СПОСОБ ОГРАНИЧЕНИЯ ОСЛОЖНЕНИЙ И ПОБОЧНЫХ ЯВЛЕНИЙ ПРИ ЛЕЧЕНИИ ТУБЕРКУЛЕЗА Российский патент 2003 года по МПК A61K31/15 A61K33/26 A61P31/06 

Изобретение относится к медицине, а именно к фтизиатрии, и может быть использовано для ограничения осложнений и побочных явлений при лечении туберкулеза
В настоящее время наиболее эффективными противотуберкулезными препаратами являются препараты группы гидразидов изоникотиновой кислоты (ГИНК) - изониазиды, которые являются основными при лечении туберкулеза и включаются во все схемы терапии в оптимальных дозах (см. Машковский М.Д. Лекарственные средства. М., Медицина, 1993, с.367-369).

Недостатком применения препаратов группы ГИНК является образование в организме некоторых достаточно токсичных метаболитов, что приводит к нежелательному побочному действию препаратов. Побочные действия производных ГИНК могут проявляться в виде кожного зуда, мелкопапулярных и эриматозных высыпаний на коже, болевых ощущений в области сердца, головных болей, головокружений, парастезий, периферических невритов, лекарственного гепатита. Встречаются также указания на развитие иммуногемолитических анемий (Шмелев Н. А. , Степанян Э.С. Побочное действие противотуберкулезных препаратов. М., Медицина, 1977, с. 263). Наличие побочных реакций приводит к необходимости снижения дозы препарата группы ГИНК, и, следовательно, к снижению эффективности лечения, так как при назначении противотуберкулезных препаратов в малых дозах резко возрастает частота развития лекарственной устойчивости микобактерий. С появлением устойчивости к ГИНК эффективность дальнейшей терапии этим препаратом снижается.

Известен также способ лечения туберкулеза, включающий прием патогенетических средств в сочетании с препаратами группы ГИНК. В качестве патогенетических средств используют десенсибилизирующие средства и витамины группы "В", прежде всего пиридоксин. Пиридоксин обычно назначают в количестве 2 мл 2,5-5% раствора 2 раза в день внутримышечно. Прием патогенетических средств, в частности пиридоксина, приводит к временному уменьшению побочных реакций, однако полностью их не устраняет, и в ряде случаев приводит к развитию непереносимости препаратов группы ГИНК (Хоменко А.Г. Химиотерапия туберкулеза легких. М., Медицина, 1980, с. 104-120).

Наиболее близким по технической сущности к предлагаемому изобретению является способ ограничения осложнений и побочных явлений при лечении туберкулеза, включающий прием препарата феназида, представляющего собой комплекс препарата группы гидразида изоникотиновой кислоты в сочетании с железом (см. патент РФ 2080114, А 61 К 31/15, 1997 г.).

В связи с тем, что явление интоксикации при развитии туберкулезной инфекции приводит к анемии и ее дальнейшему усилению при приеме ГИНК, наличие железа в этом препарате частично позволяет снизить последствия воздействия токсичных метаболитов. Однако, жестко заданное формулой соотношение железа и ГИНК в препарате феназид не позволяет использовать железо в количествах, необходимых для снятия токсических проявлений индивидуально для каждого больного, что делает применение железа менее эффективным. Кроме того, бактериостатическая активность феназида ниже, чем ГИНК в отношении чувствительных к ГИНК штаммов.

Задача, на решение которой направлено изобретение, заключается в ограничении осложнений и побочных явлений при лечении туберкулеза препаратами ГИНК. Поставленная задача решается тем, что в способе ограничения осложнений и побочных явлений при лечении туберкулеза, включающем прием препаратов группы гидразида изоникотиновой кислоты в сочетании с железом, согласно изобретению используют сульфат закиси железа в терапевтических дозах, который принимают предварительно в течение нескольких, по крайней мере, двух дней, затем продолжают его прием с препаратом гидразида изоникотиновой кислоты до конца лечения.

Также согласно изобретению при сочетанном приеме препаратов доза сульфата закиси железа, по крайней мере, в два раза больше дозы гидразида изоникотиновой кислоты.

Сущность предложенного изобретения заключается в том, что предварительно, в течение нескольких, по крайней мере, двух дней до начала лечения препаратами ГИНК больной принимает препарат железа. Количество дней приема препарата железа зависит от степени тяжести заболевания и уже полученного больным лечения препаратами ГИНК, которые вызвали осложнения и оказали побочные действия на организм больного. Прием препаратов железа до начала лечения препаратом ГИНК позволяет связать и вывести из организма метаболиты - изониазид и ацетилизониазид - основные соединения, ответственные за развитие побочных явлений при длительном лечении больных препаратами ГИНК. После предварительного приема препаратов железа осуществляют сочетанный прием препаратов железа и препарата ГИНК до конца лечения. При этом возникновение осложнений и побочных действий не происходит. Поскольку препарат железа и препарат ГИНК не имеют жесткой связи между собой, то возможно для каждого больного подобрать индивидуальное сочетание доз. Клиническая практика показала, что оптимальным сочетанием доз является двукратное превышение дозы препарата железа над дозой препарата ГИНК. Также в ходе эксперимента было установлено, что оптимальным препаратом железа для предложенного способа является сульфат закиси железа.

Проведено сравнительное изучение in vitro бактериостатической активности ГИНК (изониазида), феназида и сочетания ГИНК с сернокислым железом. Препараты разводили в среде Сотона. В опытные пробирки, содержащие разведения препаратов от 80 до 0,32 мкг/мл, вносили культуру микобактерий туберкулеза лабораторного штамма Н₃₇Rv по 0,2 мл (0,1 мг микробной массы) и выдерживали в стерильных условиях в течение 10 дней при 37^oС с последующим пересевом на плотную питательную среду Левенштейна - Иенсена. Расчет концентрации препарата в соединении ГИНК + сернокислое железо проводили по ГИНК. Результаты представлены в таблице 1.

Из представленных данных видно, что бактериостатическая активность соединения ГИНК + сернокислое железо совпадает с активностью ГИНК и выше, чем у феназида.

Предложенным способом проведено лечение экспериментального туберкулеза у морских свинок. Для создания модели туберкулеза были использованы морские свинки - самцы весом 270-300 грамм, зараженные под кожу паховой области взвесью микобактерий туберкулеза (штамм Н₃₇Кv) в дозе 0,001 мг. Первая группа - 10 животных, которым вводили сернокислое железо и изониазид, вторая группа - 10 животных, получавших только изониазид. Контролем служили 10 животных, не получавших никакого лечения, которые пали в течение месяца с момента начала эксперимента. Лечение животных начинали через две недели после заражения. В течение двух дней первой группе морских свинок давали сернокислое железо в дозе 20 мг/кг веса. Затем начинали лечение изониазидом в сочетании с сернокислым железом. Изониазид давали в дозе 10 мг/кг веса. Лечение проводили 5 раз в неделю в течение 6 недель. Второй группе морских свинок давали только изониазид в дозе 10 мг/кг веса 5 раз в неделю в течение 6 недель. По окончании лечения органы животных были подвергнуты патоморфологическому исследованию, результаты которого представлены в таблице 2. В процессе исследования выявлены различия в весе внутренних органов у морских свинок, получавших лечение только изониазидом, в сравнении с животными, которым вводили изониазид в сочетании с сернокислым железом. Легочный и селезеночный индексы у морских свинок, получавших сочетанное лечение, были ниже, чем у животных, лечившихся только изониазидом, что свидетельствует о меньшей токсичности и большей эффективности лечения.

В стационаре города Березовского было отобрано 6 больных туберкулезом легких (выделителей бактерий) и 27 больных силикотуберкулезом. У всех больных отмечена непереносимость лечения тубазидом (препарат группы гидразида изоникотиновой кислоты), которая проявлялась аллергическими реакциями на коже, головной болью, тошнотой, парестезиями. Всем больным за двое суток до возобновления лечения тубазидом было назначено сернокислое железо в дозах, эквивалентных общепринятой терапевтической (по 0,5 г 3 раза в день). Затем на третьи сутки больные начинали сочетанный прием сернокислого железа по 0,5 г 3 раза в день и тубазида (0,3 г однократно). Дозу тубазида постепенно в течение 3-4 дней доводили до 0,6 г, что соответствует полной терапевтической дозе препарата. Постепенное повышение дозы тубазида было направлено на предотвращение нежелательных побочных реакций. Лечение препаратами железа и тубазидом продолжали в течение 9 недель. В процессе лечения от него отказался один больной из 33, который аргументировал свой отказ наличием прожилок крови в мокроте, хотя побочных явлений от лечения тубазидом в сочетании с железом у него не было. У остальных больных в течение всего периода лечения отмечена полная переносимость тубазида. Улучшение гемограммы в процессе лечения отмечено у 97% больных. По сравнению с контрольной группой больных, которые принимали только изониазид, отмечен выраженный эффект снятия токсико- аллергических проявлений от лечения тубазидом. В процессе лечения сочетанием сернокислого железа с тубазидом прекращение бактериовыделения отмечено у 50% больных. Развития лекарственной устойчивости к тубазиду не было.

Таким образом, предлагаемое изобретение позволяет осуществлять эффективное ограничение осложнений и побочных явлений при лечении туберкулеза.

Изобретение относится к медицине, в частности к фтизиатрии, и может быть использовано для ограничения осложнений и побочных явлений при лечении туберкулеза. Принимают сульфат закиси железа в терапевтических дозах в течение нескольких, по крайней мере, двух дней, затем продолжают его прием с препаратом гидразида изоникотиновой кислоты до конца лечения, при этом доза сульфата закиси железа, по крайней мере, в два раза больше дозы гидразида изоникотиновой кислоты. Данное изобретение позволяет осуществлять эффективное ограничение осложнений и побочных явлений при лечении туберкулеза. 1 з.п.ф-лы, 2 табл.

1. Способ ограничения осложнений и побочных явлений при лечении туберкулеза, включающий прием препаратов группы гидразида изоникотиновой кислоты в сочетании с железом, отличающийся тем, что используют сульфат закиси железа в терапевтических дозах, который принимают в течение нескольких, по крайней мере двух, дней, затем продолжают его прием с препаратом гидразида изоникотиновой кислоты до конца лечения.2. Способ по п.1, отличающийся тем, что при сочетанном приеме препаратов доза сульфата закиси железа, по крайней мере, в два раза больше дозы гидразида изоникотиновой кислоты.