Способ получения производных аминокислоты Советский патент 1989 года по МПК C07K5/62 A61K31/401 A61K38/05 A61P9/12 

Изобретение относится к способу получения новых производных аминокислоты формулы

(I)

SR2 СНз .Rl-CH-CO-NH-Cli-CO-A

где R, R.

А водород, бензил, фенилэтил; водород, ацетил, бензоил, 4-хлор-З-сульфамоилбензоил, пивалоил, пивалоилоксиметил;

присоединенный пептидной связью через азот пролин.

ы

пивалоилоксиметилпролин,фе нилаланилпролин, валинпро- лин, пролиппролин,, 4-карб- окситиаэоли/дин 3 ил, 7 карб- окси-4,5,6,7-тетрагидротие- но 2,3 с пиридин-6-ил, 4-к арбокси 4 5,6 7-тетрагвд- ротиено 2,3-с пиридин-5-ил, М-циклопентилглицин, (5-ме- ТИЛ-2.-ОКСО-1 эЗ-диоксолен-4- ил метил)пролин, (4-пивало илоксиметилоксш арбонил)тиа золидин-3-илJ 6-карбокси- 4,556,7-тетрагидротиено . Гз,2-с1пиридин 5 ил5 6-(пи валоилоксимётилоксикарбо нил)- S, 5 ,6 J 7-тетрагидротие но З 5 2-е пиридин 5 ил, 4-ок сипролин, 4--оксопролик, 4 5 4-3тан-15 2 диилдитиопро- лин или 454-дшчетоксипролин обладающие способностью снюкать кровяное давление.

Целью изобретения является разработка способа получения новых произ- водньвс аминокислоты формулы (I), которые бы обладали лучшей активностью снижающей кровяное давление, чем из- в естное соединение э нальаприл- i- N (S)l -фенилпропил -Е аланил -Z-npo- лин) .

Пример 1о (3--Фенил-2-5- меркаптопропаноЕш)-8-аланил 8-про- лин.

Раствор ЭгЗЗ г (/О ммолъ) тиол- уксусной кислоты в 150 мл безводного простого эфира перемешивают в атмосфере азота и при охлаждении льдом с 7,1 г (70 ммолей) триэтиламина и затем, перемешивая, добавляют- каплями к раствору 15,9 г (35 ммолей) сложного трет-бутилового эфира (3-фенил-2™К-бромпропаноил)8-аланил - S-пролина в 75 мл безводного простого эфира. Затем кипятят еще в течение 90 мин с обратным холодильником, фильтруют предварительно охлажденный раствор и промывают разбавлен-- ным раствором KHSO и NaHCO,, водой и насыщенным раствором NaCl.. После над MgSO отгоняют растворитель и хроматографирутот маслянистый .остаток (16,4 г) на- силикагеле (растворитель - этилацетат : н гексан 2:1) 13 1 г (83,4% от теории)сложного ацетйлмеркапто-трет-бутилового эфира получают в качестве бесцветного вяз

0

5

0

5

40

50

55

кого масла, (этилацетат : н- гексан 2;1, силикагель).

Для омыления.сложного трет-бутилового эфира раствор 13,1 г (29,2 ммолй) этого сложного эфира в 65 мл анизола и 130 мл-трифторуксус- ной кислоты перемеш1жают в течение 2 ч при комнатной температуре. Затем сгущают в вакууме и остаток растворяют три раза в 100 мл ацетона и затем три раза в 100 мл хлороформа, после чего упаривают под вакуумом. Остаток растворяют в дихлорметане и экстрагируют два раза насыщенным раствором NaHCOj. Соединенные растворы NaHCOj промывают дихлорметаном, подкисляют водную фазу кокцентрирован- ной НС1 и экстрагируют дихлорметаном. Раствор дихлорметана последовательно промьгоают водой и насыщенным раствором NaCl, сушат над MgSO и упарива-- ют под .

10,6 г (92,5% от теории) свободной кислоты (3-фенил-2-5-ацетил- меркаптопропаноил)-3-аланилЗ-S-пролина выделяют в виде затвердевшей пены, К,0,6 (хлороформ:метанол:ледяная уксусная кислота 90:10:5, силикагель)

Для омыления сложного эфира ти- , одолуксусной кислоты к 10,6 г (27 ммоль) (3-фенил-2-8-ацетил- мерка1ттопропаноил)3-аланил -S-пролина в атмосфере N2 при перемешивании добавляют 250 мл и 22 мл 5 н.НаОН. Раствор отстаивают в течение 1j5 ч при комнатной температуре. Затем добавляют 10 мл 5 н.КаОН и продолжают перемешивание при той же температуре в течение 1,5 ч. Водный раствор два раза промывают дихлорметаном, подкисляют полуконцентрированной хлорводородной кислотой и экстрагируют три раза дихлорметаном. Органическую фазу промывают насьщен- ным раствсфом NaCl, сушат над MgSO и упаривают,

9,2 г (97j2% теории) указанного соединения выделяют в виде затвердевшей пены, ,6 (хлороформ:метанол: ледяная уксусная кислота 90:10:5, силикагель).

Данные Н - ЯМР (CD ОД) , S t 1,31 (д, 1 7 Гц, ЗН, СН, -СН -)5 1,80- 2,41 (м, АН, пролин-СНг СНг); 3,16 (м, 2Н, фенил-С1: г-СН); 3,43-3,39 (м, ЗН, пролин-ИСН, фенил-СН -СН); 4,41 (м,,1Н, прелин аСН); 4,61 (м,

Hi, cn,-gi-); 7,24, м, 5И, арнл-Н, SH, Ш, COOJJ в холостом пике растворителя ,

Исходные соединения получают следующим образом,,

3-Фенил-2 Е-бромпропионовая кислота.

51,2 г (0,31 моль) R-фениланилии последовательно смешивают с 620 мл 2,5 H.H,,S04 и 125 гКВг(1,05 моль)

при перемеошвании,

раствора до О С подают порциями в тПосле охлаждения

чение 80 мин 32,75 г (0,475 моль)

NaNO и продолжают перемешивать в т

чение 1 ч при комнатной температуре

. Получаемую эмульсию три раза экстрагируют 200 мл простого эфира, промывают органическую фазу водой и насыщенным раствором хлористого натрия, сушат над MgS04 и отгоняют простой эфир. Маслянистый остаток (63 г) очищают хроматографией на силикагеле с

использованием этилацетата и н-гек- сана (2:1) в качестве элюента. 45,. 1 упомянутого соединения получают в виде красноватого масла.

N-(3-Фенил-2-К-бромпропанои; 8- аланин „

К раствору 22,9 г (0,1 моль) 3-фе нил-2-К-6ромпропионовой кислоты, 359 г (0,1 моль) гидрохлоридэ сложного метилового эфира S-аланина и 10 г (0,1 моль) триэтиламина в 500мл безводного дихлорметана добавляют ;при перемешивании и температуре 0°С 20,6 г (OJ моль) К,н -дициклогексил -карбодиимида, далее перемешивают в течение 15 мин при и затем в течение ночи при комнатной температуре После отсасывания и отгонки растворителя остаток растворяют в этилацета- те и фильтруют после охлаждения.Раствор этилацетата затем последовательно промывают разбавленным раствором ICHSO , насыщенным раствором NaHCOj, водой, насьщенным раствором NaCl и сушат над MgSOj.

, После отгонки слолсного этилового эфира уксусной кислоты маслянистый остаток (29,9 г) хроматографируют на, сил -жагеле (н-гексан:этилацетат 2:1) и получают при этом 23,9 г (76% тео- ри) 76 ммоль вышеприведенного соединения в виде сложного метилового эфира.

Для омыления растворяют в 150 мл метанола, охлаждают до 0°С и добавляют при перемешивании 80 мл 1 н.ЫаОН

1

5

10

20

15

зо40

(80 ммоль). После перемешивания с тс чение 3 ч при комнатной температуре упаривают под , остаток разбавляют водой и три раза экстрагируют дихлорметаном., После удаления растворенного в водной фазе Д1п-:лор- метана под вакуумом подкисляют концентрированной хлорводородной кислотой и фильтругют выпавшие кристаллы. Выход: 17,8 г (78% теории) ч азанно- го соединения с т.пл, 56-157 с. 7 (хлороформ;метанол;ледяная 3,т сусная кислота 90:10:5, склжа- гель).

Сложный трет-бутиловый эфир N-fN(3-фенил-2-К-бромпропаноил)-8-ала- нилJ-S-пролина.

17,8 г (59,3 №1оль) Ы-(3-Фенил-2- R-бромпропаноил)-S-аланина и 10,1 г (59,3 ммоль) сложного трет-бутилово- го эфира S-пролина растворяют в 250 мл безводного дихлорметана и смешивают при перемешивании и 25 НИИ (0°С) с 12,2 г (59,2 г ммоль)

45

50

5

N,N -дициклогексилмочевины. После отсасывания дициклогексилмочевикы растворитель отгоняют под вакуумом, маслянистый остаток растворяют в этилацетате и отстаивают некоторое время на холоде. После повторного отсасывания последовательно промывают разбавленнь№ раствором KKSO, на- сьш1енным раствором NaHCO, водой и насыщенным раствором NaCl и после высушивания над MgSO-}. растворитель отгоняют под вакуу 5ом. Маслянистый остаток (24,2 г) хроматографируют на скликагеле (растворитель - этилаца- тат : н-гексан 2:1).

15j9 г (59,1% теории) указанного соединения получают в виде бесцветного, вязкого масла. ,45 (этил- ацетат: гексан 2:1, силикагель).

Раствор 2,29 г (iO ммоль) 3-фенил- 2-8-бром-пропионовой кислоты, 2,78 г (Ю ммоль) гидрохлорида сложного трет-бутилового эфира 8-аланил-5-про- лина и 1 г (10 ммоль) триэтиламина растворяют в 100 мл безводного дихлорметана и при перемешивании и ох- лаж,цении (0°С) смешивают с 2,06 г (0 ммоль) Ы,Ы -дициклогексилкарбо- диимида. Перемешивают в течение ночи при комнатной температуре, охлаждают и отсасывают от выпавшей дициклогексилмочевины. Растворитель отгоняют под вакуумом, маслянистый остаток растворяют в этиладетате, охлаждают.

1А68Д1

удаляют ОТ нерастворимого ком пиен- та фильтрацией и последовательно промывают разбавленным раствором KHSO, насыщенным раствором NaHCO, водой и насыщенным раствором NaCl, После высушивания над MgS04 отгоняют растворитель и получают ,3 г (94,8% теории) бесцветного вязкого масла.

П р и м е р 2. (3- ЬениЛ-2-8- меркаптопропаноил)-5-аланил |-5-про- лил-8-фенилаланин,

К раствору 815 мг (10,7 ммоль) тиолуксусной кислоты в 35 мл безводного простого эфира медленно добав- л.яют в атмосфере N при охлаждении льдом и перемешивании г (10;,7 ммоль) 7 .жэтиламина. Затем к этому раствору добавляют каплями 3 г (5,37 ммоль) сложного метилового эфи- ра к- н-(3-фенил-2-К-бромпропаноил)- 3 аланил -5-пролил-5-фенилаланина в 20 мл безводного дихлорметана и кипятят в течение 90 мин с обратным холодильником. После охлаждения отса сывают и полученный при фильтрации остаток растворяют в дихлорметане. Промывают насыщенным раствором NaHCO разбавленным раствором KHSO водой и насыщенным раствором NaCl После высушивания над MgS04 отгоняют растворитель и получают 3,3 г твердого остатка. После перекристаллизации из этилацетата получают 2,03 г (68% теории) указанного сложного метилового эфира с точкой плавления 157-158 С и значением R. 0,13 (этилацетат:н- гексан 2:1, сиЛикагель).

Для омыления к суспензии 2 г (3,6 ммоль) приведенного сложного метилового эфира меркаптоацетила в 50 мл метанола и 20 мл воды добавляют при перемешивании в атмосфере N 6 мл 5 н„ МаОИ и перемешивают в течение 1,5 ч при комнатной температу ре. Затем добавляют 2 мл 5 H.NaOH и еще раз перемешивают в течение 1,5 Метанол уларивают под вакуумом, остаток разбавляют водой и промьшают два раза дихлорметаном,

Водную фазу подкисляют разбавл;ен ным раствором хлорводородной кислоты и экстрагируют три раза дихлорметаном. Затем органическг-о Фазу промывают насьгоАенным раствором NaCl су1лат над MgSO и упаривают под вакуумом.

1 7 г (-94,9% теории) целевого продукта получают в виде зэтвердев

шей пены. Rr 0,48 (хлороформ:мета- нол:ледяная уксусная кислота 90:10:5, силикагель).

Данные Н-ЯМР,(CDCl),5: 1,05 (д, Гц, ЗН, СП-j-CH -); 2,08 (д, I 10 Гц, Н, 5Н); 1,59-2,25 (м, 4Н, пролин ); 2,84-3,93 (м, 7Н, пролин-НСН,;, фенил -Шг СН-, СООН

енил ); 4,46-4,99 (м, ЗН, ролин ui, СН, , фенил ООН ; 7,24 (м, 12Н, арил Н, NH, ООН); 7,25 (д, Гц, NH).

Исходное соединение (3-фе- ил-2-К-бромпропаноил)-5-аланилЗ-5- ропил-5-фенилаланин получают следущим образом.

К раствору 2,8 г (7 ммоль) (3-фенил-2-К-бромпропаноил)-5-ала- нил -8-пролина, 1,5 г (7 ммоль) гидрохлорида сложного метилового эфира S-фенилаланина и 708 мг (7 ммоль) триэтиламина в 50 мл безводного ди- хлорметана добавляют при перемешивании и температуре О С 1,44 г (7ммоль} Ы,N -дициклогексилкарбодиимида, перемешивают в течение 15 мин при О С, а затем - в течение ночи при комнатной температуре. Фильтруют, отгоняют растворитель под вакуумом и раство- ряют остаток в этилацетате. Затем раствор охлаждают, снова фильтруют и последовательно промывают разбавленным раствором KHSO, насыщенным раствором NaHCOj, водой, насыщенным раствором NaCl. Высушивают над MgS04 и растворитель отгоняют под вакуумом. Остаток (4 г перекристаллизовывают из этилацетатао Выход: 3 г (76,7% теории), ,37 (этилацетат:н-гак- сан 2:1, силикагель).

П р и м е р 3. (3-Фeнил-2-S- бензоилмеркаптопропаноил)-8-аланш1 S-пролин.

К раствору 2,1 г (13,4 ммоль) ткол- бензойной кислоты в 50 мл безводного простого эфира медленно добавляют - при 0°С в атмосфере азота и перемешивании 1,56 г (15,4 ммоль) триэтиламина. Затем каплями добавляют раствор 3,5 г (7,7 ммоль) сложного трет-бу- тилового эфира (3-фенил-2-R- бромпропаноил)-8-аланил -3-пролина в 30 мл безводного простого эфира и кипятят с обратным холодильником в течение 90 мин. После отсасывания эфирный раствор промывают разбавлен.ным рястнором KHSO.., насыщеиньп- раствором NHCO,, водой и насыщенным раствором NaCl, сушат над MgSO и . упаривают досуха. Остаток (3,7 г) хроматографируют на силикагеле (элю ент - этил ацетат:н-гексан 1:1) и 3,4 г (86,6% теории) сложного трет- бутилового эфира указанного соединения получают Б виде затвердевшей пены. RI 0,27 (этилацетат:н-гексан 1:1, силикагель).

Для омыления растворяют 3 4 г (6,6 ммолк) этого сложного трет-бу- тилового эфира в 34 мл трифторуксус ной кислоты и 17 мл анизола и пере- . мешивают в течение 2 ч при комнатно температуре„ Реакционный раствор упривают в варсууме, остаток растворяют три раза в ацетоне и хлороформе и снова упаривают под вакуумом. Остаток растворяют в дихлорметане и промывают водой и насьш1;ениым раствором NaCl. После сушки над MgSO упаривают и остаток (3,1 г) хроматографируют на силикагеле (элюент - дихлорметан: метанол . ледяная уксусная кислота 120:5:2).

2,2 г (73,3% теории) целевого продукта получают в виде бесцветной затвердевшей пены. R -0,25 (дихлорме- тангметанол:ледяная уксусная кислота 120:5:2, силикагель).

Данные ,(CDCl,)J:1,21 (д, ЗН, Гц, CHj-CH-); 1,77-2,39 (м. АН, пролин-СН СН -); 3,24 (м, 2Н, фе нил-СН -СН-); 3,58 (м, 2Н, пролин- NCHj); 4,47 (м, Ш, фенил-СН -СН-); 4,53 (м, Н, пролин ); 4,75 (м, 1Н, СН, -СК-); 7,02-8,00 (м, ЮН, 2 аромата); 8,50 (с, 1Н, COOJi ).

П р и м е р 4. (3-Фeнил-2,5пивалоилмеркаптопропаноил)-5-аланил }- S-пролин.

Повторяют пример 3 с той разницей, что вместо тиолбензойной кислоты используют тиолпивалиновую кислоту. После реакции 3,17 г (7 ммоль) сложного трет-бутилового эфира (3- фенил-2-К-бромбпропаноил)-3-аланил - S-пролина с 1,65 г (14 ммоль) тиол- пивалиновой кислоты 3,3 г (95% теории) сложного трет-бутилового эфира указанного соединения. ,34 (этилацетат: н-гексан 1:1, силикагель). Путем его омыления три- фторуксусной кислотой получают целевое соединение с выходом 2,4 г (82,4% теории). П 0,3 (дихлорме

46841110

тан:метанол:ледяная уксуснял кислота 120:6:2, силикагель).

Данные Н-ЯМР (CDCl ), й : 1,17 (с, 9Н, С(СН5)з); .26 (д, ЗН, 1-7 Гц СТЦ-СН-); 1,82-2,27 (м, 4Н, пролин- ,-); 3,14 (м, 2Н, фенил-СН,-СН-) 3,57 (м, 2Н, пролин-Ы-СН); 4,19 (м, 1Н, Ленил-СЫ,); 4,50 (м, )Н, 10 ПРОЛИН6/-СН-); 4,73 (м, 1Н, ) 6,98 (д, 1Н, Гц, 7,2 (м- 5К, арил-Н); 8,30 (с, 1Н, СООН).

Аналогично примерам 1-4 получают следующие соединения Кг I - ХХХИ, 15I. (3-Фенил-2-Е-меркаптопропаноил)-8-аланил -8-г1ролин R, 0,54 (хлороформ:метанол:лединая уксусная кислота 90:10:5, силжагель).

Данные ЧЬЯМР (CL Cl,), : ,i5

20

(д, Гц, ЗН, ) ; 1,77-2,39

(м, 4Н, пролин, ): 2,05 (д, Гц; SH)| 3,13 (м, 2Н, фенил - СН.-СН--).; 3,43 (м, Н, фенил-СН -Ш -); 3,63 (м, 2К, пролин-К-СН2);4,55 25 (м,1Н, пролинда Н); 4,77 (м, iH, ); 7,25 (м, 5Н, арил-Н); 8,93 (с, широко, COOjj),

II. Н-Гк-(Меркаптоацетил)-8-ала- нил -5-пролин. ,35 (хлороформ, - 30 метанол:ледйная 5 1 сусная кислота 90:10:5, скликагель).

Данные i-PiMP (CD,CD), : 1 , 35 (д,ЗН, Гц, CH,-CIi-); 1,81-2,52 (м, 4Н,пролкн-СН,2СН.-); 3,17 (с, 2Н, 35SCH,-C); 3,69 (м, 2Н, пролин

О

N-CHj); 4,47 (м, Ш, пролин «:-«{-) ;4,64 (к, 1Н, 1-7 Гц, )

40 - li СОСШ в холостом пике растворителя .

III. N-ГN-(2-Фeнил-2 R,S-мepкaп- тоацетил)-5-аланил -3-пролик; Ег 0,48 (хлороформ:метанол:ледяная g уксусная кислота 90: 10.-5, силикагель) .

Данные Н-ЯМР-(С1)зОВ) , : 1,32 (д, 1 7 Гц, ЗН, ОЦ-СН-); 1,77 - 2,45 (м, 4Н, пролин-СН,); 3,65 50 (1 2Н, пролин-Ы-СН); 4,48 (м, Ш, пролин «L-CH-); 4,66 (м, 1Н, СН,-СН); 4,82 (S, 1Н, фенил-аь); 7,24-7,59 (м, 5Н, арил-Н); RH, NH, COOji в холостом пике растворителя.

55

IV. (4-Фeнил-2-R,S-мepкaптo- бутаноил)-5-аланин -5-пролин. R,0,59 (хлороформ:метанол:ледяная уксусная кислота 90:10:5, силикагель).

n1468411

Данные Н-ЯМР (CD,OD),5 : 1,35 IX. (3-Фенил-2-8-меркапто(д, ЗН, СН,-СН-, Гц); 2,08 (м, 2Н, фенил-СК -аЦ-); 1,80-2,44 (м,4Н, пролин-СН -СНг-П 2,72 (м; 2Н, фе- нилен-СНа-);- 3,26 (м, .1Н, фенил- ); 3,65 (м, 2Н, пролин- NCH.-); j56 (м, Ш, пролино,-СН-);

- V. пивалоилоксимехиловый6,20 (с, 2Н, NH, СООН); 7,26 (м, 5Н,

эфир (3-фeнил-2-S-мepкaптoпpoпa- Р ;; :.,(3-Фенил-2-8- меркаптспроноил)-8-аланил- -5-пролина.паноил)-5-аланил -8-тиазолидин-4-карГс Т СССН П- 4 (Д 1 7 ц,боновая кисло.аЛ.пл. .44-146°С.

4; н;-б-); : 6 ;, гц, ш, . ,;,

пропаноил)-8-аланил -8-пролил-8-про- лин. R,0,26 (сложный этиловый эфир уксусной кислоты, силикагель).

Данные Н-ЯМР (CDCl,), : 1,34 (д, Гц, ЗН, СН,-СН-); 1,97 (д, 1 10 Гц, Ш, 8Н); 1,71-2,43 (м, 8Н, пролин-СНг СН,.); 2,84-4,00 (м, 7Н, пролин-ЫСН, фенил-СНг-СН-); 4,26, ,,4 I c.it -lu г-н тл i.-4,,n on;, -i,u 41-., -, i

U ОГН 0) 7 23 6H t- нил-СН,-Ы-); 3,27 (д, 2Н, 8-СН,-СН-, (м, 2Н, ). 7,23 (м, ЬН, , , фенил-СН.СН-);

пивалоилоксиметиловый 4,72,(м Н, N-CH,-8); scH -ii- эфир (3-фен -2.8-п„валоилокси- 25 Нг5 - : :;° ;;„„ ;44 : /,

пропаноил)-8-аланил -4,5,6,7-тетра- гидро-тиено 3,2-е пиридин-7-карбоно( чн Г(ГН ) ) f VC эпвал кислота. Значение R|. 0,18 (хлоС(СН ) ) 1 33 (д Гц , -CH)j 30 реформ:метанол:ледяная уксусная кис- 1 l;f 4С пролин-СнЯ) --, ° ° 1 яМрТсГо2) 8 1 33 3,14 (м, 2Н, фенил-СН.-бн-); 3,34- ,,, зГш - -) ; 2,

(м, 7Н, фенил-СНг-СН-, -СН -СНг-);

, . . .Т X.. ч rrtc / lU

Эфир .-3-фе ИП Ь ПИвалиилил1-и метилмеркаптопропаноил)-8-аланил -8пролина.

Данные Н-ЯМР (CDCl,),ff : 1,16 (с, 9Н, C(CHj),); 1,21 (с, 9Н,

J J 1 Ч 1П у л. 9 4Jc;nrj.rfi у 2, V

3,89 (м, ЗН, фенил-СН -СН-, пролинNCH),; 4,36-4,89 (м, 2Н, пролино -СН, ;- - .. ,,.Г H-V 5 85 (с 1Н

с„,с); 5.75 („, 2Н. осн,-о,; Л,4 зв М,9(м,|н.™,-Q-H )..457,34 (д, 1Н, тиофен 5Н); 7,18 (м, 5Н, арил-Н); SH, Щ, СОрН в холостом пике растворителя,

40 XII. (3-Фенил-2-8-меркапто- пропаноил)-8-аланил -4,5,6,7-тетра- гидро-тиено 2,3-с пиридин-4-карбоно- вая кислота. Значение R{ 0,53 (хло(д, Гц, Ш, ИН); 7,23 (м, 5Н, арил-Н).

VII.(3-Фенил-2-8-(4-хлор-3- сульфамоил-бензоил)-меркаптопропаношт-8-аланил -8-пролин, ,3 (бута- нон:ацетон:вода 60:6:10, силикагель),

VIII.(3-фенил-2-8-мёркапто- пропаноил)-8-аланилЗ-8-пропил-8-ва- лин. ,48 (хлороформ:метанол:этил- ацетат 90:10:5, силикагель).

Данные Н-ЯМР (CDC1,),S : 0,86 (д, Гц, 6Н, изобутил -CHj); 1,32 (д, 1 7 Гц, ЗН, СН,-СН-); 2,09 (д, Гц, 1Н, 8Н); 1,71-2,70 (м, 5Н, пролин ,, изобутил -СН-(СН,)2); 3,14 (м, 2Н, фенил -CH,); 3,14- 4,00 (м, ЗН, пролин -NCH-г, фенил -CH,) 4,34-4,99 (м,ЗН, пролин otCH, CH,-QH-, изобутил -СН); 6,58

реформ:метанол:ледяная уксусная кис-. лота 90:10:3, силикагель).

Данные Н-ЯМР (CDC,),: 1,34 (д, Пц, ЗН, дЦ-СН-); 2,02 (д, 1 9 Гц, 1Н, 8Н); 2,72-4,43 (м, 7Н, фенил-СНг-Шз.- ЙН-, ); 5,00 (м, 1Н, СН,-СН-); 5,91 (с, Ш, ffl-COOH); 7,23 (м, 9Н, арил-Н, тио- фен-Н, NH, СООН).

XIII. Сложный пивалоилоксиметиловый эфир (3-фенил-2-3-ацвтилiCH, CH,-QH-, изобутил -СН); 6,58 меркаптопропаноил): -8-аланилЗ-8-про- (с, 1Н, СООН); 7,22 {м, 5Н, арил -И); 55 R,0,42 (этилацетат:н-гексан

ГМ . ±ч

СН I

7,53 (д, Гц,1Н, NH-CH ); 7,75 (д, Гц, 1Н, Ш-изебутил).

2:1, силикагель).

Данные Н-ЯМР (CDCl),о : 1,21 (с, 9Н, С(СН,)П; (д, ЗН, I

IX. (3-Фенил-2-8-меркапто

пропаноил)-8-аланил -8-пролил-8-про- лин. R,0,26 (сложный этиловый эфир уксусной кислоты, силикагель).

Данные Н-ЯМР (CDCl,), : 1,34 (д, Гц, ЗН, СН,-СН-); 1,97 (д, 1 10 Гц, Ш, 8Н); 1,71-2,43 (м, 8Н пролин-СНг СН,.); 2,84-4,00 (м, 7Н, пролин-ЫСН, фенил-СНг-СН-); 4,260 XII. (3-Фенил-2-8-меркапто- пропаноил)-8-аланил -4,5,6,7-тетра- гидро-тиено 2,3-с пиридин-4-карбоно- вая кислота. Значение R{ 0,53 (хлореформ:метанол:ледяная уксусная кис-. лота 90:10:3, силикагель).

Данные Н-ЯМР (CDC,),: 1,34 (д, Пц, ЗН, дЦ-СН-); 2,02 (д, 1 9 Гц, 1Н, 8Н); 2,72-4,43 (м, 7Н, фенил-СНг-Шз.- ЙН-, ); 5,00 (м, 1Н, СН,-СН-); 5,91 (с, Ш, ffl-COOH); 7,23 (м, 9Н, арил-Н, тио- фен-Н, NH, СООН).

XIII. Сложный пивалоилоксиметиловый эфир (3-фенил-2-3-ацвтилмеркаптопропаноил): -8-аланилЗ-8-про- 55 R,0,42 (этилацетат:н-гексан

меркаптопропаноил): -8-аланилЗ-8-п R,0,42 (этилацетат:н-гекса

. ±ч

2:1, силикагель).

Данные Н-ЯМР (CDCl),о : 1,21 (с, 9Н, С(СН,)П; (д, ЗН, I

пролин-(;11,(:11,,-); 2, Ю (с, 311, ГЛЦ-С -- ); 3,13 (м, 2И, фенил-си.-СП-); 3,58 (м, 211, пролни-НСН -); 4,15 (м, 1Н, фсиил-СН,-СН- ; Д,48 (м,|1Н, пролин c-LCH); 4,67 (м, 1Н, СН,-СН- 5,75 (м, 2Н, -O-Cfl -O-); 6,92 (д, 1Н, 1 8 Гц, NH); 7,23 (м, 5Н, арил-Н).

XIV. Сложный пивалоилоксиметило- вый эфир (3-фенил-2-8-бензоил- меркаптопропаноил)-5-аланил -3-про- лина„ R,0,43 (этиЛацетат:н-гексан 1:1, силикагель).

Данные (CDG1,), ,: 1,19 (с, 9Н, С(СН,),); 1,31 (д, ЗИ, СИ,-СН-, Гц); 1,80-2,34 (м, 4Н, пролин-СИ,,СН,); 3,26 (м, 2Н, фе- нил-СН,); 3,58 (м, 2Н, пролнн - NCH-j-); 4,48 (м, Н, фенил -CH.j,-CH- 4,50 (M,JH, пролин oiCH-); 4,73( м, 1Н, СН,-СН-); 7,00 (д, 1Н, Гц, NH-); 5,76 (м, 2Н, ); 7,27 (м, 5Н, арил - Н); 7,34-8,02 (м, 5Н, фенил-С - Н) .

XV.Сложный пивалоилоксиметило- вый эфир (3-фенил-2-5-пивалоил- меркаптопропаноил)-8-аланил -3-про- лина. R, 0,45 (этилацетат: н-гексан 2:1, силикагель).

Данные 11-ЯМР (CDCl,), :1,16 (с, 9Н, С(СН,),); 1,20 (с, 9Н,, С(СН,),); 1,27 (д, ЗН, Гц, СН,-СН-); 1,82- 2,32 (м, 4Н, пролинIСН СН); 3,16 (м, 2Н, фенил- CHji-CH-); 3,57 (м, 2Н, пролин NCH.-); 4,16 (м, Ш, фенил - -); 4,48 (м, 1Н, пролин ); ( м, 1Н, ); 5,76 (м, 2Н, ); 6,82 (д, Ш, Гц, NK); 7,22 (м, 5Н, арил - Н).

XVI.(3-Фенил-2-5-ацетилмер- каптопропаноил)-5-аланшт -Н-цикло- пентилглицин. ,55 (хлороформ:метанол : ледяная уксусная кислота 90: 10:5).

Данные Н-ЯМ (CDC1, ),8 11,31 (д, .ЗН, Гц, ); 1,16-2,11 (м, 8И, циклопентил-СН.); 2,28 (с, ЗН, ( CHs-C 0); 3,15 (м, 2Н, фенил СН,,-СН2,92 (м, 2Н, N-CH2-C 0); 4,22 (м, 1Н, циклопентил -СН); 4,26 (м, 1Н, фенил-СНг-СН-); 4,92 (м, 1Н, CHj-CH -); 5,61 (с, 1Н, СООН); 7,18

10

15

0

5

0

5

0

5

0

5

(д, Hi, 1-8 1 tu NH); 7,24 (м, Mi, apnji-H) XVIT. (3-iI nHiu -2-S-MepKc-H TO- прог1аноил)-К-аллицгГ -5-пролин, R, 0,45 (хлороформ:мета юл:ледяная уксусная кислота ),

XVITT. Сложньй метиловый N-LN-(3-фенил-2-5-ацетилмеркаптопро- паноил)-5-аланил -5-пролин-(5-метил- 2-оксо-1 , 3-дноксолен-4- 1л).

Данные 4i-HMP (CDC1),S: 1,29 (д, (ЗН), Гц, С1Ц-р); 1,76- 2,31 (м, 4Н, пролин - ); 2,16

(с,ЗН, СН, -С);2,31 (с, ЗН,СН -С-); - э I,

О

3,13 (м, 2Н, фенил - СН); 3,58 (м, 2Н, пролин N-CH,-); 4,24 (м, 1Н, фенил ); 4,48 (м, 1Н, СН,-СН-); 4,58 (м, 1Н, пролин oiL СН-); 4,78( м, 2Н, ); 6,87 (д, Гн, ,5 Гц, NH); 7,23 (м, 5Н, арил - Н).

XIX.(3-Фенил-2-5-меркапто- пропаноил)-.Я-аланш1 -К-циклопентил- глицин.

Данные н-ЯМР (CDC1,),S : 1,34 (д, ЗН, Гц, С11,-СН-); 1,34-1,99 (м, 8Н, циклонентил -СИ,-); 2,00 (д, Гц, SH); 3,16( м, 2Н, фенил ); 3,53 (м, 1Н, фенил -СН,,- СН-); 3,92 (м, 2Н, N-CHi-C 0); 4,28 CM, IH, циклопентил -СН); 4,99 (м, Ш, СН,-СН-); 5,91 (с, Ш, СООН ); 7,24 (м, 2Н, арил-Н); 7,46 (д. Ж, Гц, NH). ,

XX.(3-Фeнил-2-S -ацетилмер- каптопропаноил)-5-аланил -5-тиазоли- дин-4-карбоновая кислота. R,0,47 (хлороформ:метанол:ледяная т(сусная кислота 90:10:5, силикагель).

XXI.Сложный пивалоилоксг-шетило- вый эфир N-ГN-(3-фeнил-2-S-aцeтил- меркаптопропаноил)-5-аланил -5 тиа- золидин-4-карбоновой кислоты.

Данные Н-ЯМР (CDCl,), : 1,19 (с, 9Н, С (CHj),); 1,32 (д, Гц, ЗН, СНз-СН-); 2,30 (с, ЗН, СН,); 3,11 (м, 2Н, фенил- Cjij-CH-); 1,22 (м, 2Н, S-CH,-CH-); 4,12 (м, 1Н, фенил - ); 4,59 (м, 2Н, N-CHj-S-); 4,64 (м, 1Н, СН,-СН-); 5,07 (м, 1Н, N-CH-C 0); 5,74(м, 2Н, ); 6,86 (д, 1 Гц, 1Н, Щ); 7,18 (м, 5Н, арил-Н)-. R,0,35 (сложный уксусный эфир: н-гексан 1:1, силикагель) .

XXIII. Сложный пиналоилоксимети- ловый эфир (3-фенил-2-3-мер

СН -СН--); 5,07 (м, 1Н, S-CH -СИ-); 5,77 (м, 2И, )| 7,07 (д, 1 9 Гц, 1Н, Ш)| 7,23 (MS 5Н, арил-Н) R,0,33 (сложный уксусный эфир;н-гек сан 1:1),

XXIIIо Сложный пивалоилоксимети- ловый эфир (3-фенил-2 -8-пивало- илоксиметилмеркаптопропэ.ноил)-3-ала- нш{ 5-тиазолидин-4 карбоновой кисфенил )-, Э,Л8-3,89 (м, 2Н пролин-Н-СН); 4,50 (м, 2Н, пролин .-CH, СН-ОН); 5,40 (с, широкий ОН, СООН); 7,24 (м, 5Н, арил-Н); 7,46 (д, 1 8 Гц, Ш, NH).

XXVIII. (3-Фенил-2-8- меркап- топропаноил)-3-аланил -4-оксо-2-3 ,1468,4 И

каптопропаноил)-3-аланил -5-тиазоли- щн-4-кapбoнoвoй кислоты. Т„пл, 103- 104 С (из сложного уксусного эфи- ра-гексана)

Данные Н-ЯМР (CDC1,),& ; 1,8 (с, 9Н, С(СНз)з); 1,34 (дД 7 Гц, ЗН, ) 1,99 (д, Гц, 1Н,

SH) ; 2,,93-3,77 (м, 5Н, фенил пролин R.J. 0s34 (хлороформ:метанол: ); 4,41-4j94(M, ЗН, N-CH,-S, ю ледяной уксус 90:10:5, силикагель).

Данные Н-ЯМР (CDCl,), : 1,30 (д, Гц, ЗН, СН,-6н-); 2,09 (д, Гц, 1Н, SH); 2,48-3,8 ( М, 5Н, фенил-СН -СН-, (м, 2Н, 15 М-СН); 4,64 ( м, 1Н; CH.J-CH-); 4,99,, (м, 1Н, СН-СООН); 7,24 (м, 5Н, арил-Н)5 7,54 (д, Гц, 1Н, NH); 9,69 (с, 1Н, СООН).

XXIX. (3-Фeнил-2-S мepкaптoлоты (сложный уксусный эфир: 20 пропаноил)-8-аланшт -4,4-этан-1 52-ди- гексан 1;155 силикагель).

Данные (CDC1),S ; IJS (с, 9Н, С(СН5),)| 1,22 (с, 9Н, С-С,(СН,,),|| 1,36 (А, Гц, ЗН, ); 2,83-3,49 (м, 4Н., фенил , S-CHj-CH-); 3,74 (м, Ш, фенил - СН,); 4,,39-4,84 (м, ЗН, , СНэ- бн--); 5,07 (м, Ш, SCH,-CH) 576 (м, 2Е, ОСН2.-0)5 7,23 (м, 6Н, N11)

XXIV. (3-фенил 2-8-меркапто пропаноил) 8--аланил -К, S-4,5,6,, 7-те- трагидро-Тиено З,, 2-с1пиридин-6-карбо новой кислоты, Rf-OjoB (хлороформгме

ил дитио-5-пролин. R,,5 (хлороформ: метанол:ледяная уксусная кислота, 90:10:5, силикагель).

Данные Н-ЯМР (CDCl),J : 1,30

25 (д, Гц, ЗН, СНз-СН-); 2,02 (д, Гц, jlH, SH); 2,67 (м, 2Н, про- лин-дН -СН-); 3,15 (м, 2Н, фенил )5 3,36 (с, 4Н, -SCH,)) 3,53 (н, 1Н, фенил ); 4,00

30 (м, 2Н, пролин- N-CH,); 4,64 (м, 2Н, пролин xL-fcH-); 7,23 (м, 5Н, арил - Н); 7,41 (д, Гц, 1Н, Ш); 7,56 (с, 1К, СООН),

XXX, (3-Фенил-2-5--меркапто--.

танолгледяная уксусная кислота 90:10: 35 пP°пaнoил)-S-aлaнилJ-4,4-димeтoкcи- l5, силикагель).5-пролин„ 0,49 (хлороформ;метаXXVo Сложный пивалоилоксиметило- вый эфир (3-OeHmi-2 S-MepKanTO- пропаноил)-ё аланил -R,S-4,5,6,7-тенол:ледяная уксусная кислота 90:10:5., силикагель).

Данные Н-ЯМР (CDCl,), : 1,31

трапздротиено 3,2-с пиридин-6-карбо- 40 (д, ЗН, Гц, CHj-CH-); (д, новой кислоты. ,37 (сложный ук-1Н, Гц,8Н); 2,35 (д, 2Н, Гц,

сусный эфир:н гексан 1:1; силика-пролин ); 3,19 (м, 2Н, фенил

гель)..-CHj -CH-) 3,27 (с, 6Н, 2 ОСНд);

с Сложный пивалоилоксиметило-3,50 (м, 1Н, фенил ) j 3,68 .

вый эфир (3-фенил 2 5-пивалоил- 45 (м, 2Н, пролин -N-CHg); ,59 (м, 1Н, оксиметилмеркаптопропаноил)-8-ала-пролин ei, -UH-); 4,70 (м, 1Н, СН,-СН-5)

5,35 (с, широкий, 2Н, Щи ССОД); 7,23 (м, 5Н, арил- Н).

XXXI. Н 3- 3-Фенил-2-3-(4-хлор- 50 бензоилмеркапто)процаноил 8-ала нил-8-прол1:н.

Данные н-Я1№ (CD,;OD),0 : ,30 (д, Гц,, ЗН, СНз-СН-); 1,78т2,40

,S-4,5,6,7-тетрагидротиено , 2-е пиридин-6-кар6оновой кислоты ,49 (сложный уксусный эфир: н- гексан ;1, силикагель),

XXVII, (3-Фенил-2-3-меркап- топропаноил)-3-аланил -4-5-гидрокси 2-К-пролин, Rf 0j23 (хлороформ:метанол:ледяная уксусная кислота 90:10:5, (м, 4Н, пролин ) 2,30-3,42

силикагель), ,55 2Н, фенил ); 3,56 (м.

Данные , н-ЯМР (CDCl), : 1 ,33 2Н,пролин 2-CHi); 4,27-,48 (м, ЗН, . (д, 1 7 Гц, ЗН, ); 2,02 (д,- пролин Ы СН, фёнил-СН -СН-, CHj-CH- Гц, Ш, SH); 2,00-2,50 (м, 2Н, 7,27 (м, 5Н, арил-Н ; 7,73 (д, 1 пролин (ii-CHi-); 2,84-3,66 (м, ЗН, 8 Гц, 1Н, орто-арил-Н); 8,08 (дд.

16

фенил )-, Э,Л8-3,89 (м, 2Н пролин-Н-СН); 4,50 (м, 2Н, пролин .-CH, СН-ОН); 5,40 (с, широкий ОН, СООН); 7,24 (м, 5Н, арил-Н); 7,46 (д, 1 8 Гц, Ш, NH).

XXVIII. (3-Фенил-2-8- меркап- топропаноил)-3-аланил -4-оксо-2-3пролин R.J. 0s34 (хлороформ:метанол: ледяной уксус 90:10:5, силикагель).

пропаноил)-8-аланшт -4,4-этан-1 52-ди-

ил дитио-5-пролин. R,,5 (хлороформ: метанол:ледяная уксусная кислота, 90:10:5, силикагель).

Данные Н-ЯМР (CDCl),J : 1,30

(д, Гц, ЗН, СНз-СН-); 2,02 (д, Гц, jlH, SH); 2,67 (м, 2Н, про- лин-дН -СН-); 3,15 (м, 2Н, фенил )5 3,36 (с, 4Н, -SCH,)) 3,53 (н, 1Н, фенил ); 4,00

(м, 2Н, пролин- N-CH,); 4,64 (м, 2Н, пролин xL-fcH-); 7,23 (м, 5Н, арил - Н); 7,41 (д, Гц, 1Н, Ш); 7,56 (с, 1К, СООН),

XXX, (3-Фенил-2-5--меркапто „

1 8 Гц, 11

1 146841

орто/мета-арил-Н);8,57

18

Продол же Hjfe таблиц,;

Изобретение относится к амидам, в частности к получению производных аминокислоты фор-лы I R,-CH(SR )-СО- Ш-СН(СН5)-СО-А, где R, - водород, бензил, фенилэтил, R - водород, ацетил, бензоил, 4-хлор-З-сульфамоил- бензоил, пивалоил, пивалоилоксиметил, А - присоединенный пептидной связью через азот прелин, пивалоилоксиметил- пролин, фенилаланилпролин, валинпро- лин, пролинпролин, 4-карбокситиазоли- дин-З-ил, 7-карбокси-4,5,6,7-титрагидротиено 2,3-с пиридин-6-ил, 4-кар- бокси-4,5,6,7-тетрагидротиено 2,3-с1 пиридин-5-ил, N-циклопентилглицин,

(д, Гц, 1Н, мета-арил-И); NHj, NH, СООН в холостом пике растворителя,

XXXII. (3-Фeнил-2-S-aцeтил- меркаптопропаноил)-3-аланил -5-тиа- золидин-4-карбоновая кислота.

,47 (хлороформ:метанол:ледя- ная уксусная кислота 90:10:5).

Дан1-ше Н-ЯМР (CDC1),5 : I ,32(д, ЗН, 1 7 Гц, СТЦ-СН-); 2,30 (с, ЗН, СН,); 3,14 (м, 2Н, фенил-СН -Ьн3,25 (д, 2Н, Гц, SGHj-fcH-); 4,25 (м, 1Н,фенил-СН,,-СН-); 4,65|(м, 2Н, ); 4,78 (мГ 1Н, СН,-СН-); 5,07 (т, 1Н, Гц, N-tH-COO); 7,16 (д, 1Н, Гц, NH); 7,20 (м, 5Н, арил-Н); 8,48 (с, 1Н, СООН).

Биологический опыт.

Снижающая кровяное давление активность соединений в первую очередь обусловлена способностью к торможению активности энзима превращения ан гиотензина I и таким образом к бло- образования вазоконстриктора ангиотензина II из ангиотензина I. В соответствии с литературными дан- , в пробирке определяют значение KTjg, т.е. концентрацию исследуемого соединения, при которой активность энзима превращения ангиотензина I тормозится на 50%.

Результаты опыта сведены в таблицу.

5

0

5

0

5

0

5

Сравнение данных таблицы показывает, что для достижения 50%-ного торможения новые производные аминокислоты должны применяться в меньшей концентрации, чем известные, что свидетельствует о более высокой активности новых соединений по сравнению с известным

Производные аминокислоты формулы (I) относятся к группе малотокснч- ных соединений.

Формула изобретения

Способ получения производных аминокислоты общей формулы

SR, CHi

I

Ri-CH-CO-NH-CH-CO-A

где RJ - водород, бензил, фенил- этил; Rj - водород, ацетил, бензоил,

4-хлор-3-сульфамоилбензоил, пивалоил, пивалоилоксиме- тил;

А - присоединенный пептидной связью через азот пролин, пивалоилоксиметилпролин,фе- нилаланилпролин, валинпро- лин, пролинпролин, окситиазолидин-3-ил, 7-карб- окси-4,5,6,7-тетрагидротие- ,3-cj пиридин-6-ил, 4- карбокси-4,5,6,7-тетрагидро- тиено Г2,3-сЗпиридин-5-ил,

N-циклопентилглицин, (5-ме- ТИЛ-2-ОКСО-1,3,-диоксолен-4- ил-метил)пролин, (4-пивало- илоксиметилоксикарбонил)тиазолидин-3-ил, 6-карбокси- Д ,5,6,7-тетрагидротиено 3,2 с пиридин-5-ил, 6-(пи- валоилоксиметилоксикарбонил}- 4,5,6,7-тетрагидротиено Q

3,2-с пиридин-5-ил, 4-окси- пролин, 4-оксопролин, 4,4- этан-I,2-диилдитиопролин или 4,4-диметоксипролин,

тлича ющийся тем,

оединение общей формулы

Вг СНз RpCH-CO-NH-CH- СО-А

гд

по та

(II)

г

20

где R и А имеют указанные значения, причем карбоксильная группа радикала А защищена низшим алкиловым эфиром,

подвергают взаимодействию с меркаптаном общей формулы

HS - R

2

(III)

где R имеет указанное значение, с последующим снятием защитной группы и выделением целевого продукта или переведением соединения общей формулы I, где RZ ацетил, в соединение общей формулы I, где R - водород.