Способ получения водного железосодержащего препарата Советский патент 1980 года по МПК A61K31/80 C08G79/00 

0,15, 30 и 45 мин после начала реак ции в течение, примерно, 7 мин добавляют 50 мл эпихлоргидрина. Темпе ратуру повышают в течение 30 мин до 60 С, при которой проводят последую щую конденсацию. Через 60 мин после начала реакции в течение 2 мин добавляют 5,0 г NaOH. Через 90, 120, 150, 165 и 180 мин после начала реакции вводят 10,0 г NaOH. По истече нии 180 мин после начала реакции в течение 7 мин добавляют также 50 мл эпихлоргидрина. Через 195, 210 и 225 мин после начала реакции вводят 10 г NaOH, через 240 и 255 мин 14,0 мл 50%-ного NaOH и через 270 мин - 40,0 мл эпихлоргидрина. По истечении 285, 300 и 315 мин после начала реакции добавляют 14,0 мл 50%-ного NaOH. Реакция продолжается в течение 415 мин при , после чего температуру снижают до и добавляют 50 мл 4 н нее. При постоянном охлаждении в реакционную смесь вводят 160 мл 6 М раствора НСб, придавая ей значение рН 0,65. Реакционную смесь фильтруют чтобы удалить осадившийся NaCC, кото рый промьшают 100 мл 50%-ного этанола. Соединяют фильтрат и промьшную жидкость, а затем смешивают их с 2220 мл 95%-ного этанола и 65 мл воды, затем с целью разделения полимер ную и спиртовую фазы оставляют стоять в течение ночи. На следующий ден отсасывают этанольную фазу и отфильт ровывают полимерную фазу, чтобы удалить осадившийся NaC, который промывают 100 мл 70%-ного этанола. Поли мерную фазу смешивают с 1550 мл 95%-ного этанола и 10 мл абсолютного этанола. Фазы с целью разделения выдерживают в течение 1 ч,затем отсасы вают спиртовую фазу и полимерную фазу смешивают с 1550 мл 95%-ного эта. иола и 10 мл абсолютного этанола. Фа зы с целью разделения выдерживают в течение 1 ч, затем отсасывают спирто вую фазу и полимерную фазу смешивают с 316 мл 95%-ного этанола и 100 мл воды. После часового разделения отсасывают спиртовую фазу и полимерную фазу два раза промывают 316 мл 95%-ного этанола и затем 5 раз по 300 мл ацетона. После добавки послед ней порции ацетона смесь выдерживают в течение ночи. На следующий день де кантируют ацетон и полимер высушивают в вакуум-сушилке в течение 45 мин при . Содержание в продукте хлора 6,0.вес,%, натрия4,0 вес.%. Содержание сухого органического вещества 346,1 г. Пример 2. Получение сухой железосодержащей композиции, в 113 мл дистиллированной воды растворяют 154 г полимера (целевого продукта), полученного из сорбита, лактона глюконовой кислоты и зпихлоргидрина способом, указанным в примере 1, и 45 мл молочной кислоты. Приготовляют отдельный раствор, растворяя 144 г NaOH в 600 мл дистиллированной воды, 75 мл которого добавляют к смеси из полимера и молочной кислоты. После нагревания полученной таким образом смеси до при перемешивании в круглодонной колбе емкостью 2 л, снабженной отбойной перегородкой, добавляют девять порций по 45 мл раствора NaOH. По окончании каждой добавки до- , бавляют 30 мл 1,88 М раствора FeC (Ill). Добавки проводят по каплям в течение 1 мин для раствора NaOH и в течение 2 мин для раствора (III), причем между добавками раствора NaOH и FeCSj интервалы составляют 2 мин. После.добавки девятой порции раствора FeCC (III) добавляют 83 мл рас.тв ора NaOH. Реакционную смесь перемешивают в течение 35 мин при ,после чего охлаждают до 25°С. Затем раствор разбавляют до объема 1125 мл К разбавленному раствору при перемешивании в течение 20 мин добавляют 2550 мл 95%-ного этанола. Перемешивание продолжают в течение 10 мин, По истечении 60 мин отсасывают маточный раствор от осдлка и осадок промывают 450 мл 63%-ного этанола. Затем осадок в закрытой колбе емкостью 1 л растворяют в 675 мл дистиллированной воды, имеющей температуру 40®С. В течение 30 мин температуру повьлнают до и при этой температуре смесь перемешивают 30 мин. Раствор охлаждают до 25°С и значение рН посредством 6 Н НС доводят до 6,8. Затем образовавшийся в ходе реакции нерастворимый осадок в течение 2 мин выделяют путем центрифугирования (в сухом состоянии этот осадок весит 30 г). После этого раствор фильтруют через фильтр Зейтца 3/1250. Фильтрат разбавляют дистиллированной водой до объема 1050 мл и в течение 20 мин при перемешивании по каплям добавляют 2300 мл 95%-ного этанола, затем еще в течение 2 мин продолжают перемешивание. Полученный осадок выдерживают 15 ч, после чего отсасывают маточный раствор от отложившегося осадка и осадок промывают 3 раза 450 мл 63%-кого этанола и 3 раза 450 мл 95%-ного этанола. Осадок сушат в вакууме при 40с, причем получают 72,8 г сухого препарата с содержанием железа 24,3% по весу из расчета на препарат. Пример 3. Изготовление раствора для впрыскивания. В закрытой круглодонноя колбе при перемешивании в течение 15 мян к 170 fvui д - СТиллироЕанной НОЛЫ, имеющей температуру , по порциям добавляют 41,2 сухого полученного по примеру 2.препарата.Температуру поддерживают в течение дальнейших 50 мин, затем раствор охлаждают до . Раствор разбавляют до объема 200 мл. После фильтрации через фильтр Зейтца W 3/1250 и через мембранный фильтр 0,65 мкм раствор вливают в ампулы для впрыскивания е.мкостью 10 мл, которые стерилизуют в течение 20 мин при 1200с, Железосодержащий раствор имеет общее содержание железа 48,8 мг/мл, содержание железа (II) 0,70 мг/мл, вязкость 5,4 сП и значение рН 7,47. Поглощение железа организмом кроликов после введения 20 мг железа на 1 кг веса тела по истечении суток составляет 63% и по истечении 7 дней - 88%. По истечении суток выделяется 16% железа.

Пример 4. Получение полимера из сорбита, сахарозы и эпихлоргидрина.

В круглодонную колбу емкостью 5 л снабженную мешалкой, капельной воронкой, термометром и холодильником, при подают 150 мл дистиллированной воды, 34 г NaOH, 300 г сорбита и 150 г сахарозы; 200 мл эпихлоргидрина непрерывно добавляют в течение 55 мин В течение 20 мин, начиная с добавки эпихлоргидрина, температуру повышают до 75°С. При этой температуре проводят полимеризацию при интенсивном перемешивании, так как реакционная смесь в конце синтеза становится очень вязкой. К вышеуказанным продуктам по порциям добавляют 85 г NaOH з твердом виде, 20 г NaOH, растворенной в воде до объема 28 мл, и 55 эпихлоргидрина. Добавляют также 250 мл бензола и 200 мл дистиллированной воды из-за1увеличивающейся в ходе реакции вязкости реакционной смеси. По истечении 285 мин начинается охлаждение реакционной смеси при одновременной добавке 50 мл 4 М НС. Затем добавляют 100 мл б М нее, причем полимер образует легкоподвижную суспензию бензола и воды. По прошествии 305 мин температура реакционной смеси составляет 5б-С, по прошествии 330 мин приостанавливают охлаждение при 30°С. Добавляют 70 мл NaOH. По истечении 15 мин значение рН составляет О. Реакционную смесь фильтруют через двойной фильтр. Так как фильтрация требует очень много времени, ее проводят в течение ночи.

Пример 5. Получение полимера путем реакции между продуктом примера 4 и цианидом калия. Исходные продукты:

1, 273 г полимера, полученного по примеру 4, содержащего продукты, соответствующие 18 г глюкозы, 500 мл дист;:лл;:рс13 uHKOfi водь-, 0,5 -.-Л 251-ной NHqOH,2. Раствор из 15 г KCN, соответст вующий двойному эквиваленту количест ва глюкозы плюс 10% глюкозы в избытк из раствора на 18 г глюкозы, в 50 мл дистиллированной воды.

Раствор 1 подают в круглодонную колбу, снабженную магнитной мешалкой капельной,воронкой, термометром и холодильником с приемником. Раствор добавляют к раствору 1 при комнатной температуре и выдерживают в течение

d 30 мин. Затем температуру повышают до и выдерживают при ней в течение 120 мин. После этого раг-твор охлаждают и при комнатной температуре выдерживают в течение 3 дней. За5тем в течение 90 мин температуру повышают до 70°С и одновременно через раствор пропускают поток воздуха. По истечении 15 мин при прерывают нагрев и температуру понижают до 30. При сильном перемешивании мед0ленно добавляют 2 М раствор Р.СУ- до достижения значения рН примерно 6. Затем раствор при одновременном продувании воздухом вновь нагревают при мерно до .

5

После повторного нагрева и. продувания воздухом, которые продолжаются 60 мин, раствор охлаждают до комнатной температуры и устанавливают значение рН примерно 1, применяя 2 М

0 раствор НС . Подкупленный раствор выдерживают до следующего дня и затем в течейие 30 мин нагревают до . После охлаждения растворы исследуют на присутствие цианидных ио5нов . Опытом не обнаружено никаких цианидных ионов. Раствор упаривают в вакууме примерно до половины его объема и затем посредством NaHCO значер е рН доводят до 5. При разме0шивании добавляют 10 г активированного угля. По истечении 15 мин смесь фильтруют через фильтровальную пластину Зейтца W Ко2. Фильтровальную пластину промывают дистиллированной водой. Промывную воду смешивают с

5 фильтратом и полученную смесь упаривают в вакууме примерно до объема 250 мл. Добавляют 2 об. ч. 99,5%-ног этанола и смесь выдерживает в течение 30 мин.

0

Пример 6. Получение сухого железосодержащего препарата.

Количество полимера примера 5, соответствующее 60 г сухого органического вещества, растворяют в 300 м

5 дистиллированной воды при комнатной температуре. К полимерному раствору при комнатной температуре добавляют раствор из 60 г FeCtj- в 100 мл дистиллированной воды. К полученной

0 смеси при перемешивании добавляют 1000 мл 1 М NaOH. После 70-мин-утной вьщержки при комнатной температуре температуру смеси повышают до 80°С. Смесь в течение 20 мин выдерживают при этой температуре, затем ее охлаж

5 дают до комнатной температуры и филь руют через фильтровальную пластину Зейтца Ко2. Фильтрат разбавляют дистиллированной водой до объема 1900 мл и при интенсивном перемешивании добавляют 3800 мл 99,5%-ного этанола. Через 20 мин полученный оса док отфильтровывают и растворяют в смеси из 600 млдиcтиллиpoвaн oй воды, 15 г полимера, из расчета на сухое органическое вещество, и 20 мл 1 М NaOH, Температуру повышают до и выдерживают при ней в течение 25 мин, затем раствор охлаждают до комнатной температуры. К охлажденному раствору при интенсивном перемеши вании добавляют 1 М НС, до рН 6,7, Раствор фильтруют через фильтровальную пластину Зейтца Ко2, промывают дистиллированной водой, смешанной с фильтратом. Значение рН смеси с 7,7 доводят до 7,3, применяя 1 М раствор НС, затем объем смеси дистиллирован ной водой доводят до 1000 мл. При ин тенсивном перемешивании добавляют 2000 мл 99,5%-ного этанола. Через 30 мин полученный осадок от фильтровывают и промывают 100 мл эта нола, разбавленного до концентрации маточного раствора, и 100 мл этанола разбавленного до 75% и, наконец, три раза 150 мл 99,5%-ного этанола. Промытый осадок сушат в вакууме при . Выход 74 г,.общее содержание Fe 22,8 из расчета на первоначальную пробу. Пример 7. Получение раствора для впрыскивания. В круглодонную колбу емкостью 500 мл, снабженную мешалкой, термометром и холодильником, подают 130 м дистиллированной воды, которую нагревают до 80°С. В течение 10 мин при перемешивании к воде добавляют 32,9 г сухого железосодержащего препарата (см. пример 7). Смесь в течение 70 мин выдерживают при (рас считано с начала добавки сухого железосодержащего препарата). Полученный раствор охлаждгиот до комнатной температуры и значение рН доводят до 7,6, применяя 1 М раствор НС, затем объем раствора дистиллированной водой доводят до 150 мл. После этого раствор фильтруют через фильтровальную пластину Зейтца Ко2 и через фильтр из стекла пирекс. Фильтрат вливают в ампулы, которые в течение 2Q мин выдерживают в автоклаве при l2(. Общее количество Fe 50,5 мг/мл, количество Fe 0,98 мг/мл, вяз кость 10,7 сП, значение рН 7,7. Поглощение железа мышцами кроликов по истечении 7 дней 86%, выделение железа в течение первых суток 2%. Формула изобретения Способ получения водного железосодержащего препарата при взаимодействии соединений железа и раствори иых полимеров, способных образовывать комплексы с трехвалентным железом, при нагревании, отличающийс я тем, что, с целью уменьшения токсичности и лучшего усвоения организмом, в качестве полимера используют соединения, получаемые при взаимодействии в водном растворе оксикарбоновой кислоты, выбранной из-. группы: арабоновая, глюконовая и глюкогептоновая кислоты, или их производные, в частности соли и лактоны, многоатомного спирта, выбранного из группы: глицерин, полиглкцерин, тетрит, пентрит, гексит, гептит или их производных, полученных при их частичной этерицифккации одно- или двухатомными спиртами с числом атомов углерода от 1 до 5, и эпоксидсодержащего компонента, взятого из группы: дигалойдгидрин и эпигалоидгидрин, их диэпоксидных производных или их смесей, или продукты, полученные при взаимодействии Сс1харозы, указанных многоатомных спиртов и эпоксисоединений, в последующей обработкой в последнем случае продукта реакции цианидом и гидролизом образовашшегося циангидринсоединения.