Способ получения производных бутирофенона или их солей Советский патент 1977 года по МПК C07D295/108 A61K31/452 

|ная линия означает одингрную или двоштую между атомами пиперидино рго кольца;

О

X I

« где R, - водород или Cj -€4 - ал кил;

Rg - водород, галоген, Ci-C4 - алкил или Ci-C4 - алкоксил;

Г

,112я,-

где RS - водород, галоген, Cj-€4 алкил, Ci-C4 - алкоксил или трифторметил; m - 0-2;

ч

где RIO - водород, галоген, гидроксил,Ci-€4

-Щ1КИЛ или Ci-C4 - алкоксил; W - вторичная

аминогруппа, имеющая те же знаяения, что и Z, или

МОРФОЛ1ШО-, пирролидино- или шперндииогруппа,

или группа общей формулы

/И

-:N

12

где RI I и Ri2 - водород, Ci-Cg - алкил, оксиздалещенный Cj-Cg - алкил, Ci-CB - алкил, замещенный Ci--C4 - алкоксилом, аминозамещенный Cj-Се - алкил, который замещен диалкилом с 1-4 атомами углерода, Сз-€7 - циклоалкил или замещенный или незамещенный аралкил, или их солей заключается в том, что соединение общей формулы

О

/гл

F- V(J-CH2-OH2-OH2-Z

где Z имеет выщеуказашаю зншения, обрабатьтают амином общей формулы Н-W, где W - как указановыще, в среде органического растворителя.

При получении соединений формулы 1, где Аг группа формулы Л, процесс обычно проводят в среде менее полярного растворителя, например бензола, толуола, ксилола, диоксана или четыреххлористого углерод а J

Для синтеза соединений формулы I, где Аг группа формулы 111, реакцию проводят в среде полярного растворителя, например воды, формамида, диметилформамида (ДМФА), диметилсульфоксида (ДМСО), метанола или этанола.

При получении соединений формулы I, где W - группа общей формулы Ст, в которой Rn

RIJ именя значения указанные выще, и по крайней мере один из Rj j и Rl2-зaмeщeнный или незамещенный бензил, после обработки амином общей формулы H-W синтезированные соединения гидрируют, чаще всего в присзтствии катализатора, например палладия, платины, родия, никеля, их окисей или гидроокисей, возможно нанесенных на носитель, в инертном растворителе, например воде, метаноле, этаноле, эфире, тетрагидрофуране, диоксане, бензоле, толуоле, ксилоле. Обычно в качестве катализатора используют палладий на угле и проводят гидрировшше в алканоле, таком, как метанол, этанол или пропанол, при комнатной температуре и давлении водорода 1-5 атм. Возможно также проведение процесса при повьщ1енных температуре и давлении.

Гидрированию как правило подвергают соединение, выделенное в виде соли, а в случае использования свободного основания желательно добавлять в

реакционную смесь кислоту.

Целевые продукты выделяют известными методами в виде основания или переводят в соли, например в хлоргидраты, бромгидраты, сульфаты, фосфаты, сульфаматы, цитраты, оксалаты, лактаты,

малеаты, малаты, сукцинаты, тартраты, циннаматы, ацетаты, бензоаты, глюконаты, аскорбинаты.

Кроме того, известным способом можно получать соединения формулы, где Аг - группа формулы П, в которой W - группа общей формулы

|МГт,,где RI 1 nR,j «гамино - или N - моноалкилKli

аминогруппа.

Примерами предлагаемых производных бутирофенон а являются следующие соединения:

у - (4 - Окси - 4 - фенилпиперидин - 1 - ил) - 4 -амино - 2 - фторбутирофенон

7 - 4 - (4 - Хлорфенил) - 4 - оксипиперидин - i

-ил - 4- амино - 2 - фторбутирофенон

7 - {4 - Окси - 4 - (3 - трифторметилфенил) -пиперидин - 1 - ил - 4 - амино - 2 - фторбутирофенон

7 - 4 - Окси - 4 - (4 - метилфенил) - пиперидин-1 - ил - 4 - амино - 2 - фторбутирофенон

7 - 4 - Окси - 4 - (4 - метоксифенил) I - ил - 4 - амино - 2 - фторбутиро-пиперидин.фенон

7 - 4 - (4 - Хлор

3 - трифторметилфенил) - 4 - ил) - 4 - амино - 2 -юксшшперидин - 1 -фторбутирофенон

7 - (4 - Бензил - 4 - оксипиперидин - 1 - ил)

4-амино - 2 - фторбутирофенон

Т - 4 - (4 - Хлорбензил) - 4 - оксипиперидин -1 - ил) - 4 - амино - 2 - фторбугирофенон,

7 - 4 - (2 - Оксо - 1 - бензимидазолинил) - пиперидин - 1 - ил - 4 - амино - 2 - фторбутирофенон 7 - (4 - Оксо - I - фенил - 1,3,8 - триазаспиро -(4,5) - декан -ил) - 4 - амино - 2 8-фторбутирофенон

7 - (4 - Оксо - 1

фенил - 1,3,8 - триазаспиро ,5 - декан - 8

-ил) - 2 - амино - 4 г-фторбутирофенон7 (4 - фенилниперазин - 1 - ил) - 4 - амино - 2 -ч})торбутиро5)енон 7 - 4 - (2 - Метоксифенил) - ютеразинин- 1 -ил - 4 - амино - 2 - фторбутирофенон 7 - (1,2,3,4 - Тетрагвдроизохинолин - 2 - ил) - 4 амико - 2 - фторбутирофенон 7 4 - Окси 4 - (3 - трифторметилфенил) -пиперидин 1 - ил - 2 - фтор - 4 - метиламинобутирофенон7 - (4 - Оксо - 1 - фенил - 1,3,8 - триазаспиро ,5 - декан - 8 - ил - 2 - фтор - 4 - метиламинобутирофенон7 (4 - Оксо 1 - фенил - 1,3,8 триазаспиро ,5 - декан 8 - ил - 4 - фтор - 2 - метнламинобутирофенон7 {4 Фенилпиперазин - 1 - ил) - 2 - фтор - 4 -метил аминобут ир офенон 7 4 Окси - 4 - (3 - трифторметилфенил) -пиперидин 1 . ил - 4 - зтиламино - 2 -фторбутирофенон7 - 4 (4 - Хлор - 3 - трифторметилфенил) - 4 -оксшшперидин - 1 - ил - 4 - зтиламино-2.-фторбутирофенон 7 (4 - Оксо 1 - фенил - lp,8 - триазаспиро ,5 -декан-8-ил)-4-зтиламино-2-фторбутирофенон 7 4 - (2 - Оксо - 1 бензимидазолинил) мперидин - 1 - ил - 4 - этиламино - 2 -фторбутирофенон 7 {4 - Фенилпиперазин - 1 - ил) - 4 - зтиламино 2 - фтщрбутирофенон7 4- Окси- 4- (3 - трифторметилфенил) - пиперидии 1 -ил - 2 - этиламино - 4 - фторбутирофено 7 - 4 - (4. Хлор - 3 - трифторметилфенил) - 4 юксипиперидин - 1 - л - 2 - зтиламино - 4 фторбутирофенон.

7 (4 - (2 Метоксифенил) - пиперазИн - 1 JtHn - 2 - зтиламино 4 фторбутирофенои

7 - 4 Окси - 4 - (3 - трифторметилфешш) -пиперидин - 1 - ил - 2 - фтор - 4 и - пропиламинобутирофенои

7 - (4 - Оксо - 1 - фенил - 1,3,8 - триазаспиро 4,5 - декан - 8 ил) - 2 - фтор - 4 - н - пропиламинобутирофенон

7 4 - Окси - 4 - (3 - трифторметилфенил; -пиперидин - 1 - ил - 2 - фтор - 4 - изопропиламино; бутирофенон

7 - (4 - Оксо - 1 - фенил - 1,3,8- триазаспиро44,5 - декан - 8 ил) - 2 - фтор - 4 - изопропил«бутирофеион

7 - {4 - Оксо - 1 - фенил - 1,3,8 - триазаспнро ,5 - декан - 8 - ил) - 4 - фтор - 2 - н пропиламинобутирофенон

7 - (4 - Оксо - 1 - фенил - 1,3,8 - триазаспиро ,5 - декан 8 - ил) - 4 - фтор - 2 - изопропипаминобутирофенрн

7 - 4 - Окси - 4 - (3 - трифторметилфенил) -пиперидин - 1 - ил - 4 - фтор - 2 - изопрогшламино-бу1ирофе1ток

7 - 14 - Окси - 4 - (З-трифторметллфенил) - пиппидин - 1 - 4- н - бутиламино - 2 - фторбутиро85 «фторбутирофенон

7 4 (2 - Оксо - 1 - бензимидазолинил) пиперидин 1 - ил - 2 - диметипамико - 4 -. фторбутирофенон

7 4 - (2 - Метокси) - пиперазии - 1 - ип - 2 40 диметиламино - 4 фторбутирофеион

7 - (4 - Фенилпиперазин - 1 - ил) - 4 Диметиламино 2 - фторбутирофенон

7 - 4 - (2 - Оксо - 1 - бензимидазолинил) -пиперидин - 1 - нл - 4 - диметиламино - 2 45 -«фторбутирофенои

- (4 - Оксо - 1 - фенил - 1,3,8 - триазаспиро (4,5 - декан - 8 - ил) - 2 диэтиламино - 4 -фторбутирофенон

7 - 4 - Окси - 4 - (3 - трифторметилфенил) SO -пиперидин - 1 - ил - 2 - дютиламнно - 4 фторбутирофенон

7- (4- (4-Хлор-3- трифторметилфенил) - 4 оксипиперидин - 1 - ил - 2 - дизтиламино - 4 -фторбутирофенон

557 (4 - Оксо - 1 - фенил - 1,3,8 - триазаспиро ,5 - декан - 8 - ил) - 2 - д изoпpoш лaминo - 4 -фторбутирофенон

7 4 - Окси - 4 - (3 - трифторметилфенил) -пиперидин - 1 - ил - 2 - диизопропиламино - 4 60 -фторбутирофенон 7 - 4 - Окси - 4 - (3 - трифторметилфенил) пиперидин - 1 - ил - 4 - втор - бутиламино - 2 фторбутирофенон7 - 4 - Окси - 4 - (3 - трифторметилфенил) пиперидин - 1 - ил - 4 - трет - бутиламино - 2 фторбутирофенон7 - (4 - Окси - 4 -1(3 - трифторметилфенил) пиперидин - 1 - ил - 4- циклопропилметиламино2 - фторбутирофенсш 7 - (4 - Оксо - 1 - фенил - 1,3,8 - триазаспиро {4,5 - декан - 8 - ил) - 4 - втор - бутиламиио- 2 4)торбутирофенон 7 - (4 Оксо - 1 - фенил - 1,3,8 - триазаспиро -{4,5 - декан - 8 - ил)- 4 - трет - бутиламино - 2 фторбутирофенону . 4 - (2 - Метоксифенил) - пиперазин -1 - 4 - втор - бутиламино - 2 - фторбутирофеион 7 - (4 - Оксо - 1 - фенил - 1,3,8 - триазаспиро ,5 - декан - 8 - ил) - 2 - н - бутиламиио --4 фторбутнрофенон7- (4-Оксо-1-фенил-1,3,8-триазаспиро- (4,5 -декан- 8-ил) - 2-втор- бутиламино-4- фторбутирофенон . 4 - Окси - 4 - (3 - трифторметилфенил) пиперидин - 1 - ил 2 фтор - 4 - октиламинобутирофенон7 - (4 - Оксо- 1 - фенил- 1,3,8 - триазаспнро44,5 - декан - 8 - ил) - 2 - октиламино - 4 - фторбутирофенон7 - 4 - (4 - Хлор 3 - трифторметилфенил) - 4 оксипиперидии - 1 - ил - 2 - диметиламино - 4 фторбутирофенон 7 444 - Хлор - 3 -трифторметилфенил) - 4 гоксипиперидин - 1 - ил - 4 - диметилалшио - 2 7 - (4 - Оксо 1 - фенил - 1,3,8 - триазаспиро 4,5) - лекан 8 - ил)-- 4 -фторбутирофенон 7 (4 - Оксо 1 - фенил - 1,3,8 - триазаспиро (4,5 - декан - 8 ил) - 4 - диизобутиламино - 2 --фторбутирофенон7- 4- (2- Метоксифенил)}- пиперазин- 1 - 4 - диизопропиламино - 2 - фторбутирофенон 7 (4 - Оксо - 1 - фенил - 1,3,8 триазаспиро ,5 - декан 8 - ил) - 2 - циклопропиламино - -фторбутнрофенон 7 4 - Окси - 4 - (3 - трифторметилфенил) -пиперидин - 1 - ил - 2 - циклогексиламино - 4 -фторбутирофенон7 - (4 - Оксо - 1 - фенил - 1,3,8 - триазаспиро ,5 декай - 8 - ил) - 4 - циклопропиламино - 4 .-фторбутирофенон 7 - (4 - Фенилпиперазин 1 ил) - 4 -циклопропиламино- 2- фторбутирофенон 7 - (4 - Окси - 4 - (3 - трифторметилфенил) -пиперидин - 1 - ил - 2 - циклогексиламино - 4 -фторбутирофенон7 - (4 - Оксо - 1 - фенил 1,3,8 - триазаспиро ,5 - декан - 8 - ил)- 4 - циклогексиАамино - 2 -фторбутирофенон7 - (4 - Фенилпиперазин - 1 - ил) - .4 -циклогептиламино - 2 - фторбутирофенон 7 - (4 - Оксо - 1 - фенил - 1,3,8 - триазаспиро ,5 - декан - 8 - ил) - 4 - фтор - 2 - (2 - окси - н -пропиламино) - бутирофенон 7-(4-Оксо-1 феннл-1,3,8 - триазаспиро- {4,5 -декан - 8 - кп) - 4 - фтор - 2 - (2 - окси - 1 -метилзтиламино) - бутирофенон 7 (4 - Оксо - 1 фенил - 1,3,8 - триазаспиро i -f4,5 - декан - 8 - ил) - 2 - фтор - 4 - (1 -оксиметил н - пропиламино) - бутирофенон 7 - 4 - Окси- 4 - (3 - трифторметилфенил) -пиперидин - 1 - ил - 4 - фтор - 2 - (3 -оксипропиламино) - бутирофенон 7 - 4 Окси - 4 - (3 - трифторметилфенил) -Пиперидин - 1 - ил - 4 - бис - (2,- оксиэтил) -амино - 2 - фторбутирофенон 7 (4 - Оксо - 1,- фенил 1,3,8 - триазаспиро ,5 - декан 8 ил) - 4 - фтор - 2 - (2 -метоксизтиламино) - бугирофенон 7 (4 - Оксо - 1 - фенил - 1,3,8 - триазоспиро - 4,5 - декан - 8 - ил)| 4 -. фтор - 2 - (3 -метоксипропиламино) - бутирофенон 7 (4 Оксо 1 фенил - 1,3,8 - триазаспиро ,5 - декан - 8 - ил) - 2 - фтор - 4 - (2 - метокси -1 - метилэтиламино) - бутирофенон 7- (4- Оксо - 1 - фенил - 1,3,8 - триазаспиро-{4,5 - декан - 8 - ил) - 2 бис - (2 - зтоксиэтил) -амино - 4 - фторбутирофенон 7- 4- Окси- 4 - (3 - трифторметилфенил) - шше -ридин - 1 -. ил - 4 - (2- зтоксизтиламино) - 2- фтор бутирофенон 7 - 4 - Окси - 4 - (3 - трифторметилфенил) -пиперидин - 1 - ил - 2 - бис - (2 - зтоксизтил) амино - 4 - фторбутирофенон 7 - (4 - Фенилпиперазин - 1 - ил) - 2 - фтор - 4 2 - метокси - 1 - метилэтиламино) - бутирофенон. . у- (4- Оксо- 1 ,-фенил-4,3,8 - триазао1тиро-14,5 - декан - 8 - ил) - 2 - (2 - диметиламиноэтиламино) - 4 - фторбугирофенон Y - и - Оксо 1 - фешш - 1,3,8 - триазаспиро 4,5 -декан-8-ил)-2- (3-диметиламино-н-пропилами но) - 4- фторбутирофенон 7 - 4 - Окси - 4 - (3 - трифторметилфенил) пиперидин - 1 - ил - 2 - (3 - диметиламино - н пропиламино) - .4 - фторбутирофенон 7 - 4 - Окси - 4 - (3 - трифторметилфенил) пипервдин -- 1 - ил - 4 - (4..- диэтиламино - 1 мехил Г н -..бутдаамино) , 2.- фдорбудирофенон . 7 - 4 - (2 - Оксо - 1 - бензимидазолинил) пиперидин 1 - ил - 2 - (3 - диметиламинопропиламино) - 4 - фторбутирофенон 7 - (4 - Фенилпиперизин - 1 - ил) - 4 - (3 диметиламино - н - пропиламино) - 2 - фторбутирофенон7 {4 - Окси - 4 - (3 - трифторметилфенил) пиперидин - 1 - ил - 4 - фтор - 2 - пиперидйнобутирофенон7 - 4 - Окси - 4 - (3 - трифторметилфенил) пиперидин - 1 - ил - 4 - фтор - 2 - морфолинобутирофенон7 :. 14,- Окси- 4 - (3 - трифторметилфенил) -шшервдин - 1 - ил 4 - фтор - 2 - (4 Фенилпиперазин - 1 - ил) - бутирофенон 7 W - Окси - 4 - (3 - трифторметилфенил) пиперидин - 1 - ил - 2 - фтор - 4.- пирролидинобутирофенон-у . 4 - Оксо - 1 - фенил 1,3,8 - триазаспиро {4,5 - декан - 8 - ил) - 4 - 4 - (4 - хлорфенил) - 4 оксипиперидин - 1 - ил - 2 - фторбутирофенон .7 - (4 - Оксо - 1 - фенил - 1,3,8 - триазаспиро ,5 - декан - 8 - ил) - 2 - фтор - 4 - 4 - окси - 4 (3 - трифторметилфенил) - пиперидин - 1 - ил бутирофенон Бис - (4 - ОКСО - 1 - фенил - 1,3,8 -триазаспиро- 4,5 -декан-8-ил)-2-фторбутирофенон 7.4 Бис - (4 - Фенилпиперазин - 1 - ил) - 2 фторбутирофенон 7 - 4 - (2 - Оксо - 1 - бензимидазолинил) пиперидин - 1 - ил - 4 - 4 - (хлорфенил) - 4 оксипиперидин - 1 -ил} - 2-фторбутирофенон 7 - 4 - Окси - (3 - трифторметилфенил) пиперидин - 1 - ил - 2 - фтор - 4 - 4 - (2 - оксо - I - бензимидазолинил) - пиперидин - 1 - ил бутирофенон. 7 4 - Окси - 4 - (3 - трифторметилфенил) пиперидин - 1 . ил - 2 - фтор - 4 - (1,2,3,4 тетрагвдроизохинолин- 2- ил)-бутирофенон 7 - 4 - Окси - 4 - (3 - трифторметилфенил) пиперидин - 1 - ил - 2 - фтор - 2 - (4 - оксо 1 фешш - 1,3,8 - триазаспиро - 4,5 декан - 8 - ил) бутирофенон 7,4- Бис 4 - окси - 4 - (3 - трифторметил чт) -пиперидин - 1 - ил - 2 -,фторбутирофеноц 7- (4 - Окси - 4 - (3 - трифторметилфенил) -пиперидин - 1 - Ю1 - 2 - фтор - 4 - 4 - (2 -метоксифенил) - пиперазин - 1 - ил - бутирофенон 7 - (4 Оксо - 1 - фенил - 1,3,8 - триазаспиро -{4,5 - декан - 8 - ил) - 2 - бензиламино - 4 -фторбутирофенон7 4 (2 - Оксо - 1 - бeнзи шдaзoлиншI) -пиперидин - 1 - ил - 2 - бензиламино - 4 - фторбутир офенон 7 - 4 - (2 - Метоксифенил) - пиперазин - 1 ил - 2- бензиламино- 4-фторбутирофенон; 7 - (4 - Оксо - 1 - фенил - 1,3,8 - триазаспиро ,5 - декан - 8 - ил)- 4 - бензиламино - 2 -фторбутирофенон7 -. 4 - (4 - Хлор - 3 - трифторметилфенил) - 4 -оксипиперидин - 1 - ил - 2-- бензиламино - 4 -фторбутирофенон7 - 4 - (4 - Хлорфенил) - 4 - оксипиперидин 1 - ил - 4 - фтор - 2 - (4 - метоксибешиламино) -бутирофенон7 - (4 - Окси - 4 - (3 - трифторметилфенил) -пиперидин - 1 - ил - j - 4- фтор - 2 - 7 - (4 - метокси бензиламино) - бутирофенон 7 4 - Окси 4 - (3 - трифторметилфенил) 2 - (4 - хлорбензиламино) - 4 -пиперидин - 1 - ил -фторбутирофенон. 4 - (3 - трифторметилфенил) 7 4 - Окси 2 - (4 - фторбензиламино) - 4 -пиперидин- 1 - ил -фторбутирофенон 7 4 - Окси 4 - (3 - трифторметилфенил) ил - 4 - фтор - 2 - (4 -пиперидин - 1 -метилбензиламино) - бутирофенон 7 - 4 - Окси - 4 - (3 - трифторметилфенил) -пиперидин - 1 - ил - 2 - дибензиламино - 4 фторбутирофенон 7 (4 - Оксо - J - фенил - 1,3,8 - триазаспиро 44,5 декан - 8 - ил) - 4 - фтор - 2 - (4 -метоксибензиламино) - бугирофенон 7 - 4 - Окси - 4 - (3 - трифторметилфенил) -пиперидин - 1 - ил - 2-фтор-7-4-фенилэтилами -бутирофенон 7 - 4 - Окси - 4 - (3 - трифторметилфенил) -пиперидин - 1 - ил - 2 - фтор - 4 - }; -(метилбензиламино) - бутирофенон 7 - 4 - Окси - 4 - (3 - трифторметилфенил) -пиперидин - 1 - ил - 2 - фтор - 4 - (3,4 -триоксифенилэтиламино) - бутирофенон. Пример. К смеси хлористого алюминия (340 г) и сероуглерода (1 л) при охлаждении прибавляют м - дифторбензол (114г), добавляют по каплям раствор хлорангидрида 7 хлормасляной кислоты (142,5 г) в сероуглероде (200мл) при температуре ниже 15°С, постепенно нагревают до кипения, кипятят 2 час с обратным холодильником, охлаждают, выпивают в 3 л воды и экстрагируют дихлорметаном. Экстракт промьшают последовательно водой, разбавленным водным раствором гидроокиси натрия и насыщенным водным раствором хлористого натрия, сушат над безводным сульфатом натрия, упаривают, маслянистый остаток JO перегоняют в вакууме и получают 7 хлор - 2, 4 -дифторбутирофенон, т.кип. 97-111°С/1,,5 мм; п 1,507. 7 - Хлор - 2,4 - дифторбутирофенон (102,3 г), зтштенгликоль (58,1 г) гидрат п - толуолсульфокислоты (3,2 г) и бензол (500 г) кипятят 30 час с обратным холодильником, удаляя воду в виде азеотропа, охлаждают, промывают водой, сушат над безводным сульфатом натрия, концентрируют бен зольный слой, маслянистый остаток перегоняют в вакууме и получают 4 - хлор - 1 (2,4 - дифторешш) - 1,1 - этилендиоксибутан, т.кип. 109120°С/1,3-1,5 мм; п 1,495. II р и м е р 2. 7 Хлор - 2,4 - дифторбутирофенон (14,2 г), 4 - (4 - хлорфенил) - 4 - оксипиперидин (13,8 г), безводный карбонат калия (9,0), йодистый калий (0,5 г) и ДМФА (170мл) нагревают 20 час при 90-100°С, охлаждают, разбавляют водой и экстрагируют эфиром. Экстракт промывают достаточным количеством воды, сугпат над безводным сульфатом натрия, обрабатьшают хлористым водородом, концентрируют, растирают остаток и перекристаллизовывают из метанола, получая хлоргидрат 7 - 4 - (4 - хлорфенил) - 4 - оксипиперидин. 1 . ил - 2,4 - дифторбутирофенон а, т.пл. 245° С (разл). П р и м е р 3. Смесь 4 - хлор - 1 - (2,4 дифторфенил) - 1,1 - этилендиоксибутан а (5,3 г), 4ОКСО - 1 - фенил - 1,3,8 - триазаспиро - 4,5 декана (4,6 г), безводного карбоната калия (0,1 г) и ДМФА (58 мл) кипятят 2,5 час с обратным холодильником, охлаждают, вьтивают в холодную воду (400 мл) при тщательном перемешивании, собирают осадок, промьшают его водой и получают 4 - (4 ОКСО - 1 - фенил - 1,3,8 - триазаспиро - 4,5 - декан-8 - ил) - 1 - (2,4 - дифторфенил) - 1,1 - этилендиоксибутан, т.пл. 58-62° с. Пример 4. 4- (4- Оксо - 1 - фенил - 1,3,8 триазаспиро - 4,5 - декан - 8-ил) - (2,4 дифторфенил) - 1,1 - зтилендиоксибутан (2,0 г). метанол (29мл), 359с ную соляную кислоту (4,7мл) и воду (10мл) кипятят 30 мин с обратным холодильником, охлаждают, разбавляют водой, подщелачивают насыщенным водным раствором карбоната натрия и экстрагируют хлороформом. Экстракт гфомывают водой, сущат над безводным сульфатом натрия, концентрируют в вакууме, перекристаллизовывают из этанола и получают 7 - (4 - ОКСО - 1 - фенил - 1,3,8 - триазаспиро - 4,.. декан - 8 - ил)- 2,4 - дафторбутирофенон, т.пл. 190-204°С. Подобным образом (см. примеры 2-4) получают:4 - 4 - Окси - 4 - (3 трифторметилфенил) пиперидин - 1 - ил - 1 - (2,4 - дифторфенил) - 1,1 «зтилендиоксибутан7 - 4 - Окси - 4 (3 - трифторметилфенил) - пиперидин- 1 - ил - 2,4- дифторбутирофенон, т.пл. 9093°С; т. пл. хлорпадрата 235-238°С 4 . 4 - (п - Хлорфенил) - 4 - оксипиперидин - 1 -wi} г 1 (2,4 - дифгорфенил) - 1,1 - этилендиокси-бутан 4 4 (2 - Оксо - 1 - бензимидазолишш) -гатеридин - 1 - ил 1 - (2,4- дифторфенил) - 1,1 -этилевдиоксибут ан 7 - 4 - (2 - Оксо - 1 - бензимидазолинил) пиперидин 1 ил - 2,4 - дифторбутирофенон, Т.ТШ. хлоргидрата 160-165°С 4 - (4 - Фенилпиперазин - 1 - ил) - 1 - (2,4 -дифторфенил) - 1,1 - зтилендиоксибутан V . (4 - Фенилпиперазин - 1 - ил) - 2.4 -дифтq)бyтиpoфeнoн, т. пл. дихлоргидрата 219-225 4 .(разл.) 4 - 4 - (2 Метоксифенил) пиперазин - 1 - 1 - (2,4 - дифторфенил) - 1,1 этилендиоксибутану 4 (2 - Метоксифенил) - пшггразин - 1 ил - .2,4 - дифторбутирофенон, т.пл. дю лоргадрата 206-208°С 4 - (1,2,3,4 - Тетрагидроизохинолин 2 ил) 1 - (2,4- дифторфенил) - 1,1 - зтилендиою ибутан 7 (1,2,3,4 - Тетрагидроизохинолин - 2 - ил) .-2,4 т дифторбутирофенон, т.пл. хлоргидрата 205-208° С 4 - 4 - (4 - Хлор - 3 - трифторметилфенил) - 4 -оксипиперидин - 1 - ил - 1 - (2,4- дифторфенил) 1,1 - зтнлендиоксибутан у - 4 - (4 - Хлор - 3 - трифторметилфенил) - 4 - оксипиперидин 1 - ил - 2,4 дифторбутирофенон, т,нл. хлоргидрата 226° С (разл). 4 - 4 - Хлорбензил) - 4 - оксипиперидик - Jl ил - 1 - (2,4 - дифторфенил) - 1,1 - зтилендиоксибутан7-14 (4 - Хлорбензил) - 4 оксипиперидин 1 - ил - дифторбутирофенои, Т.Ш1. хлоргидрата -183-184С Пример;. Смесь хиорпздрата 7 - 4 (4 хлорфенил) - 4 - оксипиперидин - 1 - ил} - 2,4 -дифторбутйрофеиона (4,0 г) и бензиламина (50 мл) пepeмeшивaютvЗO час при комнатной тем ературе, выливают в воду, экстрагируют зтилацетатом, промьшают зкстракт достаточным количеством воды и концентрирзтот в вакууме. После растир кия остатка со смесью зфира и и- гексана получают 7- И- (4- хлорфенил) - 4 -оксипиперидин- 1 - ил .- 2 - бензиламино - 4 -фторбутирофенон, т. пл. 113 .117°С; полосы поглощения 3350,3300.1639,1600 е (ИК-спектр в вазелиновом масле). П р И м е р 6. Смесь хлорпцфата 7 I 4 - (4 хлорфенил) - 4 - оксипиперидин - 1 - ил - 2,4 -дифторбутирофенона (4,0 г), бензиламина (20,0 г) ДМСО (100 мл) перемешивают 8 час при 70-80° С, охлаждают, выливают в воду и экстрагируют этилацетатом. Экстракт промьшают достаточным коли-честЗом воды, сушат над безводным сульфатом натрия, концентрируют в вакууме, обрабатьшают остаток этанолом и получают 7 - 4 - (4 хлор фенил) - 4 - зксипиперидин - 1 - ил - 4 -бензиламино-2-фторбутнрофенон, т.пл. 158-165°С; олосы поглощения - 3350 и 1650 см ТИКспектр в вазелиновом масле). Аналогично примерам 5 и 6 получают: 7 - 4 - Окси - 4 - (3 - трифторметилфенил) пиперидин - 1 -ил - 2 - бензиламино - 4 торбутирофенон, т.пл. 80-82°С 7 4 - Окси - 4 - (3 - трифторметилфенил) шперидин - 1 - ил - 4 - бензиламино - 2 торбутирофенон, т.пл. 122-125° С. 7 (4 - Оксо - 1 - фенил - 1,3,8 - триазастро 4,5 - декан - 8 - ил) - 2 - бензиламино - 4 торбутирофенон, т.пл. 204-209 °С 7 - (4 - Оксо - 1 - фенил - 1,3,8 - триазаспиро ,5 - декан - 8 - ил) - 4 - бензилалдано - 2 фторбутирофенон . 4 - Окси - 4 - (3 - трифторметилфенил) пиперидин - 1 - ил - 4 фтор - 2 - (4 - метоксибензиламино) - бутирофенон 7 14 - Окси - 4 - (3 - трифторметилфенил) шшеридин 1 - ил - 2 - фтор - 4 - (4 метоксибензиламино) - бутирофенон Пример 7. К суспензии хлоргидрата 7 14 (п - хлорфенил) - 4 - оксипиперидин - 1 - ил - 2,4 дифторбутирофенона (2,0 г) в бензоле (160мл) добавляют, 40%-водный раствор диметиламина (80 г),.перемешивают 27 час при комнатной температуре, отделяют бензрлшьш слой, промьшают его водой, сушат над безвоДньпу сульфатом натрия, концентрируют .& вакууме, растворяки остаток, промывают н - гексаном и riopryiarar 7 И (п хлорфенил) - 4 - оксипиперидин .1 - ил - 2 -диметиламино-4-фторбутирофенон, т.Ш1. 83-85°С. , П р и м е р 8. Смесь хлоргидрата 7 - 4 - (п - хлор енил) - 4 - оксипиперидин - 1 - ил 2,4 - дифторбутирофенона (2,0 г), 40%-водного раствора диметиламина (10,0 г) и ДМСС (30 мл) перемешивают 1; час при комнатной температуре, выливают в холодную воду (200 мл), отфильтровьшают осадок, перекристаллизовьшают его из водного этанола и получают 7- 4 - (п - хлорфенил) - 4 - оксипиперидин - 1 -ил - 4 - диметиламино - 2 - фторбупфофенон, т.пл. 160-1°63°С Как в примерах 7 и 8, получают: 7 - И - (4 - Хлорфенил) - 4 - оксипиперидин - I -ил - 2 - зтиламино - 4 - фторбутирофенон, Т.Ш1.112-117°С 7 - (4 - Оксо - 1 - фенил - 1,3,8 - триазаспиро 44,5 - декан - 8 - ил) - 2 - этиламино - 4 фторбутирофенон, т.пл. 169-176° С 7 (4 - Оксо - 1 - фенил - 1,3,8 - триазаспиро -{4,5 - декан - 8 - нл)- 2 -диметиламино - 4 фторвутирофенон, т.пл. 93-106° С 7- 4 - (4 - Хлорфенил) - 4 -оксипиперидин - 1 ил - 2- фтор- 4- метипаминобутирофенон,т.пл.132 1370с 7 (4 - (4 - Хлс фенил) - 4 - оксипиперидин - 1 -нл - 4 - зтиламино - 2 - фторбути{юфенон, -т.пл. 137-140°С 7 - (4 - Оксо - 1 - фенил - 1,3,8 - триазаспиро4-{4,5 декан - 8 - ил) - 4 - диметиламино 2ц| торбутирофенон, т.пл. 171-174° С 7 14 - Окси - 4 - (3 - трифторметилфенил) -{пипериди1г - 1 - ил - 2 - димегиламино 4 фторбутирофенон, т.пл. 92-93° С 7 - 4 -Окси- 4-(3 - трифюрметилфенил) ипиперидин - 1 - ил - 4 диметиламино 2 - торбутирофенон, 1160 см (). П р и м е р 9. Смесь 7 - (4 - {4 - хлорфеиил) оксипиперидин - 1 - ил - 2,4 - дифторбугйрофенона (1,5 г), пиперидина (15,0 г) и толуола (50мл) кипятят 23 час с oOpaTHbiNt холодильником, разбавляют водой и экстрагируют толуолом. Экстракт промывают достаточным количеством воды, сушат над безводным сульфатом натрия, концентрируют в вакууме, обрабатьшают остаток смесью этанола с эфиром, насыщенной хлористым водородом, перекристаяпизовываюг из изопропанола и получают хлоргидрат 7 4 - (4 - хлорфенил) - 4 - оксшшпе-ридин - 1 - ил - 4 - фтор - 2 - пиперидинобутиро-фенона, т .пл. 218 -220° С (разл). Пример 10. Смесь у - 4 -i (4-хлорфейил) - 4 -оксипиперидин - 1 - ил - 2,4 - дифторбутирофенона (3,94г), 4 - (п - хлорфенил) - 4 оксипиперидина (2,24 г) и ДМСО (30мл) перемешиваня- 14 час при комнатной температуре, выливают в воду (300мл), экстрагируют этилацетатом, промьшают экстракт водой, сушат наД безводным сульфатом натрия и концентрируют в вакууме. Остаток перекристаллизовывают из этанола и получают у - 4 - бис - 4 (4 - хлорфенил) - 4 - оксипиперидин - 1 -ил - 2 фторбутирофенон, т.пл. 190-193°С. Подобным образом (см. примеры 9 и 10) получают: 7 {4 - (4 - Хлорфенил) - 4 - оксипиперидин -ил - 2 - фтор - 4 - (4 - оксо - 1 - фенил - 1,3,8 триазаспиро - 4,5 - декан - 8 - ил) - бутирофенон Т.Ш1. 197-200°С 7- (4-Окси-4- (3 - трифторметилфенил) - пш1еридин - 1 - ИЛ - z - фтор - 4 - ч 4фенилпиперазии - 1 ил) - бугирофенон П р мер 11. Смесь у 4 - окон - 4 - (S -4трифтормегилфенил) - пиперидин - 1 - ил - 2 бензиламиио - 4 - фторбутирофенона (3,8 г), 110%-иого палладия на угле (1,0 г) и 35%-ной соляной кислоты (2,0 г) в этаноле (45 мл) тщательно перемешивают в среде водорода при 25° С до израс ходования эквимолярного количества , водорода, отфильтровывают катализатор,, концентрируют фильтрат в вакууме, полученный хлоргидрат у - 4-ОКСИ - 4 - (3 - трифторметилфенил) - пиперидин -1 - ил - 2 - амино - 4 - фторбутирофенона, Т.Ш1. 230-235°С (разл.), взбалтьшают со смесьюводного аммиака и эфира, промьшают эфирНьш слой водой, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют в вакууме, вьщеляя свободное основание, которое перекристаллизовьюают из водного этанола, т.пл. 105-107°С. Аналогичным образом получают: 7 - И - (4 - Хлорфенил) - 4 - оксипиперидин-- 1 - ил - 2 - амино - 4 -.фторбутирофенон,.. т.шт. 145-147 0; т.пл. хлорпедрата (разп) . 7 - (4 Оксо 1 - фенил трказаспиро {4,5 - декан 8 - ил) 2 - акшно 4 фторбутирофенон7 (2 - Оксо - 1 - бензимидаэолинил) перидин - I - ил 2 амино 4 фторбут1фофенон7 - {4- метоксифе1шл пиперазин-1-ял - 2 -амино 4 фторбутироф«Ю№ 7 - (1,2,3,4. Тетрагидроизохкнолда - 2 ил) 2 -амино 4 - фгорбутирофенон 7 f4 Окси 4 (3 - Т|жф1орметнлфеннл) 1пиперидин - 1 - нл - 4 - амино 2 - фторбутиро|фенон (Формула изобретения 1. Способ получения производных бутирофенона общей формулы Ar-C-CH2 CH2-(H2-Z Ц| где Аг - группа общей формулы (а) иди w ЛАГF Z - вторичная аминогруппа одной из общих формул ( где RI - водород или гидроксил; R j и Rj нодород, галоген. С, -С4 -гзлкил Cj -С4 - алкоксил или трифторметил; п - О или 1; е - водород или Ci -С - алкил; RS и Re - водород, галоген или С,-С4 здкил; пунктирная линия означает одинарную или двойную связь между атомами тшперидинового кольца; где R7 -водород или С1-04 - алкил; Rg - водород, галоген, С,-С4 - алкил или Cj-Сд - алкоксил;

-1Г),„,-0«9

где RS - водород, галоген, Cj-C4 апкил, Ci -€4 алкоксил или трифторметил; т-0-2;

TSr

где RI о - водород, галогев, гидроксил, С|-С4 алкил или Ci-C4 алкоксял; W -- вторичная аминогруппа, имеющая значешя, указанные для Z, или морфолино-, пирролидино- или 1гапе1в1д аогруппа, или группа об11цей i Mfjrmi

. . :-- ц--:- . ;

. .:., . ,.., i2 . . . -,, .-:

ще RII и Яц - Bonopo;iu Ci-Cs алкил, оксгоал«|щешшй Ci-Cg - алкил, , замещенный Cir-C алкоксилом, ами1юза юй|еяный CI-CB - алкил, который замещендиалкилом с 1-4 атомами углерода, Сз-Сч - щослоалкял, или замещеииый шш незамещенный араякил юга их солей, отличающийся тем, что соедвненае общей формулы

; ./ Q . :

( и

в- Н dH J- СИ,- Z

V.-.

где Z имеет вышеуказанные значения, подвергают взаимодействию с амином общей формулы

H-W

где W - как указано выше, в среде оргаиического растворителя с последующим выделением целевого продукта в виде основания или соли или гидрированием известными методами полученного продукта в cjyqae, кся-да W в форм)а1е l-nyraia

общей фррлчлы. .

/И

В

12

t6

где Й( I и RU имеют знатная, указанные вьппе, и по крайней мере одно из вышеуказанных значещй замещенный юта незшещешшй бензил.

2. Способ по пЛ, о т л И.Ч а ю щ и и с я тем, что 1ФН получещи соедаюйшйфорл лы), где Аг остаток формулы, процесс проводят в среде менее шл нойго раствсфйтеля, например бензола, толуола, ксшюла, диоксша шш четырвххлористого углерода3. Способ по П.1, отличаю Ot и и с я тем, что для синтеза соединший формулы, где Аг - остаток III, реакцию проворят в среде полярного рас1в,орнтеля, иапример воды, формамида, диметилформамцда, днметнлсульфоксида, метанолашгазтанола. .