Способ получения производных фенилпиперазина или их солей Советский патент 1979 года по МПК C07D405/06 A61K31/496 C07D409/06 C07D413/06 C07D417/06 

др. Соединения формулы II либо известны или могут быть получены ks-t вёстныгш способами. Соединения формулы I, полученные рышеописанным способом, могут быть выделены в виде основания или в вид солей, получаемых реакцией присоеди нения с кислотой.. Эти соли являются предпочтительн фармацевтически приемлемыми нетокси ными аддитивными соединениями с кис лотами, Такими как неорганические кислоты, например, хлористоводородная, бромистоводородная, азотная, серНая или фосфорная кислоты, или с органическими кислотами такими как органические карбоновые кислоты, на пример гликолевая кислота, малёйноваякислота, оксималеиновая, оксиянтарная, винная, лимонная, салициловая, о-ацетоксибенэойная, никотиновая или изонйкотиновая кислоты, или с органическими сульфокислотами например метансульфокислота, этансульфокислота, 2-оксиэтансульфокисло та, толуол- -п-сульфокислб а, нафталнц -2-сульфокйслота. Кроме фар С1ацевти- чески приемлемых солей используют соли таких кислот, как пикриновая или щавелевая кислота; они могут служить промежуточными продуктами при очистке соединений или при приго б&йёнЙй других, например, фармацевтически приемлемых солей, для идентификации или очистки оснований. Полученна я аддитивная соль может быть превращена в свободное odHOBaние известными методами, например, Обработкой его основанием, таким Kai гидроокись металла иди алкоголят, например/ гидроокись щелочного мета:л ла или щелочноземельного металла, на пример гидроокись лития, гидроокись натрия, гидроокись калия или гидроокись кальция; карбонатом металла, таким как карбона щелочного металла или щёлрчноземёльного металла или Кислым карбонатом;, аммиаком нлги препаратом, способны к гйдроксильному ионообмену, или любым другим, подходя щим реагентом. Полученная аддитивная соль кислот может быть превращена в другую аддитивную соль кислоты известным методом, например соль с неорганической кислотой может быть обработана солью Металла, например сольюнатрия, бария или серебра в подходящем раствор теле, в котором получаемая .неорганическая соль нерастворима и-таким об разом удаляется из реакционной среды Аддитивная соль, кислоты может быть также превращена в другу аддитивную соль кислоты обратботкой анионнообмеяным препаратом,П р и мер 1. А) 2-ацётокситй6ацетамид.. Струю сухого сероводорода быстро .лоопускают через раствор 150 г (1,52 моля) 2-ацетоксиацетонитрила и 20 мл трйэтаноламина в 200 мл сухого зтилового спирта при энергичном перемешивании. Газ пропускают 3 час, после чего реакция заканчивается. Внутренняя температура поднимается примерно до 55с. Избыток водорода продувают струей азота, а растворитель - этиловый спирт выпарив ают досуха . Клейкую кристаллическую массу экстрагируют кипящим эфиром, а нерастворимый остаток отделяют. Объединенные экстракты обрабатывают древесным углем, фильтруют и выпаривают примерно до объема 400 мл. При охлаждении до О.С получают около 170 г немного вязкого 2-ацетокситиоаЦётамида. Его используют дгшее без дальнейшей обработки. Б) 2-оксиметйл-4 фенилтиазол. 39,9 г (0,2 моля) 2-бромадетофенона и 30 г (0,225 моля) 2-ацётокситчоацетамида растворяют в 150 мл диоксана. Смесь перемешивают и нагревают на паровой бане 15 мин, получают кристаллическую массу. Добавляют 40мл 5 н. соляной кислоты и продолжают нагревать еще 30 мин. Диоксан испаряют в вакууме и остаток нейтрализуют водным раствором углекислого натрия. Твердую фазу собирают, промывают водои и сушат. После перекристаллизации из бензола получают 33,5 г (87%) вышеназванного продукта, т.пл. 88-89 С. . В) 2-хлорметил-4-фенилтиазол. 6,25 г (О ,052 моля) хлористого тионила добавляют по каплям в перемешиваемый раствор 9,55 г (0,05 моля) 2-оксиметил-4-фенилиазола и 6,0 г (0,051 моля) сухого пиридина в сухом бенЗоле (60 мл) при комнатной температуре. Смесь перемешивают и нагревают до кипения в течение часа. Охлаждённую реакционную смесь взбалтывают с двумя объемами воды по 70 глп каждый и сушат над безводным сернокислым магнием. Растворитель удаляют в вакууме, а ост.авшееся масло крае-: ного цвета экстрагируют 100 мл петролейного эфира нагретого до 40-60°С. Экстракт обрабатывают древесным углем, фильтруют и упаривают, получаютжелтокрасное масло, которое кристализуется при охлаждении. Выход 9,9 t (9-4.,5%) „ Пoлy ieнный продукт без очистки используют для следующей операции; Л) 1-(4-фвнил-тиазс)л-2 ил-метил)-4-фенилпипера0ин. Смесь 4,18 г (0,02 моля) неочищеного ;2-хлормвтил-4-феМилтиазола 3,24i (0,02 моля) N-фенилпиперазина и онкодисперсного порошка безводного арбоната натрия в абсолютном этиовом спирте (60 4л) перемешивают и ипятят в противотоке 8 час. Раствоитель выпаривают досуха твердый статок суспендируют в воде (100 млК

затем экстрагируют дважды 100 мл дихлорметана. Экстракт промывают водой и сушат над безводным . После упаривания растворителя и перекристаллизации остатка из смеси бензола и петролейного эфира наг 1етого до 60-80°С, .обрабатывают древеснымуглем, получают 5,03 г (75%) продукта, т.пл. 142-143 0.

Аналогично методике описанной в примере 1 получают;.

1-(4-фенил-тиазол 2-ил метил)-4-(3-бромфенил)-пиперазин,т.пл.127,5128,

1-(4-фенил-тиазрл-2-ил-метил)-4-- (3-трифторметилфенил) пиперазин, т .пл. 112-113 Сл

1- {4-фенил-тиазол,г.2-ил-метил) -4-{З 4-дихлорфенил)-пиперазкн, т. пл. 144-14б С;

1(4-фенил-тиаэол-2-ил-метил)-4-{4-хлор-З-трифторметилфенил)-пиперазин, т, пл. 117-119С;

1- (4-фенил-тиазол--2-ил-метил) 4- (4-метилфенил) -пиперазин,т , пл, 141143°С;

1-(4-фенил-тиазол-2-ил-метил)-4-(4-метоксифенил)-пиперазин,т.пл.148- 149С,

(4-хлорфенил)-тиазол-З-ил-метил -4-фенилпиперазин, т. пл, 164- 165®С;

(4-хлорфенил)-тиазап-2-ил-метил1-4-(3-бромфенил-пиперазин, т. пл. 100-10l Cj

1-14-{4-бромфенил)-тиазал-2-илметил -4-фенилпиперазин, т. пл.

(3-хлорфенил)-тиазол-2-ил-метил -4-фенилпиперазин, т, пл, 129- 131 С;

(2-хлорфенил)-тиазол-2-ил-метил -4-фенилпиперазин, т. пл. 100lOl C;

(3,4-дихлорфенил)-тиaзoл-2-ил-метил -4-фенилпиперазйн , т.пл. 138-139,

(3-трифторметилфенил)-тиазол-2-ил-метил -4-фенилпиперазин, т. пл. 110-111 0

(4-метоксифенил)-тиазол-2-ил-метил -4-фенилпиперазин,: т. пл.

1-{4-(4-метилфенил)-тиазап-2-илметил -4-фенилпиперазин, т.пл. 175- 1,80,0 С;

(3-метилфенил)-тиазол-2-ил-метил -4-фенилпиперазин, т.пл, 113- 113,

(4-оксифенил)-тиазол-2-ил-метил -4-фенилпип :разин, т.пл. 228- 230С;

(4-нитрофенил)тиазол-2-ил -метил -4-фенилпиперазин, т.пл. 195

. . . .

П р и м 6 р . А) Ы-фенацилклор ацетамид.

25 г (0,225 моля) хлорангидрида хлоруксусной кислоты медленно добавяют к перемояиваемому раствору

25,9 г (0,151 моля) солянокислого фенациламина в безводном диметилформамиде (80 мл) при комнатной температуре. Температура реакционной смеси повышается до 40С. Омесь перемешивают 4 4acf растворитель выпаривают в вакууме. Остаток промывают водой (200 мл), кристаллический осадок собирают, промывают водой и сушат. Выход 24,75 г (77%), т.пл. 118-119 О.

Б) 2-хлорметил-5-фенилоксазол. 22,6 г (0,107 моля) N-фенацилхлорацетамида смешивают с 200 г полифосфорной кислотой, реакционную смесь перемешивают 30 мин при 150о. Горя- .

чую жидкость затем переливают при энергичном перемешивании в воду (800 мл). Полученную смесь экстрагируют 3x100 мл хлороформа, экстракт проьивают при встряхивании водой и сушат над сульфатом магния. Хлороформ испаряют, оставшееся масло экстрагируют 400 мл кипящего петролейного эфира с температурой 60-80 0. Раствор обрабатывают древесным углем и упаривают .,,получают быстро кристаллизующееся,желтого цвета масло. Выход 18,8 г (81%),.т.пл. 70-71°С.

В) 1-(5-фе«илоксазол-2-ил-метил)-4-фенилпипвразин.

Раствор 3,87 г (0,02 моля) 2-хлорметил-5-фе.нилоксазола и 3,25 г

(0,02 моля) N-фенилпиперазина в этиловом спирте (60 мл) кипятят и Перемешивают 6 час с тонкодисперсннм порошком безводного карбоната натрия

(5 г).

Раствор выпаривают досуха и обрабатывают 60 мл воды. Полученную суспензию экстрагируют дважды 70 мл дихлорметана. Экстракт сушат над сульфатом натрия и выпаривают досуха.

Твердый остаток перекристаллизуют изпетролейного эфира нагретого до 80- lOO°0 с применением древесного угля. Выход 4,67 г, т.пл. 96°0.

Аналогично методике примера 2 получают:

1-(5-фенилоксазол-2-ил-метил)-4-(4-метилфенил)-пиперазин, т.пл.ИЗ-

1-(5-фенилоксазол-2-ил-метил)4-(3-хлорфенил)-пиперазин, т.пл. 73С;

1-(5-фeнилokcaзoл-2-ил-мeт ш)-4-(4-хлорфенил)-пиперазин, т.пл. 125126°0;1-(5-фенилоксавол-2-ил-метил)-4-(3 трифторметилфенил)-пиперазин,

т.пл. 69-70° С;

1-(5-фенилоксазол-2-ил-метил)-4-(3,4-дихлорфенил)-пиперазин,

т.пл. 134-135°0; 1-(5-фенилоксаз9л)-2-ил-метил)V

-4-(4-мётоксифенил)-пиперазин,

т.пл. 121-122° О;

1-(5-фенилоксазол-2-ил-метил)-4-(3-метоксифенил)-пиперазин, т.пл.

,7

664564 1-(5 фвнил эксазол-2 ил-мётил)-4-(2,4-диметоксифенил)-пиперазин, т.пл. 89-9l C,v 1-{5-фенилоксаэол-2-ил-метил)-4-(3,4-диметоксифенил)-пипёраэйн/ т.пл. 93-95 С 1-(5-феиилоксаэсш-2-иЛ метил)-4-(4-этоксифенил)-пипераэин, Т-гш. . 1- 5-Т4-фтЬрфениЛ)оксазол-2-йл метил -4-фенилпнпераэин, т.пл. 114... - .:; ;.. . . .. ... .. (4 фторфен л)-оксазоя-2-йл:4 ётйл -4- {4-метоксифенил)-1типераэйн т.пл. Ц2С; 1-|;5-.{4 оксифеййл) оксазол-2 -ил-Метил 4 фенилпипераэин,т.пл.11 ;:.:; - ... : (4-метоксифенил) -ркса зрл-Й-ил-метил J-4-(4-метоксифенйл)-пипеipagtoV. т.пл. 148-150С;.„, -i- (5-фенилоксазап) -Й-ил-метил) -4 -(4-ниТр6фэкйл)-пипёразин, т.пл. 17 172®С. :: у . . .. . П р и м е р 3.(3-трифторметйлфенил)-фуран-2-ил-метил -4 фенйлпйпё15 зин. А) 2-6ксиметил-5(3-триф орметил фенил)-фураи 21,2 г (0,1 моля) 2,-(3-трифторметилфенил)-фурана переменив ают в 100 мл тётрагидро$у|рана, охлаждают до и по каплям добавляют 0,1 моля бутиллития в гексане. После часового перемешивания при -40°С постепенно добавляют 3,3 г {0,il моля) параформальдегида. Смесь пёремелшвэют при в течение 30 мин, затем температуру Оовьдйают. При ioc начинается экзоте мическая реакция и температура, пьетёнеийё пойнймается до 40С (свыше 10 мин), затем лостепенно снижает ся до 20С. После дальнейшего перемеишванйя в течение часа светокоричневый раствор выли в cflOT в смесь льда и вода, подкисляют до рН 4 разбавлен ной, соляной .кислотой и экстрагируют Укс;5 снЬэТйловым эфиром. Осушенный на сернокислом магнии ацетатный экстрак выййрйёаот и получают коричнейатржёлтое Низкое шсло, коТОШё; перегоняют в sakyywte и получают 16,2 г 2-оксимётил-4-(3-трйфторметилфенил)-фурана 8 виде бесцветной жидкости с т.кип. ,5 мм рт.ст., которая при хрйнении выделяет кристаллы т.пл. , Б) 2-6роммвтил-5-{3-трифторметилФенил)-фураи,;. 4,64 г {0,02 моля) оксиметилъного соединения, получерного на стадии А, растворяют в 30 мл димёТилформамида, охлажденного до .ОС, .и по каплям при помешивании добавляют .1,7 мл (0,02 моля) 6i)OMHCToro тионила. Спус тя два часа зёлеяовато-желтый раство выливают в воду со льдом и экстрагируют диэтиловым эфиром. Эфирный экст ракт промывают хлористым натрием Хйасыщенный раствор), сушат над молекулярным ситом ЗА и выпаривают, получают 4,6 г Светлокоричневого масла, которое медленно кристаллизуется. В) (3-трифторметилфенил)-фуран-2-ил-метил -4-фенилпиперазин. 0,015 моля бромметильного продукта полученного на стадии Б) перемаяиваIOT в 50 мл диоксана с 2,75 г (0,017 моля) N-фенилпиперазина в приг сутствии безводного ка рбоната натрия (1,5 г) и смесь нагревают с обратным; холодильником э течение.семи часов, переливают в воду со льдом и экстраг гируют хлороформом, хлОроформнЕлй экстрактпромййают водой, затем наСведённым раствором соли и окончательно выпаривают, получают маспообразный продукт, который после обработки эфиром хлористоводородной кислоты получают 2,1 г твердого кристаллическогО вещества, кремового цвета. т Хлористоводородной соли растворяют в 15 мл хлороформа, перемэяивают с водой (15 мл). и по каплям добавляют раствор углекислого натрия дО образований щелочной среды. Фазы разделяют и слой хлороформа выпаривают, получают 1,7 г масла соломенного цвета, которое медленно кристап. лизуют и перекристаллизацией из нагретого по 60-80°С петролейного эфира получают 1,2 г (3-трифторметилфенил ) фуран - 2 -ил метил - 4 -фенилпиперазина, т.пл. 94С. Аналогично получают спедуюпще соединения. (4-хлорфенил)-фуран-2-илметил) -4- фенилпиперазин, т.пл. (4-хлорфенил)-фуран-2 илметил -4-(3-трифторметилфенил)-пиперазин, хлористоводородная соль. Свободное основание получают как труднообрабатываемое вязкое масло и переводят в хлористоводородную соль, т.пл. . 1-f5-(4-хлорфеиил-фуран-2-ил-метил -4-(3-хлорфенил)-пиперазин, хлористоводородная соль, т.пл.. Пример 4. А) 5-фенил-2-(2-оксиэтил)-тиофен. 16,0 г (0,1 моля) 2-фенилтиофена одвергают взаимодействию способом, аналогичным описанному в примере 3,; о вместо параформальдегида испольуют 10 МП (0,2 моля) окиси этилена. олучают 5-фенил-2-(2-оксиэтил)-. тиофен, бледно-желтое кристалличесое, твердое вещество, т.пл. . Б) (5-фeнилтиoфeн-2-ил)этил -4-фенилпиперазйн . 6,13 г (0,03 моля) оксиэтильного оединения из стадии А) подвергают заимодействию кгк описано в примее ЗБ, вместо бромистого тионила исользуют хлористый тионил. Получают ,2 г хлорэтиль ого соединения в вие окрашенного в соломенный цвет маеа, кристаллизующегося при хранении.

т.пл. . Продукт перемийиаают в 50 WI диоксана с 4,7 г (0,03 моля) N-фенилпипераэина в щ исутствии безводного карбоната натрия (3,0 г) и смесь нагревают s противотоке 24 час. Смесь фильтруют от карбоната натрия и фильтрат выпаривают, получают бледно-желтое масло, растворяют в Hai«peтом до 40-60Ь петролейном эфире, пропускают через колонну силикагеля, используют смесь бензола с этилацетатом в отношении 4:1. Первый слой содержит непрореагировавшее хлорэтильное соединение (3,5 г). Менее подвижный ,слой содержит Б-феНйЛ-З-(2-оксиэтил)-тиофен, который после перекристаллизации из этилового эфира уксусной кислоты т«1ёют т.пл.124°с. Аналогичн о получают (5-фенйптиофен-2-ил)-этил -4-(4-метилфеиил)пиперазин, т.пл. ..

Пример 5. А) 5-фенил-2-(2-оксипропил)-фуран.

14,4 г (0,1 моля) 2-фенилфурана подвергают реакции по методикеописанной в примере 3, но йспольэуют 2 мл (0,13 моля) окиси пропилена. Получают 16,0 г соединения в виде окрашенного в соломенный цвет масла, т.кип. 145°С/0,05 мм рт. сТ,(с разл.)

Б) (5-фeнилфypaн-2 ил)-пpoп-l -ил -4-фенилпипераЗин солянокислый.

8,0 г (0,04 моля) оксипропильного соединения окисляют до кетона, он представляет собой коричневое масло (4,0 г), которое подвергают реакции с N-фенилпипераэином и натрийциан-: бороводородом, в течение 3 дней. После очистки хроматографически получают соединение, в виде масла палевого цвета, которое.не кристаллизуется и.; и переводится в ее хлористоводородную соль (этилацетат-хлористый водород) (1,3 г), т.пл. 206С.

Аналогично получают:

1-{2-(5-фенилтиофен-2-ил)-проп-1-ил -4-фенилпиперазин, т.пл.

(5-фенилтиофен-2-ил)-бут-1-ил -4-фенилпиперазин солянокислый, т.пл. . .

Пример 6. 1-(2-метилтиазЬл-4-ил-метил)-4-(3-бромфенил)-пиперазин.

Смесь 7,4 г (0,05 моля) 4-хлорметил-2-метилтиазола, 12,05 г (0,05 моля) 1-(3-бромфенил)-пиперази«а и 10 г безводного карбоната натрия суспендируют в 150 мл абсолйтнpro этилового спирта. Смесь перемешива ют и кипятят с-обратным холодильником 8 час. Затем растворитель выпаривают досуха и добавляют 100 мл воды. Полученную эмульсию экстрагируют дихлорметаном, органические экстракты сушат над сульфатом магния и выпаривают до получения масла. Его растворяют в горячем бензоле, обрабатывак)Т древесным углем и фильтрую, фильтрат выпаривают и получают в виде масла, которое полностью кристаллизуется при 82с (простой эфир).

Аналогично получают следующие соеiдинeния:

1-(2-метил иазол-4-ил-метил)-45 -(З-трифтормётилфенил) пиперазин, двухлористоводородная соль, т.пл.17678с;

; 1-(2-метилтиаэол-4-ил-метил)-4-(3-хлорфенил) пиперазин, т.пл. 710

1-(2-метйлтиаэол-4-ил-метил)-4-(3-метоксифенил) пиперазин, т.пл. 71,5-72,5С;

1- (2-метилТиазол-4-метил) -4- (4г5 -бромфенил) пиперазин, т.пл. 114Л15 С

1-(2-метилтиазол-4-ил-метил)-4-(2-бромфенил) пиперазин, т.пл. 8586С;

0 1-(2-метилтийзол-ил-меТил)-4-(3,4-дихлорфенил) пипераэин, двухлористоводородная соль, т.пл. 175-176°С; 1-(2-метилтиазол-4-ил-метил)-4-(3-нитрофенИл) пиперазин солянокисg лый,т.пл. 2l8-222C;

1-(2-мeтилтиaзoЛ-4-ил-мeтил)-4- (4-метилфенил) пиперазин солянокислый, т.пл. 190-192 С; .

1-(2-метилтиазол-4-ил1-метил)-4-(4-хлорфенил) пиперазин, т.пл. 1-(2-мeтилтиaзoл-4-ил-мётил)-4- (4-хлор-З-трифторметил) пиперазин солянокислый, т.пл. 185-187 С

1-(2-метилтиазол-4-ил-метил)-4-(4-метоксифенил) пиперазин соляно5 КИСЛЫЙ, т.пл. 134-135 С;

1-(-Н-пропилтиазол-4-ил-метил)-4-фенилпиперазин.

Смесь 3,18 г (0,015 моля) солянокислого 2-Н-пропил-4-хлорметилтиазо0ла, 2,43 г (0,015 йоля) 1-фенилпиперазина и 10 г безвредного углекислого натрия в а 5срЛюТном этиловом спирте (60 мл) перемешивают и кипятят в противртоке в течение б час.

5 Суспензию фильтруют, а фильтрат упаривают до получения желтого масла. Его растворяют в кипящем бензоле и обрабатывают древесным углем. После . фильтрации бензол удаляет и получают

0 4,27 г хселтого кристаллизующегося масла. Закристаллизовавшееся твердое вещество подвертг-ают перекристаллизации из петролейнрго эфира (т.кип. 608О С) при и получают белое крис5 талличёское твердое вещество,т.пл.3839 С.

Аналогично получают: 1-(2-Н-пропилтиазол-4-ил-метил)-4-(4-хлорфенИл)пиперазин, т.пл. 5154°С.

60

1-(2-Н-пропилтиазол-4-ил-метил)-4-(4-метилфенил) пиперазин, т.пл.414 4° С.

1-(2-Н-пропилтиазол-4-ил-метил)-4-(4-метоксифенил) пиперазин, 65 т.пл. 46-47 С; 1-(2-Н-пропилтиазсш-4-ил-метил)(3-трифторметилфенил) пйпёразйн солянокислый, т.пл. l62-16i6c, 1- (2-Н-пропилтиазол-4-ил-метил) -4-(3,4-дахлорфенил) пиперазин дву- хлорйстбводорьдная соль, т.пл. 1581бО С} Г 1- (2-Н-г1р6пйлтиазЬл-4-ил-метил) -4-(4-хлор-З-трифторметилфенил) пип раэин, двухлористоводородная соль, т.пл. 174-178 С;л 1-(2-бензилтиазол-4-ил-метил)-4-фейилпиперадин, т.пл. 60-62С; 1-(2-бёнзйлтйазсзл-4-ил-метил)-4-(4-хлорфенил) пиперазин, т.пл. 74 1-(2-бензилтиазол-5-ил-мётил)-4-{4-метоксифенил) пиперазин, т.пл. escj 1-(2-бензилтйазол-4-ил-метил)-4-(3-бромфенил) пип еразин, т.пл. 69 1-(2-6енэилтиазол-4-ил-метил)-4-(4-хлЬр-3-трйфт6рметйлфенил)- иперазйн, бесцветное масло; Двухлористородородная соль (4-хлорбензил)-тиазол-4-ил-метил)-4-фенилпиперазина, т. пл. {с раЗЛ.) . : .- - : : /...,- 1-(2-ийопропилтиазол-4-и; 1-метил) -4-(4-хлорфёнил) пиперазин, ... т.пл. 54°С; 1-(2-изопропилтиазол-4-ил-метил) -4- енилпиперазин, т.пл. „ 1-(2-иэoпpoпилтиaзoл-4-ил-мeтил)-4- (3-метоксифейил) пиперазин, т.пл. . . 1-(2-изoпpoпилтиaзoл-4-ил-мeтил)-4- (3-бромфенил) пиперазин, бесцбе ное масло. 1-(2-йзопропилтиазол-4-ил-метил)-4-(4-хлор-3 трифторметилфенил) пйпе р|азин,бес1 ветн6ё масло/ -Формула изобретения 1. Способ получения производных фенилпиперазина, общей формулы )т-(СннЪ --ыГ ;кнлГ m 12 - бензил, алкил фенил. Незамещенный или замёщенный одним или двумя радик:aлa 4И, выбранными из группы включающей галоген, eirt, кил С -С , галоидалкил С,-С., амино, алканоиламино С.-С, окси, алкокси Cj-C, нитро или алкилсульфонамидо C -С ; - фенил незамещенный или замещённый одним или,двумя радикалами, выбранными из группы включающей галоген, алкИл С -С , галоидалкил C -С., амино, алканоиламино С,-Ci, окси, алкокси Cj-С, нитро или алкилсульфонамидо С, -С. ; - водород или алкил ФУРан, тиофен, оксазол или тиазол; при условий, когда R - алкил , не является тиазолом; т 1 дь 3 и п - О или 1, или сойей, 6т ли чаю - щи и с я тем, что соединение формулы «-Ч-{СНг т-(снйЪг,-г представляет собой атом гало- ; R, Q, fti и п вышеуказаначения подвергайт конденсации инением формулы : ; / ., . . . . ий вышеуказанные значения, утетвйй протонного акцептора ; мпературе от 20 до в .: ствйй инертного 6рганйчес; ого . очники информации, принятые в6 ие при экспертизе Патёйт США 3857845, 0-268, 1974.