Способ получения винкамина Советский патент 1978 года по МПК C07D519/04 C07D401/00 

Получение лактамовых кислот 5 а и 5 в. осуществляют щелочным гидролизом водным раствором бикарбонага натрия. Обработка эфиров (Ра - пентасульфидом Фосфора приводит к об разованию тиолактамовых эфиров VI а и v S . Обессеривание соединений VJ а и VI€ проводят с помощью никеля Ренея, что приводит к.получению аминоэфиров формулы и Vll , а последующе:е окисление выделенного эфира yj k . с помощью п -нитроэодиметиланилина и трифенилметил- No , сопровождающееся обработкой кислотой приводит к получению dE -винкаг шна т и эпивинкамина .ij- Выход винк амина составляет не более 15%. Недостатком этого способа являетс низкий выход целевого продукта и мно гостёшийность процесса. Для упрощения процесса получения увеличения выхода целевого продукта по изобретению рекомендуется способ получения (-) винкамина из таберсони на, который может быть получен иэ зерен Voacanga. На первой стадии таберсонин форму лы Г tOO COOflH, 1И кaтkлитичecки гидрируют обычно в сре де этанола при нормальном давлении, а полученный таким образом-.(-)-виикадифформин или 1егидро-14,15-таберсонин формулы JI на второй стадии обрабатывают эквимолекулярным количеством перкислоты в течение 5 ч при комнатной температуре предпочтительн в атмосфере азота, в защищенном от света месте, в растворителе, не смешивающимся с водой - бензоле, просто эфире, тетрахлорметане, хлороформе и получают (-)- К -оксивинкадифформин формулы Щ , выход которого составляет около 90%. На третьей стсщии (-)-К.-оксивинк адифформин вновь обрабатывают эквимо лекулярным количеством той же перкис лоты в течение .1-5 дней при комнатной температуре. при этом выход (-)-дегидро-1,2-карбометокси- 16-гидрокси- 16-оксиасггидоспермидина составляет 80%. На второй и третьей стадии можно применять такую перкислоту,как п -нитронадбензойную кислоту. Соединение jj получают обработ кой винкадифформина jj эквивалентным количеством перкислоты и получают сначала соединение ju , которое затем превращают в соединение ® путем добавления еще одного эквимолекулярного количества перкислоты. Возможно также превращение соединения jj в соединение R с помощью двух эквивалентов перкислоты через образование промежуточного соединения Ш , которое не выделяют. На четвертой стадии процесса промежуточный продукт jy превращают в смесь винкамина V , пи-16-БИнкамина и аповинкамина VJJ посредством введения эквимолекулярного количества трифенилфосфина в среде уксусной кислоты при температуре кипения реакционной массы ap,;CW. ftooCM н/ооС Полученную таким образом смесь разделяют методами хроматографии и дробной кристаллизации. Целевой продукт выделяют известным методом, выход составляет 70%. Пример 1. Получение (-)-винкадифформина U из таберсонина 1 . Непрерывно перемешиваемую, суспензию 200 г окиси платины Адамса в 10 л метанола насыщгиот водородом в течение 1 ч при комнатной температуре и нормальном давлении; затем при перемешивании быстро приливают раствор 1 кг основного таберсонина в 10 л метанола. Теоретическое количество водорода абсорбируется в течение б ч. Затем катализатор отфильтровывгиот над кизельгуром и после сухой перегонки из фильтрата получают 985 г производного jl в виде почти прозрачного лака, который при кристаллизации из смеси метанола и эфира дает {-)-эинкадифформин. Т.пл. 96 С.(этанол). П р и м е р 2. Получение (-)- М -оксивинкадифформина W из (-)-винк адифформин.а 17 .. Раствор 1 кг 300 г (-)-винкадиффор мина и 800 г п-нитронадбензойной кис лоты в 200 л сухого бензола выдерживают в атмосфере азота в защищенном от света месте. Затем его промывают раствором бикарбоната натрия и водой После высушивания бензольного раствора и отгонки растворителя получают 1,380 кг густого масла (выход 90%), после кристаллизации которого из смеси метиленхлорида и эфира получают (-)-М -оксивинкадифформин Ш . Т.пл. . Примерз. Получение (-)-,2-дегидрокарбометокси-1бл;гидрокси-1б.-оксиаспидоспермидина V из (-)-N -оксивинкадифформина Ш . Раствор г (-)-N -оксивинк.адифформина Ш и 800 г п -нитронадбензойной кислоты в 200 л сухого бензола выдерживают в атмосфере азота в защищенном от света месте в течение четырех дней. Хроматографический анализ на пластине с тонким слоем, осуществляемый при отборе проб, поназывает полное исчезновение голубого пятна, которое дает (-)- М -оксивинкадифформин с реактивом на основе аммиачного сульфата церия и его замену другим продуктом, который не обнаруживается с указанным реактивом, но который дает коричневое пятно с реактивом Драгендорфа. Затем реакционную смесь обрабатывают так же, как в предыдущем опыте и получают густое масло весом 1 320г (выход 89%), из которого после кристаллизации из смеси мет тленхлорида и эфира получают продукт IV . Т.пл.. 178180 С (с разложением) . П р и м е р 4. Получение (-)-дегидро-1,2,-карбометокси-17-гидрокси-16- N -оксиаспидоспермидина из {-)-винкадифформина. Раствор 1 360 г (-)-винкадифформина 11 и 1 700 г П. -нитронадбензольной кислоты в 200л сухого бензола выдерживают в течение 5 дней в атмосфере азота в защищенном от света месте. При дальнейшей обработке реакционной смеси по примерам предыдущих опытов получают 1 250г производного продукта 15 . Выход 84%. Та же реакция, проведенная в сухом ме тиленхлориде вместо бензола, позволяет получить тот же производный продукт S с выходом 80%. Пример5. Получение винкамин V , эпи-16-винкамина и аповинкамина vTi из § перегруппировкой. Раствор 1 110 г |у и 780 г трифенилфосфина в 100 л чистой уксусной кислоты нагревают с обратным холодил ником в течение 2 ч. Реакционную сме разбавляют таким же объемом воды со льдом, промывают 50 л бензола и полу чают 820 г трйфенилфосфиноксида. Затем раствор пoдщeJ aчивaют бикарбонатом натрия и два раза экстрагируют 50 л метиленхлорида. Из промытых водой и высушенных метиленхлоридиых растворов, после перегонки получают маслянистый остаток весом 950 г (выход 86%). Тонкослойная хроматография с применением реактива Драгендорфа показывает наличие в масляном остатке трех компонентов, имеющих те же значения 1 , что и аповинкамин, винкамин и эпи-16-винкамин в порядке понижения. Маслянистый остаток, растворенный в 10 л -бензола, хроматографируют на колонке с 30 кг алюминия. При последовательном элюировании бензолом, смесью бензола и, эфира (20%) И чистым эфиром получают три фракции, после кристаллизации которых из аце.тона получают три чистых продукта. По их физическим постоянным (температура плавления, (cjL D , УФ-, ИК-, и масс-спектры) устанавливают получение 120 ч аповинкамина vTl , 330 г винкамина и 150 г эпи-16-винкамина . Та же реакция с соединением NQ и трифенилфосфином, проведенная в уксусной кислоте в тех же пропорциях, но при комнатной температуре в течение 12 ч дает выход сырого проду;кта 85%, содержа1цего только следы аповинкамина и состоящего в основном из 3 вес.ч. винкакшна F и 1 вес.ч. эпи-1б-винкс1мийа VI Формула изобретения Способ получения винкамина, о т личающийс я тем, что, с целью упрощения процесса-и увеличения выхода, таберсонин формулы соойн. подвергают каталитическому гидрированию в среде низшего алканола при нор мальном давлении, в присутствии катализаторов, и полученный таким образом (-) винкйдифформин или дегидро-И, 15-таберсонин формулы н eootiHj подвергают обработке эквимолекулярным количеством перкислоты в среде не смешивающегося с водой органического растворителя и получают (-)Ы -окс-ивинкадифформин Ш

Н

ООЙНа

который превращают обработкой эквимолекулярным количеством пёркислоты в (-)-дeгидpo-l,2-кapбoMeтoкcи- б-гидpoкcи- И -оксиаспидоспермидин формулы ®

нал) , 16-эпивинкак1ииа и аповинкамина Ш

10 ооен , который подвергают взаимодействию с эквимолекулярным количеством трифенилфосфина в среде уксусной кислоты при температуре кипения реакционной массы и получают при этом смесь (-)-винками ir н. из которой выделяют природный: винкамин Y , 2. Способ поп.1, отличающ и и с я ТеМг что в качес тве .катгшизаторов гидрирования- применяют PkO«,. Pt|o , dl/oл Источники информации, принятые во внимание при экспертизе: 1. Патент США 3454583, кл.260294.3, 1969.