Способ получения производных фенилпиперазина или их солей Советский патент 1980 года по МПК C07D405/06 A61K31/495 A61K31/496 C07D295/04 C07D409/06 

Изобретение относится к способу получения НОВЫХ производных фенилпиперазина, которые могут найти применение В медицине.

Известна реакция восстановления карбонильной группы дибораном до метиленовой группы 1.

Цель изобретения - получение новых производных фенилпиперазина, обладающих ценными фармакологическими свойствамя.

Поставленная цель достигается ocfTOванным на известной реакции способом получения производных фенилпиперазина общей формулы

R,-0-i(H2)( , /I)

где R - бензил, алкил с 1-6 атомами углерода, фенил, замещенный одним .или двумя радикалами из числа галоиду алкил с 1- атомами углерода, апкокскп с 1-4 атомами углерода, галоид-алкил с 1- атомами углерода алканоиламиногруппа с 1-4 атомами углерода, окск-, амино-, нитрогруппа или алкилсу.лъ фонами дна я группа с 1-4 атомами углерода;

Rji - фенил, замещенный одним или двумя радикалами из числа галоид

алкил с 1-4 атомами углерода, алкоксил с 1-4 атомами углерода, галоидал кил с 1-4 атомами углерода, алканоиламиногруппа с 2-4 атомами углерода, ОКСИ-, амино-, нитрогруппа или алкилсульфонамидогруппа с 1-4 атомами углерода;

О т фуран или тиофен;

.т - 1 или 2, или 3, или их солей.

Способ заключается в том, что соединение общей формулы О

R,-Q-((H2)7-i-(

где Rjf Rgf Q и m имеют выщеуказанные значения, подвергают действию восстанавливающего агента при температуре О-80°С с последующим выделением целевого продукта в виде основания или COJlVi.

В качестве восстанавливающих агентов обычно используют диборан или литийалюминийгидрид, при этом процесс проводят В присутствии эфиров, например тетрагидрофурана.

Исходные амиды формулы ,11 получают реакцией хлорангидрида формулы

О

КгМсн,)„. .

где R, Q и m имеют вышеуказанные значения, с фенилпиперазином

С У)

HN

-R,

где Rg имеет вышеуказанные значения

В качестве солей соединений общей формулы 1 предпочтительны соли с такими кислотами, как хлористоводородная, бромистоводородная, азотная, серная или фосфорная кислоты, Или с органическими кислотами, такими как гликолевая, малеиновая, окс алеиновая, оксиянтарная, винная, лимонная, салициловая, о-ацетоксибензойная, никотиновая или изоникотиновая кислота, или с органическими сульфокислотами, например метанбульфокислота, этансульфокислота, 2-оксиэтансульфокислота, толуол-п-сульфокислот а, нафталин-2-сульфоки слот а.

Полученная соль может быть переведена в свободное основание известными методами, например обработкой его основанием, таким как гидроокись металла или алкоголят, например гидроокись щелочного металла Или щелочноземельного металла, в частности гидроокись лития, гидроокись натрия, гидроокись калия или гидроокись кальция; карбонатом металла, таким как карбонат щелочного металла или щелочноземельного металла или кислым карбонатом; аммиаком или с помощью ионообменной смолы.

Полученная соль кислоты может быт превращена в другую соль кислоты известным методом, например соль с неорганической кислотой.может быть обработана солью металла, например солью натрия, бария или серебра в подходящем растворителе, в котором получаемая неорганическая соль нерасворима и таким образом удаляется из реакционной среды. Соль кислоты може быть также превращена а соль другой кислоты обработкой анионообменной смолой.

Пример 1, Хлористоводородна соль (4-хлорфенил)фуран-2-илметил -4-(3-хлорфенил)пиперазина.

5-(4-хлорфенил)-2-фуранкарбоновую кислоту (6,67 г; 0,03 моль) нагревают с обратным холодильником в бен,золе dot) мл) с хлористым тионилом (4,5 мл) в течение 1,5 ч. После удаления избыточного хлористого тионила оставшийся хлорангидрид в бензоле по каплям добавляют при перемеишвании и охлс1ждении к смеси (3-бромфенил)пиперазина (7,23 г;0,03 моль) и триэтиламина (4,5 мл; 0,03 моль) в бензоле (lOD мл). После перемешивания в течение 1 ч. при комнатной температуре смесь взбалтывают с водой (100 :ш) . Отделяют бензольнлпг

фазу и далее промывают насыщенным раствором соли, затем упарива.ют и получают масло, которое легко кристализуется. Продукт перекристаллизовывают из смеси этилацетата и петролейного эфира с т.кип. бО-бО С (в соотношении 1:3 по объему) и получают 1 (5-хлорфенил)-2-фуроил -4-(3-бромфенил) пиперазина (12,3 с т.пл. 130°С.

Полученный выше третичный амид (4,45 г; 0,01. моль) растворяют в сухом тетрагидрофуране (30 мл) и по каплям добавляют при перемешивании и охлаждении дО 0° С к раствору диборана в тетрагидрофуране (20 мл 1 М ) раствор) в атмосфере азота. Температуру повышают и полученный непрозрачный раствор кипятят с обратным холодильником 1 ч. Прозрачный бледно-желтый раствор охлаждают, затем нагревают на водяной бане в течение 15 мин с 5-ти н. соляной кислотой (20 мл). После охлаждения раствор подщелачивают (4 н едкий натр) и экстрагируют диэтиловым эфиром. Эфирный экстракт сушат сернокислым магнием и упариваиот, получают масло, которое превращают в солянокислую соль. Выход составляет 2,8 г, т.пл. 21 7 С.

Аналогичным образом получают следующие соединения:

(4-хлорфенил)фуран-2-илметил -4-(З-трифторметил-4-хлорметил) пиперазин, т.пл. 104°С.

1 (4-метилфенил)фуран-2-илметил -4-фенилпипераЗИН, т.пл. 87°С.

(2-метилфенил)фуран-2-илметил -4-фенилпиперазин, т.пл. 67°С.

1 (3,4-дихлорфенил)фуран-2-илметил -4-фенилпиперазин,т.пл. 92°С.

1 (3-трифторметил-4-хлорфенил) фуран-2-илметил -4-фенилпиперазин,т.пл. 102°С.

1 (З-трифторметил-4-хлорфенил)фуран-2-илметил -4-(3-хлорфенил) -пиперазин солянокислый, т.пл. 216С.

(З-трифторметил-4-хлорфенил) фуран-2-илметил -4-(4-метилфенил)-пиперазин, т.пл. 126 С.

1- 5-фенилфуран-2-илметил)-4- (3-хлорфенил)-пиперазин солянокислый, т.пл. 208С.

П р и м е р 2. 1 -(5-фенилфуран-2-илметил)-4-(3-трифторметилфенил)-пиперазин (6,0 г; 0,015 -моль) и натрий боргидрид (1,28 г;0,034 моль) перемешивают в диглиме (25 мл) в атмосфере азота и эфират трехфтористого бора (двойной перегонки) (6 мл, 0,045 моль) в диглиме (20 мл) по каплям добавляют в смесь при постоянном перемешивании. Полученный светлый раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч и затем упаривают jyiH удаления . Остаток тщательно разбавляют водой (100 мл), затем 5 н соляной кислотой (20 мл) и смесь нагревают на водяной: бане 15 мин. Смесь охла дают, подщелачивают (4 н едким натром) и экстрагируют диэтиловым эфи ром. Высушенный сульфатом магния эф ный экстракт упаривают и получают некристаллиэующееся масло. Продукт превращают в соль хлористоводородно кислоты и затем снова превращают в свободное основание. Полученное осн вание предстваляет собой подвижное масло, кристаллизующееся при очень сильном охлаждении, т.пл. 56 С. Аналогично этому получают следую соединения: 1-(5-фенилфуран-2-илметил)-4-(3, -дихлорфенил)-пиперазин, т.пл. 150 1-(5-фенилфуран-2-илметил)-4-фенилпиперазин, т.пл. . 1-(5-фенилфуран-2-илметил)-4-(4-метилфенил)-пиперазин, т.пл. И4С (3,4-диметилфенил)фуран-2-илметил -4 -(З-трифторметил-4-хлорфенил)-пиперазин,т.пл. 80 С. (3,4-диметилфенил)фуран-2-илметил -4-(3-метоксифенил)-пиперазин солянокислый, т.пл. 200°С. (4-метоксифенил)фуран-2-илметил -4-(З-трифторметил-4-хлорфенил)-пиперазин, т.пл. . (4-метоксифенил) фуран-2-илметил -4-(3-трифторметилфенил)-пипе разин, т.пл. . (4-метоксифенил)фуран-2-илметил -4-(3-трифторметилфенил)-пиперазин; т.пл. 74°С. Пример 3. 1 -(5-фенилтиофен-2-илметил) -4 -ф-нилпиперазин. 5-фенил 2-тиофенкарбоковую кисло ту аналогично примеру 1 превращают целевой продукт (перекристаллизацией из петролейного эфира с т.кип. 6 ,. содержащего несколько капель этилацетата), т.пл. 88°С. 1-(5-фенилтиофен-2-илметил)-4-(3-хлорфенил)-пиперазин. З-фенил-2-тиофенкарбоновую кисло ту превращают в амид аналогично ука занному в примере 1, который затем восстанавливают, кап в примере 10, т.пл. 115°С. Аналогично этому получают следующие соединения. 1 -(5-фенилтиофен-2-илметил)-4-(4-метоксифенил)-пиперазин,т.пл. 136С. 1-(5-фенилтиофен-2-илметил)-4-(З-трифторметил-4-хлорфенил)-пиперазин, т . пл. . 1-(5-фенилтиофен-2-илметил)-4-(4-метилфенил)-пиперазин, т.пл. 135° С. 1-(5-фенилтиофен-2-илметил)-4-(3-трифторметилфенил)-пиперазин, т .пл. 94° С. 1-(5-фенилтиофен-2-илметил)-4- (4-фторметил)-пиперазин, т.пл. 128 1-(5-фенилтиофен-2-илметил)-4(3,4-диметилфенил)-пиперазин, .пл. . Пример 4. 1-(5-метилфуран2-илметил)-4-(3-хлорфенил) -пиперазин. 5-метил-2-фуранокарбоновую кислоу аналогично описанному в примере 1 ревращают в указанное соединение, .кип. ,01 мм рт.ст. Пример 5. 1-(5-метилфуран2-илметил) -4-фенилпиперазин. . 5-метил-2-фуранкарбоновую кисло-у аналогично описанному в примере превращают в амид, который восста-. до указанного в названии оединения, т.кип. 115с/0,01 мм.рт.ст, Аналогично получают следующие, соединения: 1 - (5-метилфуран-2-илметил) -4- (4метилфенил)-пиперазин, т.пл. 52С. 1-(5-метилфуран-2-илметил)-4-(4метоксифенил)-пиперазин,т.пл, 86 С. 1-(5-метилфуран-2-илметил)-4(4-хлорфенил)-пиперазин, т.пл. 78с. 1- (5-метилфуран-2-илмётил) -4 - ( 3 -трифторметил-4-хлорфенил)-пиперазин, бледно-желтое масло, частично разлаающееся при дистилляции, 1-(5-метилфуран-2-илметил)-4-/3трифторметилфенил)-пиперазин, .пл. 105С/0,02 мм рт.ст. 1-(5-метилфуран-2,-илметил) -4-(4-фторфенил)-пиперазин, т.пл. 50С. 1-(5-метилфуран-2-илметил)-4(3,4-диметилфенил)-пиперазин, .пл. 47°С. Пример 6. 1-(5-трет-бутилфуран-2-илметил)-4-фенилпиперазин. 5-трет-бутил-2-фуранкарбоновую кислоту аналогично описанному в примере 28 превращают в указанное соединение, т.пл. . Аналогично получают. 1-(5-трет.-бутилфуран-2-илметил)-4-(4-метилфенил)-пиперазин, т.пл. 62°С. 1-(5-трет.-бутилфуран-2-илметил)-4-(4-метоксифенил)-пиперазин, т.кип. 140°С/0,01 мм рт.ст. 1- (5-трет . -бутилфуран,-2-илметил) -4-(4-метоксифенил)-пиперазин, т.пл. 70С. 1- (5-трет,-бутилфуран-2-илметил) -4-.(З-трифторметил-4-хлорфенил) -пиперазин, т.кип. 130°С/0,01 мм рт.ст. 1-(5-трет.-бутилфуран-2-илметил)-4-(3-трифторметилфенил)-пиперазин, бледно-желтое масло. 1- (5-трет.-бутилфуран-2-илметил) -4-(4-фтбрметил)-пиперазин, бледножелтое масло. 1- (5-трет.-бутилфуран-2-илметил) -4-(3,4-диметилфенил)-пиперазин, т.пл. 70С. Пример 7. (5-фенилфуран-2-ил)-проп-1-ил -4-фенилпикерачин5-фенил-2-фуранпропионовук) кислоту, аналогично описанному в примере 28 превращают в соединение, ука95занное в названии примера, т.пл.

Аналогично получают следующие соединения:

(5-фенилфуран-2-ил)проп-1-ил -4-(4-метилфенил)-пиперазин, т.пл. .

(5-фенилфуран-2-ил)проп-1-ил -4-(3-трифторметилфенил)-пиперазин, т.пл. .

1- (4-хлорфенил)фуран-2-ил проп-1-ил -4-(4-метилфенил)-пипераэин, т.пл. 130с.

1- (3,4-дихлорфенил)фуран-2-ил проп-1-ил -4-(4-метилфенил)-пиперазин, т.пл. 100°С.

(5-фенилтиофен-2-ил)проп-1-ил -4-(4-метилфенил)-пиперазин, т.пл. .

Пример 8,

(а)1-(5-фенилфуран-2-илметил)-4-(4-нитрофенил)-пиперазин.

5-фенил-2-фуранкарбоневую кислот аналогично описанному в примере 1 превращают в амид, который восстанавливают до указанного соединения способом, описанным в примере 10, т.пл. 170С.

(б)1 {5-фенилфуран-2-илметил)-4-(4-аминофенил)-пиперазин.

Продукт, полученный на стадии (а гидрируют и получают целевое соединение, т.пл. 10 2° С.

Формула изобретения

Способ получения производных °нилпиперазина общей формулы

yi-Q-(CHg)w-J()

(}

где R - бензил, алкил с 1-6 атомами углерода, фенил, замещенный одним или двумя радикалами из числа галоид, алкил с 1-4 атомами углерода, алкоксил с 1-4 атомами углерода, галоидалкил с 1-4 атомами углерода, алканоиламиногруппа с 1-4 атомами углерода, ОКСИ-, амино-, нитрогруппа или алкилсульфонамидная группа с 1-4 атомами углерода;

Rg фенил, замещенный одним или двумя радикалами из числа гилоид, алкил с 1-4 атомами углерода, алкоксил с 1-4 атомами углерода, галоидалкил с 1-4 атомами углерода, алканоиламяногруппа с 2-4 атомами углерода ОКСИ-, амино-, нитрогруппа или алкилсульфонамидогруппа с 1-4 атомами углерода;

.Q - фуран или тиофен,

m - 1, или 2, или 3, или их солей, отличающийся тем, что соединение общей формулы

Б,-0-(№гЬ-Г :-«О

где Я, R2, Q и m имеют вышеуказанные значения, подвергают действию восстанавливающего агента при температуре с последующим выделением целевого продукта в виде основания или соли.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе 1. Физер Л. и Физер М. Реагенты для органического синтеза. М., Мир 1970, том 1, с. 262.