СРЕДСТВО, ОБЛАДАЮЩЕЕ АНТИГИПЕРТЕНЗИВНЫМ ДЕЙСТВИЕМ Российский патент 1994 года по МПК A61K31/455 

Изобретение относится к медицине, а именно к созданию нового лекарственного антигипертензивного средства пролонгированного действия.

Одним из современных и перспективных направлений фармакотерапии гипертонической болезни является использование ингибиторов ангиотензии 1-превращающегося фермента. Об успешном применении ингибиторов ангистензии 1-превращающего фермента для терапии указанных заболеваний свидетельствуют данные об одном из наиболее изученных в данном направлении препаратов - каптоприле, представляющем собой D-3-меркапто-2-метилпропаноил-L-пролин, формулы
HSH₂CHCO Этот препарат является активным средством для лечения разных форм гипертонической болезни (высоко- и низкорениновых и др. ), в том числе устойчивых к терапии сердечно-сосудистыми препаратами других фармакотерапевтических групп.

Однако применение каптоприла ограничено рядом побочных явлений, таких как нарушение функций почек, аллергические реакции, извращение вкусовых ощущений, нейтропения и др. Кроме того каптоприл является индивидуальным оптическим изомером, имеющим два асимметрических центра. В связи с этим, выделение каптоприла представляет значительные технологические трудности и существенно повышает его стоимость. Поскольку каптоприл и другие антигипертензивные препараты применяют длительно, стоимость лечения этим лекарст- венным средством достаточно высока.

Существенно более доступным в технологическом отношении, чем каптоприл является цис-1-(3¹-эти-ацетилтиопропионил)- 6-метилпипеколиновая кислота формулы
получившая условное название "метиоприл" и проходящая в настоящее время расширенные доклинические испытания. Это фармакологически активное вещество в виде рацемата, так же как и каптоприл, является ингибитором ангиотензии 1-превра- щающего фермента, а также оказывает антигипертензивный эффект, близкий по силе к каптоприлу.

Продолжительность действия как каптоприла, так и "метиоприла" при введении внутрь гипертензивным животным близка и составляет в зависимости от дозы 3-6 ч. В то же время клиническая практика настоятельно нуждается не только в активных, но и в пролонгированных и технологически доступных препаратах.

Поиск эффективных, пролонгированных антигипертензивных препаратов - ингибиторов ангиотенаин 1-превращающего фермента ведется интенсивно. В особенности это касается тех случаев, кагда необходимо их воздействие при сердечной недостаточности, часто сопровождающей сердечно-сосудистые заболевания.

Целью изобретения является создание доступного лекарственного средства для лечения гипертонической болезни на основе тиольного производного синтетической аминокислоты и гидразида карбоновой кислоты.

Поставленная цель достигается тем, что для усиления действия препарата и его пролонгации используют цис-1-(3¹-ацетилтиопропионил)-6-метилпипеколиновую кислоту ("метиоприл"), а в качестве гидразида карбоновой кислоты - гидразид изоникотиновой кислоты (противотуберкулезный препарат тубазид или изониазид) при их соотношении (1: 5) - (1: 50) (мас. ч. ).

Указанная цель достигается совместным применением "метиоприла" и широко применяемого в медицине тубазида. При этом сам тубазид не оказывает влияния на уровень артериального давления (АД).

Известно, что гидразиды изоникотиновой, циануксусной и уксусной кислот усиливают антигипертензивный эффект этого препарата у спонтанно-гипертензивных крыс и крыс с 2-почечной моделью реноваскулярной гипертензии. При этом снижение АД, вызываемое каптоприлом, на всех использованных моделях гипертензии усиливалось и пролонгировалось примерно в 1,5-2 раза, в частности при использовании изониазида при соотношении доз 1: 10. В известной работе подробно исследовано и предположено, что указанное усилие и пролонгирование действия каптоприла при совместном введении с гидразидами кислот вероятно обусловлено тем, что его метаболизация тормозится из-за ингибирования участвующих в этих процессах декарбоксилирующих ферментов. Поскольку молекула каптоприла включает природную аминокислоту - пролин, можно было ожидать, что одним из путей метаболизации этого препарата является энзиматическое декарбоксилирование - процесс весьма характерный для природных аминокислот. Однако совершенно неизвестно, возможен ли такого рода процесс декарбоксилирования для карбоновых кислот, не встречающихся в природе, к числу которых относится и пипеколиновая кислота. Из этого следует, что полученные результаты совместного применения "метиоприла" и тубазида у животных достаточно непредсказуемы. Тем не менее, антигипертензивное действие "метиоприла" усиливалось примерно в 2 раза, а его продолжительность увеличивалась на 10-12 ч (в зависимости от использованных доз обоих препаратов), т. е. в 2-4 раза.

Важным аспектом использования комбинации используемого вещества и изониазида (тубазида) является возможность снижения доз активного вещества и таким образом уменьшение потенциальных побочных эффектов, которые могут наблюдаться при их клиническом применении. Кроме того уменьшается и стоимость лечения.

П р и м е р. На крысах-самцах массой 180-250 г (n 78) с моделью 2-почечной реноваскулярной гипертензии, вызванной сужением левой почечной артерии изучено влияние метиоприла в дозах 1 - 10 мг (внутрь) в комбинации с тубазидом в дозах 10 - 100 мг/кг (внутрь). Артериальное давление (АД) регистрировали у ненаркотизированных животных полуавтоматическим измерителем (11ТС, США) в хвостовой артерии через 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 22, 23, 24, 25 и 32 ч после введения изучаемых веществ.

Эксперименты показали (см. табл. 2, 3), что комбинированное введение "метиоприла" и тубазида вызывает усиление и пролонгирование антигипертензивного эффекта, выраженное в большей степени, чем при введении одного метиоприла в указанных дозах. Выявление зависимости указанного эффекта от дозы тубазида показало, что начиная с дозы 75 мг/кг, его потенцирующий эффект не увеличивается, из чего следует, что оптимальными соотношениями доз используемого вещества и тубазида являются (1: 5)-(1: 50) (мас. ч. ).

Изучение влияния тубазида на острую токсичность метиоприла проведено на мышах-самцах массой 20-22 г (n = 200) при внутрибрюшинном способе введения. Исследовано влияние тубазида в дозах 100 и 150 мг/кг на токсичность метиоприла, вводимого в дозах 400, 500, 600, 700, 800, 900 и 1000 мг/кг. Действие каждой дозы изучено на 10 животных. Расчет ЛД₅₀ проводили по методу Литчфилда и Уилкоксона. Эксперименты показали, что тубазид в указанной дозе не оказывает влияния на острую токсичность метиоприла.

Влияние тубазида (100 мг/кг, внутрь) на острую токсичность используемого вещества приведено в табл. 1.

Влияние изониазида (тубазида) в дозе 50 мг/кг (внутрь) на антигипертензивный эффект метиоприла у гипертензивных крыc приведено в табл. 2.

Влияние разных доз изониазида (тубазида) на антигипертензивный эффект метиоприла у гипертензивных крыc приведено в табл. 3.

Таким образом проведенные эксперименты позволяют сделать заключение о том, что комбинация метиоприла с тубазидом будет вызывать пролонгированный антигипертензивный эффект у больных гиперто- нической болезнью.

Использование комбинации указанных препаратов возможно либо в виде комбинированной лекарственной формы их содержащей, при соотношениях (1: 5) - (1: 50), например в виде таблеток или капсул.

(56) Авторское свидетельство СССР N 1838298, кл. С 07 D 211/16, 1990.

Изобретение относится к медицине и касается антигипертензистивного средства пролонгированного действия. Цель - повышение активности и пролонгации действия. Средство включает два компонента: цис-1-( 3′ -ацетилтиопропионил)-6-метилпеколиновую кислоту и изониазид и является перспективным в плане создания доступного лекарственного средства для лечения гипертонической болезни. 3 табл.

СРЕДСТВО, ОБЛАДАЮЩЕЕ АНТИГИПЕРТЕНЗИВНЫМ ДЕЙСТВИЕМ, включающий цис-1-(3'-ацетилтиопропионил)-6-метилпипеколиновую кислоту, отличающееся тем, что, с целью повышения активности и пролонгации действия, оно дополнительно содержит изониазид при следующем соотношении компонентов, мас. ч. :
Цис-1-(3'-ацетилтиопропионил)-6-метилпипеколиновая кислота 1 - 5
Изониазид 1 - 50