(5) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ФОСФИНИЛАЛКАНОИЛПРОЛИНОВ
Изобретение относится к химии фо форорганических соединений, а именно к способу получения новых фосфинилалканоилпролинов общей формулы о rCO-lf-L COOK 5 i-P- Oifгде R - низший алкил, фенил, фени низший алкил; R2 и Ra- водород или бензил, .которые могут быть использованы в к честве агентов, понижающих кровяное давление. Известен способ получения сложны эфиров пролинов взаимодействием про л нового соединения общей формулы HN- с кислотой формы Х-СН -СН-СОРН при комнатной температуре fl }. Известен также способ получения ложных эфиров пролинов взаимодейстп ием пролинового соединения формулы HN-IGOOH с моноэфиром дикарбоновой кислоты f 2 . Однако соединения общей формулы (I) и способ их получения в литературе не описаны. Цель изобретения - разработка . доступного способа получения соединений общей формулы (I). Поставленная цель достигается тем что согласно способу получения фосфинилалканоилпролинов общей формулы.(I),.пролиновое соединение общей формулы СООКз, 398 где RO, - водород или бензил, подвергают взаимодействию:с фосфинилуксусной кислотой общей формулы Bt-P-CH2-(iooii, ОКг где R - низший алкил, фенил фенилнизший алкил; Rr - водород или бензил, при 0°С в присутствии катализатора конденсации - 1,1-карбонилдиимидазола в среде ацетонитрила с выделением це. . левого продукта формулы (|), где R бензил, или каталитическим восстановлением его водородом в присутствии палладия на саже в среде абсолютного метанола или этанола при давлении водорода в 1 атм для получения соединения общей формулы (I), где Rg-водород. ; Соединения общей формулы (I) являются ангиотензинпревращающими эн- . зимными ингибиторами и применяются в качестве агентов понижающих кровяное давление, в частности, для понижения ренин-ангиотензина, связанных с повышенным кровяным давлением, например, с сердечно-сосудистым повышенный давлением или злокачественным повышенным давлением. При назначении состава, содержащего один иликомбинацию ангиотензин превращающих энзим ных ингибиторов, млекопитающим животным с повышенным давлением крови, он вмешивается в последовательность per акции ренин- -ангиотензин - ангиотенЗИН I - ангиотензин И и повышенное давление снижается или облегчается. Одна доза, предпочтительно поделенная на 2 - -дневные дозы, предусматривается из расчета 30-300 мг на каждый килограмм веса в день и предпочтительно 10-100 мг на 1 кг веса в день, для понижения кровяного давления. I Состав назначают подкожно, внутри мышечно, внутривенно, внутрибрюшинно но его также можно назначать и стоматически с дозой 10-1000 мг(предпоч тительно 10-100 мг)на 1 кг веса в день. Для парэнтерального применения можно использовать стерильные растворы или суспензии. Около 100-500 мг соединения или соединений формулы I можно сочетать с физиологически приемлемым растворите лем, носителем, связующим, предохранителем, стабилизатором, приправой и т.д. с обычной дозировкой. Количество активного вещества выбирают так, чтобы обеспечить дозу в указанных пределах. Пример. 1- Гидрокси-(2-фенилэтил) (1юсфинил ацетил- cL -пролин. А, Раствор tl гидроокси-{2г-фенилэтил) фосфинил уксусной кислоты(9,1 г 0,04 моль) и хлористого ацетила (1 мл) в метаноле (100 мл) кипятят с обратным холодильником накануне. Затем реакционную смесь концентрируют в вакууме, получая 9,63 г продукта - метилового эфира гидроокеи-(2-фенилэтил фосфинил уксусной кислоты. В. Охлажденный до 0°С раствор 3-бензил-1-п-толилтриазена(8,91 г, 0,0 моль) в диэтиловом эфире(350 мл) сразу обрабатывают раствором метилового эфира гидроокиси-(2-фенилэтил) фосфинил уксусной кислоты (9,63 г, о,04 моль) в этилацетате (15 мл). Реакционную смесь затем перемешивают ч при комнатной температуре. Затем эфирный раствор экстрагируют хлористоводородной кислотой и рассолом, сушат над сульфатом магния и концентрируют в вакууме. Остаток хроматографируют на силикагеле (si lie ARCC-7) (500 мл) , вь1мывая смесью гексан/этилацетат, получая 6 г продукта метилового эфира 2-фенилэтил(фенилметокси фосфинил уксусной кислоты (ТСХ: силикагель гексан/этилацетат (j :)), ,15, УФ-визуализация). С. Раствор метилового эфира (2-фенилэтил)-(фенилметокси)-фосфинил уксусной кислоты (5,62 г, 0,017 моль) и 1 н. гидроокиси натрия (17,1 мл, 0,017 моль) в метаноле (30 мл) перемешивают накануне при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в воде и промывают эфиром. Затем водный слой подкисляют раствором бисульфата калия и несколько раз экстрагируют этилацетатом.- Соединенные этилацетатные вытяжки сушат над сульфатом магния и концентрируют в вакууме, получая 5,6 г продукта-(2-фенилэтил)-(фенилметокси) фосфинил3 уксусцую кислоту. Электрофорез: 200 В, 20 мин, 0,1 М МН4НСОз+,5 см, единственное пятно, визуализированное с карбоксильным реагентом. 598 D, Диимйдазолкарбонил (2,86 г, 0,bl8 моль) растворяют в ацетонитриле (200 мл), охлажденном на ледяной бане, и обрабатывают 2-фенил. этил)-(фенилметокси) фосфинилЗ ук-: сусной кислотой (5.6 г, 0,018 моль) в ацетонитриле (15 мл). Смесь перемешивают 1 ч при 0°С,.затем сразу обрабатывают раствором фенилметилового эфйра о -пролина (3,6 г,(о,018 моль) в ацетонитриле (t5 мл). Реакционную смесь 1 ч перемешивают при и затем оставляют на ночь при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрируют в вакууме, остаток растворяют в этилацегате и промывают бисульфатом калия и 5%-ным бикарбонатом натрия. (Этилацетатный слой сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме, получая 8 г .сырого продукта. Этот продукт хроматографируют на силикагеле (si lie AR СС-у) (250 м) , вымывая смесью дихлорметан/этилацетат, получая 7,11 г продукта - фенилметилового эфира 1- (2-фенилэтил)-(фенилметокси фосфинил ацетил- oi-пролина (ТСХ, силикагель, этилацетат, Яг,0,2,УФ-ви зуализация). Е. Смесь фенилметилового эфира 11:(2гфенилэтил)-(фенилметокси) фосфинил ацетил-оС-пролина (7,11 г 0,01 моль) и 10 палладия на саже (800 мг) в абсолютном этаноле (ijOO м интенсивно перемешивают под давление водорода в одну атмосферу до превращения 630 мл водорода. Реакционную смесь фильтруют через целит (диатомовую землю ) и концентрируют в вакууме. Осадок растворяют в дважды nepei- нанкой воде, фильтруют и лиофилизирую получая А,2 г аморфного продукта ,11- гидрокси- (2-фенилэтил ) фосфинил - -.-.гД ацетил-о1 -пролина,цА1.-55, с. 18,7 ме танол. П р и м е р 2. 1-(Гидрооксиметил фосфинил) ацетил - сИ -пролин. А Карбонилдиимидазол (1,3 г,, 0,0079 моль) прибавляют к охлажденному раствору ) метил(фениЛмет токси)- фосфинил уксусной кислоты (1,8 г, 0,0079 моль) в ацетонитриле (25 мл). Реакционную смесь перемешивают 1 ч при . и затем при умеренной температуре оставляют на ночь. Реакционную смесь концентрируют в ва кууме. Остаток растворяют в этилацет тате (250 мл), промывают би4сульфатом калия и насыщенным раствором бикарбоната натрия у сушат над.; сульфатом магния и концентрируют в вакууме. Сырой продукт хроматографируют на силикагеле (Baker г , 60-200 меш, 300 мл),вымыва}1 смесью дихлорметан/этилацетат, получая 2,k г (71) продукта - фенилметилового эфира 1- метил-(фенилметокси)фосфинил ацетил-сА-прюлина, ТСХ, силикагель. этилацетат: ,08(ПМА + тепловая визуализация. В. Смесь фенилметилового эфира 1 метил((фенилметокси)-фосфинилЗ ацетил--oi-пролина f2,3 г, 0,0052 моль) и 5 -ного палладия на саже (100 мг) в абсолютном метаноле (125 мл) интенсивно перемешивают под давлением водорода в 1 атм до превращения 190 мл водородаi Реакционную смесь фильтруют через диатомовую землю И концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в бидистилляте (75 мл), фильтруют и лиофилизируют, получая 1,1 г амо|эфного 1- С(гидрооксиметилфосфинил) ацетил -(i-пролин. Продукт снова растворяют в бидистилляте, фильтруют, 25 мл раствора пипеткой вносят в 25 пузырьков и лиофилизируют, получая по 21,if мг продукта в каждом пузырьке при общем весе 535 мг. Найдено С 111,01, Н 6,15; « 5,88; Р 12.90. Вь чи2:леноД: С .0.85; ,Н 6.0; N 5, 13,17. Пример 3. „1-СГидроокси-(3-фег нилпропил)фосфинил ацетил-«-пролин. А. Раствор гидроокойг(3-фенилпропил)фосфинилуксусной кислоты (3,5 1, 0,015 моль) и хлористого ацетила (1 мл), в метаноле (50 мл) накануне Ч-- -гкипятят с обратным холодильником. Peакционную смесь затем концентрируют в вакууме, получая 3,02 г метилового эфира гидроокси-(Д-«иенилпропил)фосфинилуксусной кислоты.(Электрофорез: 2000 В, 2Q мин, 0,1 М( МЙ4НС05, «5 см, единственное пятно визуализированное с карбоксильным реагентом).. В. Охлажденный раствор () Збензил-1-п-толилтриазена (2,б5 г, 0,012 моль) в диэтиловом эфире (115 мл) сразу обрабатывают раствором метилоаого эфира гидроокси-(З-метилпропил) фосфинил уксусной кислоты (3,02 г, 0,012 моль) в этилацетате(10 мл). Затем реакционную смесь ч перемешивают при комнатной температуре. Эфирный раствор экстрагируют хлористоводородной кислотой и рассолом, сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме. Остаток хроматогра фируют на силикагеле (si lie AR СС-7) (300 мл), вымывая смесью гексан/этилацетат, получая 2 г продукта - метилового эфира (фенилметокси |-(3 фенилпропил) фосфинил уксусной кислоты (ТСХ: силикагель, этилацетат/гексан (1:1), R 0,015, УФ-визуализация).
С. Раствор метилового эфира (фенилметокси )-(3 фенилпропил j фосфинил уксусной кислоты-(1,9 г, 0,0055 моль ) и 1 н. раствор гидрос киси натрия (5,6 мл) в метаноле (20 мл) накануне перемешивают при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в воде и промывают эфиром. Водный слой подкисляют бисульфитом, калия и несколько раз экст-25 рагируют этилацетатом. Соединенные этилацетатные вытяжки сушат над сул фатом магния и концентрируют в ваку уме, получая 1,8 г (фенилметокси) (3 фенилпропил) фосфинил3 уксусной кисло ы. (Электрофорез: 2000 В, 20 мин, 0,1 М +4,5 см, един ственное пятно визуализированное с карбоксильным реагентом). D. Карбонилдиимидазол (929 мг, 0,0057 моль) растворяют в ацетонитриле (140 мл), охлажденном на ледяной бане и обрабатывают Цфенилметок си)(З-фенилпропил) фосфинил уксусной кислотой (1,9 г, 0,0057 моль) в ацетонитриле (10 мл). Смесь 1 ч перемешивают при 0°С. Затем смесь обрабатывают раствором фенилметилового эфира ti-пролина (1,17 г, 0,0057 моль) в ацетонитриле (5 мл). Реакционную смесь перемешивают 1 ч при и оставляют при комнатной температуре на ночь. Реакционную смесь концентрируют в вакууме. Оста ток растворяют в этилацетате, промывают бисульфатом калия и бикарбонатом натрия, сушат над сульфатом магния и концентрируют в вакууме. Сырой продукт хрома тографируют на силикагеле (si lie AR СС-7) (100 мл), вымывая смесью . дихлорметан/этилацетат, получая 2,З .продукта - фенилметилового эфира 1-(фенилметокси) (З-фенилпропил) -фосфи.нил ацетил-oi-пролина (ТСХ: силикагель, этилацетат, Rr 0,2, УФ-визуализация) .
Е. Смесь фенилметилового эфира 1-(фенилметокси)(3-фенилпропил) фосфинил ацетил-ot-пролина (2,3 г., 0,00 моль) и 10% палладия на саже
( 200 мг ) в абсолютном этаноле.(200 мл) интенсивно перемешивают под давлением водорода в 1 атм,до превращения 200 мл водорода; Затем реакционную смесь фильтруют через диатомовую землю и концентрируют в вакууме. 0статок растворяют в бидилстилляте, фильтруют.и лиофилизируют, получая 1,4 г аморфного 1- гидроокси-(3-фенилпропил) фосфинилацетил З-с -пролина (с, 16,4, метанол). Пример. 1 -(Гидpooкcифeнилфocфинил)aцeтил 3 - оС-пролин.
А. Раствор диметилового эфира фенилфосфоновой кислоты (15,6 г, 0,09 моль) и йодистого метила (3 мл) в бензоле (75 мл) 2 ч кипятят с обратным холодильником. Смесь фильтруют и фильтрат концентрируют в вакууме, получая жидкий остаток 15,2г (97). ЯМР-спектры показывают наличие вух отдельных дуплетов, каждый из которых эквивалентен одной метильной группе. Продукт - метиловый эфир метилфосфиновой кислоты - используют без дальнейшей очистки для следующих реакций. B.Триметилсилилбромид (15 мл, 0,1 моль) порциями прибавляют к фениловому эфиру метилфенилфосфиновой кислоты (15,2 г,0,1 моль) со скоростью, достаточной для поддержания температуры кипения. После этого смесь перемешивают 1 ч при умеренной температуре. Летучие удаляют в вакууме. Прибавление воды (10 мл) к жидкому остатку (20,6 г) сопровождается выделением белого твердого продукта. Смесь быстро перемешивают при умеренной температуре с последующим . фильтрованием и выделением 14 г твердого продукта. Его перекристаллизовывают из дихлорметана (80 мл), получая 9,9 г (72%) метилфенилфосфиновой кислоты с точкой плавления 133-135°С. C.Охлажденный раствор (0°С) зил-1-п-толилтриазена (12,5 г, 0,056 моль) в диэтиловом эфире(150 мл) за 45 мин прикапывают к перемешиваемой суспензии метилфенилфосфиновой 998 кислоты (8. г, 0,051 моль) в этилацётате (250 мл). После 3 ч перемешивания при комнатной температуре смесь промывают насыщенным раствором бикар боната натрия, бисульфатом ка ЛИЯ и рассолом. После сушки над суль фатом магния эфирный раствор концент рируют в вакууме-, получая 1,3 г маслообразного остатка. Его хроматрграфируют на силикагеле, вымывая смесями дихлорметан этилацетат, получая 9,25 г (7) фенилметилового эфира метилфенилфосфиновой кислоты. ТОО: силикагель, дихлорметан/этилаце тат (1:1), ,8, ПМА + тепловая визуализация. D. Раствор 0,033 моль диизопропил амида лития готовят прикапыванием N-бутиллития (15 мл 2,22 раствора в гексане, 0,033 моль) к диизопропиламину.(,1 г, 0,0б7 моль) в.охлажденном (0.°С) растворе гексана , (70 мл). Растворитель удаляют в вакууме и замещают тетрагидрофураном (85 мл). Раствор охлаждают до -76°С. и к нему в течение 5 мин прибавляют раствор фенилметилового эфира метилфенилфосфиновой кислоты (4,1 г, 0,0166 моль, 1 эквивалент) в тетрагидрофуране (50 мл). После 10-минутного перемешивания через смесь в течение 30 мин пропускают осушенную двуокись углерода. Убирают охлаждающую баню и раствор при комнатной тем пературе разбавляют эфиром (1.00 мл), Его экстрагируют водой (125 мл в двух порциях). Водную фазу СрН 10) промывают эфиром и подкисляют хлорис товодородной кислотой до рН 1. Из подкисленного раствора отделяют маслообразную жидкость. Ее экстрагируют дихлорметаном (2x100 мл), отмывают рассолом, сушат (MgSO), фильтруют и удаляют растворитель, получая продукт - фенил (фенилметокси) фосфинил уксусную кислоту в виде маслообразной жидкости (3,85 г, TJj(%). тех, силикагель, дихлорметан/этилацетат/уксусная кислота (8:1:1), одно пятно R.,85 ЛПМА + тепловая виз ч Ё. Карбонилдиимидазол (2,28мг, 0,01 моль ) прибавляют к охлажденному раствору (0°с)фенил(фенилметок си)фосфинил уксусной кислоты (М,2 г 0,01 моль) в ацетонитриле (200 мл , Смесь перемешивают 1 ч и сразу приба ляют растврр фенилметилового эфира 10 оС-пролина (2,85 г, 0,01t моль; в ацетонитриле (20 мл К Смесь перемешивают еще k ч при 0°С,затек оставляют на ночь при умеренной температуре. Растворитель удаляют в вакууме и промывают бисульфатом калия, насыщенным раствором бикарбоната натрия и рассолом. После сушки (MgSO) растворитель удаляют в вакууме, получая 6,7 г (по теории)сырого продукта; 8 г сырого продукта, полученного по вышеприведенной методике, хроматографируют на силикагеле (Baker , 60-200 меш, 1200 мл), вымывая смесью дихлорметана/этилацетата, и получают г (83%)фенилметилового эфира 1- фенил(фенилметокси)фосфинил ацетил-ct-пролина. ТСХ: силикагель, этилацетат, ,l6, ПМА + тепловая визуализация . F. Смесь фенилметилового эфира 1- фвнил(фенилметокси),-фосфинилЗацет.ул- х -пролина и 5 -ного палладия на саже (100мг) в абсолютном метаноле перемешивают под давлением водорода в одну атмосферу до превращения 226 мл водорода. Реакционную смесь фильтруют через диатомовую землю и концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в бидистилляте, фильтруют и лиофилизируют, получая 1,7 г (3k%) твердый аморфный 1-(гидрооксифенилфосфинил)ацетил о(.-пролин,о, (с 11,5, метанол). , л1 П р и м е р 5. Л-ССЗтилгидроокси фосфинил ацетилЗ о1-пролин. A.Замена фeнилl etилбpoмияa иa йодистый метил дает метиловый Эфир этил(фенилметокси)-фосфинил Зуксусной кислоты. B.Замена метилового эфира (2-фенилэтилХфенилметокси)-фосфинил } уксусной кислоты по методике примера 2 С,на метиловый эфир этил(фенилметокси)фосфинил уксусной кислоты дает этил (фенилмет-окси) фосфинил уксусную кислоту. C.Замена (2-фенилэтио)фенилметок « фосфинилуксусной кислоты по методике примера 2D на этил(фенилметокси ) фосфинил уксусную кислоту дает фенитетиловый эфир 1-Сэтил (фенил метокси)фосфинил ацетил-о1-пролииа. D, Замена фени 1метилового эфира 1-Ц2-фенил (фенилметокси ) фосфинил ацетил- о -пролина по методике примера 2Е на фенилметилрвый эфир (фенилметокси/фосфинилЗацетилn98- оС-про ина дает -(этилгидрооксифенил)ацётилЗ- с/-пролин. П р и м е р 6. 1-(Бутилгидрооксифосфинил)ацетил-iot-пролин. A.Замена фенилметилбромида по методике примера 28 на 1-пропилиодид дает метиловый эфир ,(бутил(фенилмето кси) фосфинил уксусной кислоты. B.Замена метилового эфира(2-фенилэтил)(фенилметокси ) фосфинил} уксусной кислоты по методике примера 2С на метиловый эфир бутил(фенилметокси) фосфинилЗуксусной кислоты дает tбутил(фенилметокси)фосфинил 3 уксусную кислоту. С. Замена С2-фенилэтил (фенилмето сц) фосфинил уксусной кислоты по ме тодике примера 20 на бутил(фенилметокси)- фocфинилykcycнyю кислоту дает фенилметиловый эфир 1 - (бутилфени .метокси)-фосфинил ацетил- ot -пролиD. Замена фенилметилового эфира 1-(2-фенилэтил)(фенилметокси)-фос- 25 , финил ацетил -ot-пролина в примере 2Е на фенилметиловый эфир 1- бутил (фенилметокси)- фосфинил ацетил-(s6-пролинадает 1-(бутилгидрооксифосфинил)3 ацетил-оС-пролин.3( Пример. 1- Фенил(2тфенилэтокси)фосфинил 3 ацетил- о.-пролин.. А. Замена диметилфосфиНил хлорида и бензильного спирта по методике примера 3G на метилфенилфосфинил 35 хлорид и фениловый спирт дает 2-фенилэтиловый эфир метилфенилфосфиновой кислоты. В. Замена фенилметиловдго эфира метилфенилфосфиновой кислоты по методике примера kO на 2-фенилэтиловый эфир метилфенилфосфиновой кислоты дает фенил (2-фенилэтокси) фосфинил J уксусную кислоту. C.Замена фенил (фенилметокси)фосЛ|)инил уксусной кислоты по методике примера ЛЕ на фенил (2-фенилэтокси)-фосфинилуксусную кислоту дает фенилметиловый эфир. 1- фенил (2-фенил- 50 этокси)фосфинил ацетил-о1-пролина з. D.Замена фенилметилового эфира -1- фенил(фенилметокси)-фосфинил}аце|тил- 6 -пролина. по методике примера iF на фенилметиловый эфир 1- фенил (2-фенилэтокси)-фосфинилЗ -аце ил|-оС-пролина даёт 1- фeнил(2-фe1 илэтркси-фосфинил 3-ацетил- oL-пролин. 55 . Примере. 2-Фенилэтиловый эфир 1- гидроокси(2-фенилэтил)-фосфинил -ацетил- Ы-пролина. A.2-Фенилэтиловый эфир ci-пролина готовят из ot-пролина, замещая бензильный спирт на фенилэтиловый. Замена бензильного эфира о -пролина по методике примера 2D на 2-.фенилэтиловый эфир о -пролина дает.2-фенилэтиловый эфир 1 - (2-фенилэтил) (фенилметокси)-фосфинил ацетил- ciпролина. B.Замена фенилметиловогр эфира 1- (2-фенилэтил(фенилг1етокси)-фосфинил ацетил- о(-пролина по методике примера 2Е на 2-фенилэтиловый эфир 1- 2-фенилэтил(фенилметокси)фосфинил ацетил-рС-пролина дает 2-фенилэтиЛог вый эфир 1- tгидр60кси(2-фенилэтил фосфинил ацетил- oi-пролина. Формула изобретения Способ получения фосфинилалканоилпролинов общей формулы (Т) гСО-ЭГ-L (JOOB: Bl-P-Clf2 OR2 низший алкил, фенил, фенилнизший алкил; R,- водород или бензил, взаимодействием протнового соедине ния общей формулы (I О нП как указано выше, с фосфинилуксусной кислотой общей формулы 111 Rt-P-CH2-(JOOH, (Ш, где R --как указано выше; . R2 - бензил, при в присутствии катализатора конденсации - 1,1-карбонилдиимидазола в среде ацетонитрила и выделением целевого продукта общей формулы Г, где R2 - бензил.
или каталитическим восстановлениемИсточники информации,
его водородом в присутствии палладийпринятые во внимание при экспертизе
на саже в среде абсолютного метанола1, Патент США № U0t6889,
или этанола при давлении водородакл. , опублик, 1977.
1 атм для получения соединения общей$ 2. Патент США № Й086338,
формулы (1)/где R2 в°А°Р°Д - 24-2, опублик. 1978.
