Способ изомеризации витамина а или его производных Советский патент 1980 года по МПК C07C403/06 A61K31/07 

Данное изобретение относится к новому способу изомеризации соединений общей формулы I снз снз ся сн-с сн-сн сн-с сн-х. где X -оно, -СН он, COOR; R н, соонз; R н, С2%, которые относятся к витамину А и arc производным. Так, в витамине А (где X ) , а также в его сложных эфирах все пять сопряженных двойных связей находятся в транс-положении. Полный транс-витамин А, или его алканоиловый эфир из всех изомеров обладают наибольшим биологическим действием и поэтому почти иск.пючительно применяются для питания жиBOTHOfo и человека. Так как препараты витамина А практически получают синтетическим путем, и так как известные и применяемые до сих пор способы их получения не дают чистог полного транс-соединения, а только CMScHi различных изомеров с более или менее большим содержанием полно го транс-изомера, то проблема изомеризации различных изомеров в полное транс-соединение очень важна. Известен способ изомеризации цисизомеров соединений формулы 1 при 0 115°С с применением в качестве катализатора иода и пиридина. Вьлход трансизомеров не высок и достигает 65, это является недостатком данного метода. Кроме того, изомеризации подвергаются только 11-цис,13-цис- и 11,13-ди-цис-изомеры 1. В фотохимическом способе изомеризации цис-изомеров витамина А или их производных при использовании света с Л 350 нм при с применением в качестве катализатора цинктетрапорфирина удается получать до 90% транс-изомеров производных витамина А. Недостатком этого способа является использование в качестве исходного чистого цис-изомера, а также недостаточно высокий выход целевого продукта 2. целью изобретения яв.пяется повышение выхода полного транс-изомера. Поставленная цель достигается описываемым способом изомеризации витамина А или его производных, отличительной особенностью которого является проведение каталитической изомеризации или полного транс- или 9-цис или11-цис изомера витамина А или его производных формулы I в присутствии соединений палладия, в качестве которых обычно используют сол или комплексы (Il)-Pd(IV) иа носителе или без него в количестве Ojl-SO мол.%, считая на исходное, кроме фталоцианина палладия и соединений палладия, содержащих цианидгруппу, Б органическом растворителе, плавным образом, в апротонном полярном или неполярном растворителе с добавлением 10% воды по объему без доступа воздуха при 40-150 С.

Изомеризации подвергают преимущественно соединения общей формулы I где R-CHj OCOCH и R СНО.

При этом получается смесь изомеров, которая примерно на 40-80% в случае ацетата витамина А {соединение I, где R COOCH-j) состоит из полного транс-соединения, примерно на 10-30% из 9-цис-соединения и примерно до 3% из 13-цис-соединения. В случае альдегида формулы I, где , примерно до 20% из 13-цис -соединения. Из этой смеси можно выделять полное транс-соединение протой кристаллизацией. Из такой смеси при отсутствии или только незначительном содержании (до 3-4%) 13-цис-изомера, однократной кристаллизацией получают практически чистое полное транс-соединение.

Процесс изомеризации может протекать как гомогенно-, так и гетерогенно каталитическим путем, как периодически, так и непрерывно.

На основании изобретения возможно повысить выход полных транс-соединений при синтезах витамина А или чистоту целевого продукта, так как имеющийся в реакционных смесях в относительно больших количествах 9-цис-изомер можно подвергать изомеризации, получая полное транс-соединение Кроме того, можно применять синтезы, которые дают преобладающую долю цйс-изомера и до сих пор не бьши применимы в практике, так как известными до сих пор методами невозможно переводить Р-дис-изомер в полное транс-соединение.

Пример 1.7,5мг (бензонитрила)2 Pdce2. растворяют в 4,5 мл бензола, 0,5 мл ацетонитрила и 8 мл трипропиламина при комнатной температуре. К 2 мл этого раствора прибавляют при комнатной температуре в аргоне и с исключением света 240 мг ацетата 9-цис-витамина А, и смесь нагревают в течение 2 ч до 65 С. После охлаждения к реакционной

смеси прибавляют 6 мл ацетонитрила и экстрагируют 5 раз, применяя б мл Н -гексана. Объединенные фазы гексана выпаривают при 40с/12 нм и при комнатной температуре ) . Получают 220 мг смеси изомеров, содержащей 23% ацетата 9-цис-витамина А и 71,5% ацетата полного транс-витамина А. Эти 220 мг смеси изомеров растворяют при комнатной температуре в 400 мл н-гексана. Раствор охлаждают

в течение 4 ч до и при вносят затравку ацетата полного трансвитамина А. Полученные кристаллы выделяют и промывают 80 мл н-гексана (-20 С). После этого кристаллы сушат 1 ч при комнатной температуре в вакууме {10 мм). Получают 110 мг ацетата полного транс-витамина А с чистотой 99,6%.

Пример 2. Аналогично примеру 1 из смеси 95% ацетата 11-цисвитамина А и 5% ацетата 11,13-ди-цис-Битамина А получают смесь изомеров, содержащую 21,8% ацетата 9-цис-витамина А и 73,4% ацетата полноготранс-витамина А, из которой кристаллизуют практически чистый ацетат полного транс-витамина А.

Пример 3. Аналогично примеру 1 из смеси 12,5% ацетата полного транс-витамина А и 87,5% ацетата 9-цис-витамина А получают смесь изомеров, состоящую из 20,1% ацетата 9-цис-витамина А и 67,6% полного транс-витамина А, из которой можно кристаллизовать практически чистый ацетат витамина А.

Пример 4. В табл.1 представлены результаты изомеризации с применением различных катализаторов, растворителей, температуры, времени и исходных продуктов. 5731894 Условия проведения и состав продуктов 6 Таблица 1 изомеризации

октадиен) PdBr,,

3523,972,9

120

(Циклооктатетраен)РсаВг2

)N (Акрилнит- , рил) PdCe,.,

( ()2

Pd (пириДил), (NO }

8

731894

Продолжение табл.1

15

50 23,7 68,7

15

65 21

73,2

65 18,6 73,7

60

65 18,7 75,2

60

1 мол.%

(S«7), 1 мол.%

78

1808020

79 79

1808017

1808017

()

(C.H)N 1% PdO/NiO 10 мол.%

8 ч, активированныйпод аргоном

1 мол,%

(С Н )N (Ph,P) Pdce2 + 10 об.%

(С Н, Ш (CH,,CN),

СН-зСЫ 4 PdCEj + 10 об.%

н,о

( yq Pd(NO),

( циклооктадиен) PdCGj

(CH3CN )2

PdCE2

(C. (Бензонит2 мол. pил),Pdce2

(CaH-fjN Pd(NO-) 2 мол.%

()2 PdCE2

180

80

73

23

65

21

180

80

180

72

80

25

18,275,4

65

CH,CN + 180

19,280,8

50

15

22,277,5

60

65

СН CN

65, 15,683,7

85,0

6515

6522,770,5 5,9

606515,355,8 20

СН CN

606523,967,7 3,5

9-цис-А-апирт

(1,5 циклооктадиец)РдСе2

) се

(Бензонитрил) PdCe2 Обозначения: А - ацетат - I, где R - СООСН,; А - альдегид I, где R - СНО; А - спирт - I, где R - А - кислота - I, где R - СООН. Обработку полученных смесей изомеров проводят аналогично примеру 1 П р. и м е р 5; 20 г смеси из 61% ацетата полного транс-, 35,9% ацетата 11-цис-, 1,4% ацетата 11,13-ди-цис-, 1% ацетата 9-цис-витамина А растворяют в растворе 120 мл ацетонитрила - воды (90% CHoCN + 10% ) и 85 мл триэтилами на(1 мол.% в пересчете на смесь изомеров), прибавляют 159 мг (CH-CN),PdCC2 (1 мол.% в пересчете на смесь изомеров) и перемешивают в течение 7 ч при 50 С. После этого смесь экстрагируют 4 раза 120 мл н-гексана, экстракты сушат над суль фатом натрия и упаривают. После суш ки в течение 2 ч Е высоком вакууме при комнатной температуре получают 20,П г смеси, содержащей 69,1% ацетата полного транс-, 19% тата 9-цис- и 0,2% ацетата 11,13-д -цис-витамина А. Эти 20,77 г смеси кристаллизуют из 20 мл н-гексана и получают 8,56 маточного раствора, а также ll,0i кристаллов, содержащих 99,,2% ацета полного транс- и 0,6% ацетата 9-ци -витамина А. 8,56 г маточного раствора раство ряют в вышеуказанной смеси изоме- ризации, перемешивают в течение одйого часа при и потом экстрагируют и сушат как указано выше, по пучаиот 8,4 г смеси, содержащей

Продолжение табл.1

15 65 23,2 56,2

60 65 17,8 61,5

60 65 18,6 57,2

35 150 18,5 63,1

Нитробензол67,8% ацетата полного транс- и 20,5% ацетата 9-цис-витамина А. Эти 8,4 г смеси кристаллизуют из 8,5 мл н-гексана. Таким образом, получают еще 4,08 г кристаллов, состоящих из 99,3% ацетата полного транс- и 0,7 г ацетата 9-цис-витамина А, а также 4,22 г маточного раствора, содержащего 41,4% ацетата полного транс-, 40,4% ацетата 9-цис-, 1,5% ацетата 11,13-ди-цис-, 0,4% ацетата 11-цис- и 0,4% ацетата 13-цис-витамина А, К смеси изомеризации прибавляют 85 мл триэтиламина. В этом растворе растворяют 4,22 г маточного раствора, перемешивают 1 ч при и потом экстрагируют и сушат, как указано выше. Получают 3,68 г смеси, содержащей 58,6% ацетата полного транс-, 18% ацетата 9-цис- и 0,6% ацетата 13-цис-витамина А. Затем 3,66 г смеси кристаллизуют из, 4 мл н-гексана и получают еще 1,5 г кристаллов, содержащих 98,7% ацетата полного транс - и 0,5% ацетата 9-цис-витамина А. Все анализы проводят методом жидкостной хроматог рафии. Пример 6. Аналогичным при- . меру 1 образом ацетат полногр трансвитамина А в течение 3 ч при в ацетонитриле с 10% воды превращают в смесь, содержащую 75% ацетата полного транс-витамина А и 11% ацетата 9-цис-витамина А. Катализатор изомеризации состоит из 10 мол,% палладия на смешанном полимеризате из стирола и дивинилбензола с бензил-дифенилфосфином. Пример 7. 1г ацетата 9-цис-витамина А растворяют в 5 мл ацетонитрила. После прибавления 0,5 г одного из нижеследующих катализаторов:

а) PdO/BaSO ;

в) молекулярное сито;

в) Pdp/CaSQ (2% палладия на носителе)

реакционную смесь нагревают в течэние 1 ч при с перемешиванием. После охлаждения реакционной смеси отфильтровывают катализатор и фильтрат упаривают в вакууме при комнатной температуре. Полученная в каждом случае смесь изомеров имеет следующее распределение компонентов:

а)72% ацетата полного транс- и 28% ацетата 9-цис-витамина А;

б)68% ацетата полного транс- и 32% ацетата 9-цис-витамина А;

в)71% ацетата полного транси 29% ацетата 9-цис-витамина А,

Пример 8. 1г ацетата 9-цис -витамина А растворяют в 5 мл ацетонитрила. Потом прибавляют PdO/BaSO -каталиэатор с указанными в таблице концентрациями палладия, так что содержание палладия в пересчете на субстрат всегда составляет -1%, Реакционную смесь нагревают в течение 1ч при 70 С с перемешиванием.После охлаждения отфильтровывают катализатор, фильтрат упаривают в вакууме .Полученная при этом смесь изомеров ацетата витаминов А имеет общее содержание ацетата примерно 99-100% и указанное в табл.2, распределение изомеров.

Таблица 2

74 73

26 27

Пример 9. 20 г PdO/BaSOj.-катализатора с содержанием 0,5% палладия на носителе загружают в нагретую до 70с стеклянную колонну Через эту наполненную катализатором колонну пропускают по каплям 10 г смеси (60:40) ацетата 9-цис-(полного) -транс-витамина А, растворенной в 30 мл ацетонитрила. Прибавляют еще 50 мл ацетонитрила. Таким образом получают после упаривания фильтрата 9 г смеси ацетата 9-цис-(полного)-транс-витамина А.в соотношении 29:71.

Пример 10. Зг смеси изомеров ацетата 9-цис-(полного)-транс-витамина А в соотношении 60:40 растворяют в 15 мл смеси из гептана - ацетонитрила в указанном в табл.3 соотношении. После прибавления 6 г Pdo/BaSOд-кaтaлизaтopa с 0,5% палладия на носителе, нагревают в течение 1 ч при с перемешиванием. После охлаждения реакционной смеси отфильтровывают катализатор, фильтрат упаривают в вакууме. Полученная при этом в каждом случае смесь изомеров ацетата витамина А имеет указанное в таблице распределение изомеров:

Т а б л и ц а 3

Пример 11. 1 г ацетата 9-цис-витамина А растворяют в 5 мл одного из указанных в табл. 4 растворителей. После прибавления 2 г PdO/BaSOд-кaтaлизaтopa (0,5% палладия на носителе) реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч при 70с. После охлаждения реакциойной смеси отфильтровывают катализатор и фильтрат упаривают, полученная в каждом случае смесь изомеров ацетата витамина А имеет приведенное в таблице распределение изомеров.

Таблица 4

Формула изобретения 1.Способ изомеризации витамина и его производных общей формулы I

%СН

СИ,

сн.

Х f

Г.гСИ СН-С - СН-СН-СН-С СНснгде X - -СНО, -CHj,OR, -COOR ; R, -Н, -COCH-; R - Н, CjHy, отличающийся тем, что, с целью повышения выхода полно го транс-изомера, подвергают катали тической изомеризации или полный транс- или 9-цис- или 11-цис-иэомер витамина А или его производных формулы I, или их смеси в присутствии соединения палладия, кроме фталоциа на палладия и соединений палладия, содержащих цйанидгруппу, в органиче ком растворителе без доступа воздух при 40-1SO C. 2.Способ ПОП.1, отличающийся тем, что, в качестве соединений палладия используют соли или комплексы PdO-Pd(II)-Pd(IV) на носителе или без него. 3.Способ по П.1, от ли ч ающ и и с я тем, что катализатор бе4рут в количест ве 0,1-50 мол.%, считая на исходное. 4,Способ поп., отлича ющ и и с я тем, что в качестве органического растворителя используют апротонный полярный или неполярный растворитель с добавлением 10% воды по объему. 5.Способ по П.1, отличающийся тем, что триалкиламин Используют преимущественно в количестве 0,1-30 мол.%, считая на исходное. Источники информахдаи, принятые во внимание при экспертизе 1.патент ФРГ 1618789, кл. 12 О 25/00, 1972. 2.Патент ФРГ В 2210800, кл. 12 О 25/00, 1973 (прототип).