацетилтио-2-трифторметилпропионовой кислоты и 13 мл свежеперегнанного хлорида тионила. НагревЕОот с обратным холодильником в течение 3 ч, затем перегоняют в вакууме, чтобы удалить излишек реактива и образованную хлористоводородную кислоту. Сухой остаток очишдют путем дистиллирования в вакууме. Таким образом, получают 7,9 г хлорида d1-3-ацетилтио-2-трифторметил-пропионовой кислоты после дистилляции при 80-82 С под давлением 16 мм рт.ст. Выход равен 80%. Найдено,%: С 15,22 Вычислено,%: С 15,11 Стадия в, dI -(З-ацетилтио-2-трифторметилпропионил) 1-пирролидинил-2-карбоксилат этила и его эпимеры. В трехгорлую колбу, снабженную мешалкой, вводят 3,6 г хлорида dl-3-ацетилтио-2-трифторметилпропионо-. вой кислоты в раствор 20 мл бензола, затем 2,2 г/ L-этилпролината в растворе 20 мл бензола .и 8,9 мл 2 М раствора триэтиламина в бензоле. Реакционную смесь перемешивают при температуре меньше в течение 12 ч. Затем промывают реакционную среду до исчезновения ионов хлора. Декантируют органическую фазу, сушат и выпаривают ее досуха в вакууме. Получают dI -(З-ацетилтио-2-трифторметилпропионил) L-пропионат-этила в виде смеси эпимеров с выходом Найдено,: С 44,95; Н 5,23; N 4,33 M-fft O NS 341,34 Вычислено,%: С 45,74) Н 5,31, N 4,10. Осуществляют разделение эпимер путем хроматографии в паровой фаз в неполярной колонке SEj (высота 1 м, температура 150с). Путем ре кристаллизации в гексане получают чистые эпимеры. Эпимер 1: т.пл. 74-78 С; 578т 389(с 1% этанола) при 365т/0127° (с 1% этанола) Найдено,: С 45,46; Н 5,30; N 4,12; S 9,36 С., F,N04S 341,84 Вычислено,%: С 45,74 Н 5,31; М 4,10; S 9,39 Спектр ЯМР соответствует указа ной структуре (присутствие всех ож даемых протонов). N-(3-aцeтилтиo-2-тpифтopмeтилпpoпиoнил) 1-пирролидинилэтил-2-карбоксилат) (эпимер 1) является твердым веществом, растворимым в о ганических растворителях и нерастворимым в воде. Пример 2. N-(З-ацетилтио -трифторметилпропионил)-тиазолидин 4-метилкарбоксилат. Действуя, как в стадии в, согла примеру 1, но исходя 4,68 г хлорид З-ацетилтио-2-трифторметилпропионо вой кислоты и 2,95 г тиазолидинил-метилкарбоксилата (левовращающий изомер), получают сухой остаток ве сом 5,7 г. Для анализа 2,8 г образ ца продукта дистиллируют под давле нием 0,1 мм рт.ст. Продукт дистилл руют при 152-164 С. Получают вязкий маслянистый про дукт , слегка окрашенный в желтый цвет. N22 15030 Спектр 1R: карбонильная полоса 1750 карбонильная полоса тис эфира 1690 карбонильная лент третичного амида 1660 Найдено,%: С 38,37- Н 4,16: N 4,26; S 18,64. С, 345,36 Вычислено,%: С 38,25; Н 4,08; N 4,05; S 18,56. Методом хроматографии в паровой фазе получают смесь эпимеров. Вращательная способность (с 1 метанола) при 578 W/J 546 805 , 436 m/J 142° 3 365 24l4 Спектр ЯМР 3 протона от 5,3 до 4,4 рргп 2 протона (СН,) - синглет при 3,8 5 протонов (массив/ при 3,3 ррт 2 протона (CHt) синглет при 2,4 ррт Пример 3. N-(3-тио- 2-трйфт6рметилпропионил)пирролидинил-2-этилкарбоксилат. 1,08 г N-(З-ацетилтио-2-трифторметилпропионил)пйрролидинил этилкарбоксилата (смесь эпимеров) растворяют в 15 мл воды и 2 мл 7 концентрированного гидрата окиси аммония. Перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре, добавляют 20 мл ледяной воды, затем оставляют в течение 1 ч до выпадения осадка. Отделяют его путем фильтрации, сушат, затем отбирают водную фазу трехкратной обработкой этилацетатом. Декантируют водную фазу, и выпаривают досуха в вакууме. Соль аммония (3-тио-2-трифторметилпропионил) пйрролидинил этилкарбоксилата суспендируют в 80%-ном спирте и подкисляют несколькими мл уксусной кислоты. Отбирают раствор этилацетатом, затем разделяют растворы в этилацетате, промывают их и сушат досуха в вакууме. Сухой остаток рекристаллизуют смесью этилацетат - гексан. Выход равен 51%. П р и м е р 4. N-(З-тио-2-трифторметилпропионил) 2-пирролидинил-карбоновая кислота. Суспендируют 2,7 г М-(3-ацетилтио-2-трифторметилпропионил) пирролидинил-2-этилкарбоксилата (смесь эпимеров) в 25 мл диоксана. Добавляют 1,5 мл метанолового раствора, насыщенного соляной кислотой и перемешивают смесь в течение 12 ч при 0-5с. Затем досуха выпаривают в вакууме и остаток разбавляют смесью эфира и гексана. После фильтрации нерастворимый продукт растворяют при высокой температуре в этилацетате.После этого добавляют 1,85 мл дициклогексиламина. Путем охлаждения соль дициклогексиламина N-(З-тио-2-трифторетилпропаноил) пирролидинил-2-карбоновой кислоты выпадает в осадок.Ее азделяют путем фильтрации, сушат и очищают методом кристаллизации изопропиловым эфиром. Выход равен 1,41 г. Формула изобретения 1. Способ получения N-замещенных иобутирамидов общей формулы I Г -со-сн-ац-$а COR, CPj где ft - водород или ацетил; R - гидроксил или низший алкил;А и В вместе обозначают этилен или тиоалкилен формулы -CHj.-S- ,
отличающийся тем, что на тиокарбоновую кислоту общей формулы I I
RSH,
где R - ацетил,
действуют об-трифторметилакриловой
кислотой общей формулы III
СГз С-СООН CHj
полученную при этом ацетилтио-oi-трифторметилпропионовую кислоту об1цей формулы IV
RS-CHi CH-COOH
ь,.
где R - ацетил,
переводят в функциональное произвоное по карбоксильной группе и конденсируют с пирролидинилкарбоновой кислотой в раЦемическоГ или оптически активной форме общей формулы V
COR,
ГДЕ А И В имеют вышеуказанные значения-
R - низший алкил
и целевой продукт или выделяют в свободном виде, или омыляют действием минеральной кислоты, или частично гидролизуют в основной среде, или переводят в соль, когда R - водород, или разделяют на диастереоизомеры физическим или химическим методом
Источники информации, принятые во внимание при экспертизе 1. Бюлер К.,Пирсон Д, Органические синтезы, ч.2, с. 384 и след, 1973.
