Способ получения производных 2,3-дигидро-1,4-бензоксазина в виде смеси изомеров или в виде индивидуальных изомеров или их фармацевтически приемлемых солей Советский патент 1993 года по МПК C07D265/36 A61K31/535 

RS , в которой каждая из групп RS и

-О

Re, независимо друг от друга, представляет собой гидроксильную группу или фениль- ную группу, замещенную атомом галогена или трифторметильной группой, или RS и Re вместе с атомом углерода, с которым они соединены, образуют 1-фенил-4-кето-5- имидазолидинильную или 2-кето-1-бензо- имидазолинильную группу, в виде смеси изомеров или в виде индивидуальных изомеров, или их фармацевтически приемлемых солей, которые обладают действием на центральную нервную систему и могут найти применение в медицине.

Атом галогена представляет собой, например, хлор, бром или фтор, предпочтительно фтор.

Ci-Oj-алкоксильные группы могут быть группами с разветвленной или неразветвленной цепью.

С1 С4-алкоксильная группа представляет собой, например, метоксильную, этоксиль- ную, пропоксильную, изопропоксильную, бутоксильную или трет-бутоксильную группу, более предпочтительно метоксильную или зтоксильную группу.

RS и Re вместе с атомом углерода, с которым они соединены, образуют 1-фенил- 4-кето-5-имидазолидинильную группу, что дает, например, 1-фенил-1,3,8-триазаспиро (4,5) декан-4-оновую систему конденсированных ядер, т.е.

N-H

в которой фенильное кольцо не замещено или замещено 1-3 заместителями, независимо друг от друга, выбранными из гидро- кси, галогена, Ci-e-алкилаи трифторметила, g атом азота в положении 1 имидазолидино- вого кольца может быть незамещенным или замещенным Ci-6-алкилом, фенилом или фенил - Ci-6-алкилом.

Фармацевтически применимые соли соединений формулы I включают соли, образованные с такими неорганическими кислотами, как азотная, хлористоводородная или серная, или с такими органическими кислотами, как лимонная, яблочная, малеи- новая, миндальная, винная, фумаровая или метансульфокислота.

Примерами особенно предпочтительных соединений настоящего изобретения могут служить следующие вещества:

2-Г4-(4-фторфенил)-4-гидрокси-пипери- дин-1-ил -метил-4-фенил-2,3-дигидро-4Н-1, 4-бензоксазин; (2-метоксифенил)-пи- перазин-1-илЗ-метил-4-фенил-2,3-дигидро- 4Н-1,4-бензоксазин;

2-(1-фенил-1,3,8-триазаспиро 4,5 дека- н-4-он-8-ил -метил-4-фенил-2.3-дигидро-4Н -1,4-бензоксазин;

2-{1-фенил-1,3.8-триазаспиро 4,5 дека- н-4-он-8-ил)-метил-4-фенил-7-фтор-2.3-диг. идро-4Н-1,4-бензоксазин; 2-{1-фенил-1,3,8-триазаспиро 4,5 дека- н-4-он-8-ил)-метил-4-(4-фторфенил)-2,3-диг- идро-4Н-1,4-бензоксазин;

2-{1-фенил-1,3.8-триазаспиро 4,5 декан- 4-он-8-ил)-метил-4-(4-фторфенил)-7-фтор-2, 3-дигидро-4Н-1,4-бензоксазин;

2-{4-{3-трифторметил-фенил)-4-гидрок- си-пиперидин-1-ил -метил-4-фенил-2,3-диг- идро-4Н-1,4-бензоксазин;

2-{4-{3-трифторметил-фенил}-4-гидрок си-пиперидин-1 -ил -метил-4-{4-фторфенил) -2,3-дигидро-4Н-1,4-бензоксазин;

2-{4-(трифторметил-фенил)-4-гидрокси -пиперидин-1-ил -метил-4-фенил-7-фтор-2, 3-дигидро-4Н-1,4-бензоксазин; и (3-трифторметил-фенил)-4-гидрок си-пиперидин-1 -ил метил-4-(4-фторфенил}- 7-фтор-2,3-ди ги дро-4Н-1,4-бензо кса зин;

главным образом в виде энантиомеров, а также фармацевтически применимые соли таких соединений.

Целью изобретения является получение

новых производных ряда 2,3-дигидро-1,4бензоксазина, обладающих более высокой

психотропной активностью в этом ряду соединений.

Эта цель достигается основанным на известной реакции алкилирова ния аминов настоящим способом, который заключается в том, что соединение формулы R0

(ID,

00

где Ri и R2 имеют указанные значения и Y означает остаток реакционноспособного сложного эфира или атом галогена, подвер- гают взаимодействию с соединением формулы

H-Ra,(III)

где Яз имеет указанные значения, и выделяют продукт р виде смеси изомеров или в виде индивидуальных изомеров, в свободном виде или в виде фармацевтически приемлемой соли.

Когда Y представляет собой остаток ре- акционноспособного простого эфира, он .предпочтительно является сульфонатной группой, более предпочтительно - 0-ме- зильной или -0-тозильной группой. Когда Y представляет собой атом галогена, он предпочтительно является хлором или бромом. Реакцию между соединением формулы II и соединением формулы III можно проводить, например, в органическом растворителе, таком как диметилформамид, диметилацетамид, гексаметилфосфортриа- мид, тетрагидрофуран, диоксан или 1,2-диме- токсиэтан, в присутствии неорганического основания, например карбоната щелочного металла, предпочтительно карбоната калия, при температурах, как правило, от около 20°С до температуры кипения используемого растворителя, и с временем реакции, как правило, от 1 ч до около 10 ч.

Альтернативой использованию неорганического основания является добавление избытка участвующего в реакции соединения формулы III.

Соединение формулы I может быть превращено в другое соединение формулы I. Так, например, свободная гидроксильная группа может быть этерифицирована подходящим галоидным алкилом в присутствии такого основания, как NaOH, КОН. №2СОз, КгСОз, NaH, NaNH2, метилат натрия или эти- лат натрия в среде растворителя, выбранного из группы, состоящей, например, из метанола, этанола, диоксана, ацетона, ди- метилформамида, гексаметилфосфоротриа- мида, тетрагидрофурана, воды или их смесей. Кроме этого, заэтерифицированная гидроксильная группа может быть превращена в свободную гидроксильную группу, например, путем обработки гидрохлоридом пиридина или такой сильной кислотой, как НВг или HI, или кислотой Льюиса, такой как АЮ1з или ВВгз, либо солью щелочного тиола.

Кроме этого можно проводить получение соли соединения формулы I, а также превращение соли в свободное соединение и разделение смеси изомеров на индивидуальные изомеры.

Так, например, разделение смеси оптических изомеров на индивидуальные изомеры можно осуществлять образованием соли из оптически активной кислоты с последующей фракционной кристаллизацией или эте- рификацией в присутствии оптически активного кислотного производного и разделением диастереоизомеров.

Так, например, разделение геометрических изомеров можно осуществлять путем

фракционной кристаллизации или методами хроматографии на колонке.

Примеры, приведенные ниже, иллюстрируют изобретение.

5Пример. 4-{4-Хлорфенил)-4 гидроксипиперидин (3 г; 13,3 ммоль) добавляют к перемешиваемому раствору 2-(метансуль- фонилокси)-метил-4-фенил-2,3-дигидро-4Н -1,4-бензоксазина (1,76 г; 5,51 ммоль) в ди0 метилформамиде (50 мл). Реакционную смесь нагревают в течение 3 часов до 90°С. После охлаждения добавляют воду (150 мл) и продукт дважды экстрагируют этилацета- том (100 мл). Органический слой дважды

5 промывают водой (50 мл) и сушат над безводным сульфатом натрия. В результате выпаривания растворителя получают 2 г остатка в виде масла, который очищают методом колонной флеш-хроматографии на си0 ликагеле с использованием системы хлороформ/метанол/ 30% гидроксида аммония 100, 0,1 в качестве элюанта, в результате чего получают 1,7 г чистого маслянистого продукта (выход 65%). Чистый

5 продукт переносят в 10 мл этилацетата и обрабатывают при 0°С э.илацетатным раствором, насыщенным газообразной хлористоводородной кислотой, в результате чего получают (4-хлорфенил)-4-гидрокси-пи0 перидин-1-ил -метил-4-фенил-2,3-дигидро- 4Н-1,4-бензоксазин гидрохлорид в виде белых кристаллов; т.пл. 252-255°С.

По аналогичной методике получают следующие соединения в виде свободного ос5 нования или его соли:

(4-метоксифенил)-пиперазин-1-ил -метил-4-фенил-2,3-дигидро-4Н-1,4-бензок сазин 2,5 HCI, т.пл. 240-247°С;

(2-пиразинил)-пиперазин-1-ил -ме0 тил-4-фенил-2,3-дигидро-4Н-1,4-бензоксаз- ин 2.5 HCI, т.пл. 255°С (разл.);

(3-хлорфенил)-пиперазин-1-ил -ме тил-4-фенил-2,3-дигидро-4Н-1,4-бензоксаз ин-2НС1, т.пл. 220°С (разл.);

5 2-(М-метилэминометил)-4-фенил-2,3-ди- гидро-4Н-бензоксазин HCI, т.пл. 190° (разл.);

2-Г4-(2-пиридил)-пиперазин-1-ил -ме- тил-4-фенил-2,3-дигидро-4Н-1,4-бензоксэ0 зин.2НС1, т.пл. 120°С (разл.);

2-(4-фенилпиперазин-1-ил)-метил-4-фе- нил-2,3-дигидро-4Н-1,4-бензоксазин-2НС1, т.пл. 220-223°С;

2-(Г -морфолинометил)-4-фенил-2,3-ди5 гидро-4Н-1,4-бензоксазин, т.пл. 223-227°С:

2-(М-пропиламинометил)-4-фенил-2.3- дигидро-4Н-1,4-бензоксазин-НС1, т.пл. 217- 219°С;

2-аминометил-4-фенил-2,3-дигидро-4Н -1,4-бензоксазин HCI, т.пл. 253-257°С;

(4-хлорфенил)-4-гидроксипиперид ин-1-мл -метил-4-фенил-7-фтор-2,3-дигид- ро-4Н-1,4-бензоксазин;

(4-хлорфенил)-4-гидроксипиперид ин-1-ил}-метил-4-(4-фторфенил)-2,3-дигидр 0-4Н-1,4-бензоксазин;

(4-хлорфенил)-4-гидроксипиперид ин-1-ил -метил-4-(4-фторфенил)-7-фтор-2,3 -дигидро-4Н-1,4-бензоксазин;

(2-кето-1-бензоимидазолинил)-пи перидин-1-ил -метил-4-фенил-2,3-дигидро- 4Н- 1,4-бензоксазин-НС1, т.пл. 185-188°С;

2- 4-(2-метоксифенил)-пиперазин-1-ил - метил-4-фенил-2,3-дигидро-4Н-1,4-бензок- сазин-2На, т.пл. 235-238°С:

2- 4-{2-метоксифенил)-пиперазин-1-ил - метил-4-фенил-7-фтор-2,3-дигидро-4Н-1,4- бензоксазин;

(2-метоксифенил)-пиперазин-1-ил - метил-4-(4-фторфенил)-7-фтор-2,3-дигидро -4Н-1,4-бензоксазин;

(2-метоксифенил)-пиперазин-1-ил - метил-4-(4фторфенил)-2,3-дигидро-4Н-1,4 бензоксазин;

2- 4-(3-трифторметилфенил)-4-гидро- ксипиперидин-1-ил -метил-4-фенил-2,3-ди- гидро-4Н-1,4-бензоксазин, т.пл. 260°С (разл.) в виде гидрохлорида;

(3-трифторметилфенил)-4-гидрокс- ипиперидин-1-ил -метил-4-{4-фторфенил}-2, 3-дигидро -4Н-1,4-бензоксазин;

2- 4-(3-трифторметилфенил)-4-гидро- ксипиперидин-1-ил -метил-4-фенил-7-фтор -2,3-дигидро-4Н-1,4-бензоксазин, и

2 - 4-(3-трифторметилфенил)-4-гидро- ксипиперидин-1-ил -метил-4-(4-фторфенил) -7-фтор-2,3-дигидро-4Н-1,4-бензоксазин.

Пример2.В соответствии с методикой примера 1 и с использованием подходящих кислот получают следующие соединения:

2-(N, N-дипропиламинометилН Фенил- 2.3-дигидро-4Н-1,4-бенэоксазин фумарат, т.пл. 109-113°С:

2-(N, М-диметилэминометил)-4-фенил- 2,3-дмгидро-4Н-1,4-бензоксазин фумарат, т.пл. 109°С(разл.).

П р и м е р 3. 1-Фенил-1,3,8-триазаспи- ,5 дехан-4-он (2,03 г: 8,8 ммоль) добав- ляют к перемешиваемому раствору 2-хлорметил-4-фенил 2,3-дигидро-4Н-1,4-6 - ензоксазина (1,29 г; 4 ммоль) в диметилфор- мамиде (20 мл). Реакционную смесь нагревают в течение 8 часов при 90°С. После охлаждения добавляют воду (100 мл) и продукт экстрагируют дважды этилацетатом (80 мл). Органический слой дважды промывают водой (30 мл) и сушат над безводным сульфатом натрия Твердый остаток, полученный выпариванием растворителя при пониженном давлении, очищают методом

колонной флеш-хроматографии на силика- геле, с использованием в качестве элюанта смеси гексан/ацетон 9/1, в результате чего получают 0,7 г чистого 2-(1-фенил-1.3.8-три- азаспиро 4,5 декан-5-он-8-ил)-метил-4-фен ил-2,3-дигидро-4Н-1,4-бензоксазина, выход 37%, т.пл. 191-193°С.

По аналогичной методике получают следующие соединения:

0 2-{4-(4-фторфенил)-4-гидроксипиперид ин-1-ил -метил-4-фенил-2,3-дигидро-4Н-1,4 -бензоксазин, т.пл. 105°С;

2- 4-{4-фторфенил)-4-гидроксипиперид ин-1-ил -метил-4-фенил 7-фтор-4Н-1,4-бен- 5 зоксазин;

(4-фторфенил}-4-гидроксипиперид ин-1-ил -метил-4-(4-фторфенил)-2,3-дигидр o-4lf 1,4-бензоксазин;

(4-фторфенил)-4-гидроксипиперид 0 ин-1-ил -метил-4-(4-фторфенил)-7-фтор-2,3 -дигидро-4Н-1,4-бензоксазин;

(2-кето-1-бензоимидазолинил)-пи перидии-1-ил -метил-4-фенил-7-фтор-2,3-д игидро-4Н-1,4-бензоксазин; (2-кето-1-бензоимидэзолинил)-пиперидин-1-ил -метил-4-(4-фторфенил)-2.3- дигидро-4Н-1,4-бензоксазин;

(2-кето-1-бензоимидазолинил)-пи перидии-1-ил -метил-4-(4-фторфенил}-7-фт- 0 ор-2,3-дигидро-4Н-1,4-бензоксазин;

(2-метоксифенил)-пиперэзин-1-ил -метил-4-(4-фторфенил)-2,3-дигидро-4Н-1,4 -бензоксазин;

2-(1-фенил-1.3,8-триазаспиро 4, 5 н-4-он-8-ил)-метил-4-фенил-7-фтор-2,3-диг идро-4Н-1,4-бензоксазин, т.пл. 198-200°С;

2-(1-фенил-1,3,8-триазаспиро 4, н-4-он-8-ил)-метил-4-(4-фторфенил)-2,3-диг- идро-4Н-1,4-бензоксазин, т.пл. 280°С 0 (разл.). в виде гидрохлорида и

2-(1-фенил-1,3.8-триазаспироЈ4, н-4-он-8-ил)-метил-4-(4-фторфенил)7-фтор -2,3-дигидро-4Н-1,4-бензоксазин, т.пл. 288- 292°С в виде гидрохлорида. 5 П р и м е р 4. Следуя методикам описанным в примерах 1 и 3 и используя чистое оптически активное соединение формулы II, получают следующие соединения:

(+) 2-(1-фенил-1 ,3,8-триазаспиро 4, 0 кан-4-он-8-ил)-метил-4-фенил-2,3-дигидро4Н-1,4-бензоксазин,,5();

{-) 2-(1-фенил-1,3,8-триазаспиро 4, кан-4-он-8-ил)-метил-4-фенил-2,3-дигидро- 4Н-1,4-бензоксазин, ,4(СНС1з);

(+) 2-(1-фенил-1,3,8-триазаспи- ,5 декан-4-он-8-ил)-метил-4-(4-фторфенил) -2,3-дигидро-4Н-1,4-бензоксазин;

(-) 2-(1-фенил-1,3,8-триазаспиро 4, кан-4-он-8-ил)-метил-4-(4-фторфенил)-2,3-д

5

игидро-4Н-1,4-бензоксэзин; и (+) (3- трифторметил-фенил}-4-гидрокси-пиперидин- 1-ил -метил-4-фенил-2,3-дигидро-4Н-1,4-6 ензоксазин.

П р и м е р 5. Таблетки массой 150 мг, содержащие по 50 мг активного соединения, получают следующим образом: Состав (на 10 тыс. таблеток), г 2-(1-Фенил-1,3,8-триазаспи- ро(4,5)декан-4-он-8-ил) метил-4-фенил-2,3-дигид- рс-4Н-1,4-бензоксазин500

Лактоза710

Пшеничный крахмал237,5

Порошкообразный тальк37,5

Стеарат магния15

Смешивают 2-(1-фенил-1,3,8-триазас- ,5 декан-4-он-8 ил)-метил-4-фенил-2, 3-дигидро-4Н-1,4-бензоксазин, лактозу и половину пшеничного крахмала; затем смесь пропускают через сито с отверстиями 0,5 мм. Пшеничный крахмал (18 г) суспендируют в теплой воде (180 мл).

Полученную в результате пасту используют для грануляции порошка. Гранулы сушат, пропускают через сито с размером отверстий 1,4 мм, затем добавляют оставшееся количество крахмала, талька и стеа- рата магния, смесь тщательно перемешивают и формуют в таблетки с использованием штампа диаметром 8 мм.

Соединения изобретения лроявляютак- тивность в отношении центральной нервной системы (ЦНС), особенно в качестве ЦНС депрессантов, т.е. в качестве транквилизаторов (нейтролептиков) и могут использоваться в терапевтической практике, например, при лечении психических расстройств и маниакально-депрессивных состояний, для борьбы с тошнотой и рвотой, для снятия беспокойства и мрачных состояний перед хирургическими операциями, по- слехирургических психозов, чрезмерной возбудимости, возбуждения после инфаркта миокарда, для регулирования поведенческих симптомов в ходе интенсивного лечения, а также бредового состояния и слабоумия у пациентов, больных СПИДом. Кроме этого. вследствие высоких антидопзминовых свойств таких соединений, связанных с каталептогенной активностью, а также их мощной активностью в иншбировании связывания серотониново- рецептора, соединения настоящего изобретения также проявляют активность при лечении некоторых симптомов шизофрении, которые недостаточно чувствительны к существующим в настоящее время терапевтическим средствам, таким как апатия и отвлеченное социальное поведение и

не оказывают неврологических побочных эффектов, или оказывают их в незначительной степени.

Активность соединений настоящею 5 изобретения оценивали, например, в сериях испытаний на сродство к связыванию рецепторов,

В табл. 1 приведены данные испытаний средства к связыванию группы соединений 0 настоящего изобретения для DI и D2 допа- миновых, 5HTi, и 5НТ2 серотониновых и «1 и О2 норадреналиновых рецепторов. В этой таблице cis-Flu обозначает цис-Флю- пептиксол; обозначает Спиперон: Serot 5 обозначает Серотонин; Ket - Кетансерин: Praz обозначает Празозин, a Johim обозначает йохимбин соответственно. Приведенные коды FCE относятся к следующим соединениям:

0FCE 25456 2- 4-(трифторметилфенил)4-гидроксипиперидин-1-ил -метил-4-фенил-2,3-дигидро-4Н-1,4-бензоксазин;

FCE 24867 2-(1-фенил-1,3,8-триазаспи- ,5 декан-4-он-8-ил)-метил-4-фенил-2,3- 5 дигидро-4Н-1,4-бензоксазин;

FCE 25895(+) 2-(1-фснил-1,3,8-триазас- ,5 декан-4-он-8-ил)-метил-4-фенил-2 ,3-дигидро-4Н-1,4-бензоксазин;

FCE 25896(-) 2-(1-фенил-1,3,8-триазас- 0 ,5 декан-4-он-8-ил)-метил-4-фенил-2 ,3-дигидро-4Н-1,4-бензоксазин;

FCE 25676 2-(1-фенил-1,3,8-триазэспи- ,5 декан-4-он-8-ил)-метил-4-(4-фторфе - нил)-2,3-дигидро-4Н-1,4-бензоксазин; 5FCE 25848 2-{1 -фенил-1,3,8-триазаспи декан-4-он-8-ил)-метил-4-фенил-7- фтор-2,3-дигидро-4Н-1,4-бензоксэзин;

FCE 25452 2-(1-фенил-1,3,8-триазаспи- ,5 декан-4-он-8-ил)-метил-4-(4-фторфен 0 ил)-7-фтор-2,3-дигидро-4Н-1,4-бензоксазин.

Приведенные в табл. 1 результаты показывают, что соединения способа изобретения обладают чрезвычайно высокой активностью относительно ингибирования 5 связывания рецепторов D2 допамина, 5НТ2 серотонинз и a i нор-адреналина.

Активность соединений способа измерения в отношении центральной нервной системы была оценена также по методу П: 0 Протайса с сотр.

Согласно результатам, полученным в этих экспериментах, соединения изобретения оказались очень активными антагонистами в отношении индуцированного 5 аноморфином поведения мышей, т.е. они проявили себя допаминовыми антагонистами центральной нервной системы.

Кроме этого, соединения настоящего изобретения оказались неактивными в сериях испытаний, проводимых таким образом, чтобы обнаружить возможные нежелательные побочные эффекты,

Так, например, было установлено, что при барьерном испытании на мышах каталептическая активность очень низка через 6 часов после применения испытуемого соединения.

Токсичность соединений изобретения низка, вследствие чего они могут без опасений использоваться в терапии. На мышах, лишенных пищи, в течение 9 ч орально применяли повышенные дозировки, после чего их помещали в клетки и кормили обычным порядком. Ориентировочное значение острой токсичности (LDso) оценивали на седьмой день после применения и, как правило, она имела значение выше 600 мг/кг.

В приведенной ниже табл. 2 суммированы биологические данные, полученные согласно упомянутым выше испытаниям для некоторых соединений способа настоящего изобретения; в целях сравнения в этих же испытаниях оценивали действие Галопери- дола.

В табл. 3 приведены активности четырнадцати соединений формулы (, а также активность соединения, соответствующего предшествующему уровню техники, в качестве антагонистов индуцированного апо- морфином поведения мышей, то есть в качестве основных допаминергических антагонистов.

Таким образом соединения, получаемые по способу настоящего изобретения, являются перспективными для создания препаратов, действующих на центральную нервную систему.

Формула изобретения

Способ получения производных 2,3-ди- гидро-1,4-бензоксазина формулы

Ro

где R1 и R2 - независимо друг от друга водород или галоген;

Рз - группа -NON-«41 , в которой RA

представляет собой незамещенный фениль- ный радикал или фенильный радикал, замещенный С1 С4-алкоксильной группой, или R4 - 2-пиридинильный радикал, или RG 5

rpynna-N. д , в которой каждая из

Rfc

групп RS и Re, независимо друг от друга, представляет собой гкдроксильную группу или фенильную группу, замещенную атомом галогена или трифторметильной группой, или RS и Re вместе с атомом углерода, с которым они соединены, образуют 1-фенил- 4-кето-5-имидазолидинильную или 2-кето-1- бензоимидазолинильную группу, в виде смеси изомеров или в виде индивидуальных изомеров или их фармацевтически приемлемых солей, отличающийся тем, что соединение формулы

где Ri и Ra имеют указанные значения; 35 Y представляет собой остаток реакци- онноспособного простого эфира или галогена,

подвергают взаимодействию с соединением формулы 40

Н-Нз,

где R3 имеет указанные значения, и выделяют целевой продукт в виде смеси 45 изомеров или в виде индивидуальных изомеров, в свободном виде или в виде фармацевтически приемлемой соли.

Таблица 1

Использование: в качестве веществ обладающих действием на центральную нервную систему. Сущность изобретения: продукт: производные 2,3-дигидро-1,4-бен- зоксазина общей ф-лы R, « Изобретение относится к способу получения новых биологически активных химических соединений, а именно производных 2,3-дигидро-1,4-бензоксазина формулы R N где RI и Ra Н или галоген; Рз - группа -NQN-R , где R4 - фенил; С1-С4 алкилфенил или 2-пиридинил; или Ra - группа С -О% где Rs и RS - ОН, галоидфенил или СРз-фенил, р(или Хк§ 1-фенил-4-кето-5-имидазолидинил или 2-кето-1-бензоимидазолидинил, или их соли. Реагент I: где Y - галоген, тозилокси или мезилокси. Реагент 2: . Условия реакции: в среде органического растворителя при 90°С. При необходимости переводят в соль. 3 табл. где RI и Ra, независимо друг от друга, атом водорода или галогена; Ra - группа 00 ю О О о 00 CJ -NQN-R,, , в которой R.I представляет собой ОГ незамещенный фенилькый радикал или фе- нильный радикал, замещенный С1-С4алкок- сильной группой, или R4 представляет собой 2-пиридинильный радикал; или Рз - группа

Для галоперидола приведены табличные данные LDso,

Таблица 2

I

Таблица 3 % ингибирования при 25 мг/кг для мышей весом 1 унция

Сводный тест:

% ингибирования 47

«

8k 55 Ц} 95 89

100

95

90

62

100

95

100

95

10

Соединение

2-(4-Фенилпиперазин-1-ил)-метил-А-фенил-2,3 дигидро- И-Т -бензоксазин ПС (Пример 1)

2-/А-(2-Метоксифенил)-пиперазин-1-ил/-метил- -фенил- 2,3 Дигидро-4Н-1,А-бензоксазин 2ПС1 (Пример 1)

(4-Иетоксифенил)-пиперазин-1-ил/-метил-4- фенил-2,3-ДИГидро - Ы ,4-бензоксазиН 2,5ПС1 (Пример 1)

(-Пиридинил)-пиреразин-1-ил/-метил- - фенил-2 3 ДИгидро- И-1,-бензоксазин 2НС1 (Пример 1)

2-А- (4гфторфенил) - -гидроксипиперидин-1 -ил/- метил- -фенил-2,3-дигидро- Н -1 ,-бензоксазин (Пример 3)

2-/А-(4-Хлррфенил)- -гидроксипиперидин-1-ил/ метил- -фенил-2,З-дигидро- И-,А-бензоксазина гидрохлорид (Пример 1)

2-/Ь-(3-Трифторметил-фенил)4-гидроксипиперидин- 1-ил/-метил- -фенил-2,3-дигидро-4Н-1 ,4-бензоксазина гидрохлорид (Пример 1)

2-(1-Фенил-1,3,8-триазаспиро-/,5/декан- -он-8-ил)- метил- -фенил-2,3 Дигидро- Н-1 ,-бензоксазин (Пример 3)

(+) 2-(1-Фенил-1 .б-триазаспиро/ /декан- -он-б-ил) - метил г -фенил-2,3 Дигидро-АН-1,4-бензоксазин (Пример )

(-) 2-(1-Фенил-1 -триазаспиро/А /декан- -он-б- ил)-метил-А-фенил-2,3 Дигидро- М-1 ,4-бензоксазин (Пример А)

2-(1-Фенил-1,3,8-триазаспиро/4,5/декан-4-он- 8-ил)-метил- -(А-фторфенил)-2,3 Дигидро- Н-1, бензоксазин (Пример 3)

2-(1-Фенил-1,3,8-триазаспиро/4,5/декан- -он- 8-ил)-метил- -фенил-7 Фтор-2,3 ДИГидро- Н-1, k- бензоксазин (Пример 3)

2-(I-Фенил-1,3,8-триазаспиро/,5/декан-4-он- °7ил) -метил- - Ct-фторфенил) -7 фтор-2,3 дигидро- Н-1 -бензоксазин, (Пример 3)

2-//4-(2-1 ето 1-бензоимидазолинил) -пиперидин- ил/-метил- -фенил-2,3 Дигидро-4Н-1,-бензоксазин НС (Пример 1)

2,3 Дигидро-2-карбамоиламинометил- -метил-3 фенил-1,-бензоксазин (Патентная заявка Великобритании 2080791 А, пример 5, строка 19)