СПОСОБ ОПРЕДЕЛЕНИЯ ЭФФЕКТИВНОСТИ АНТИГИПЕРТЕНЗИВНЫХ ПРЕПАРАТОВ У БОЛЬНЫХ С ХРОНИЧЕСКОЙ ДИСЦИРКУЛЯТОРНОЙ ЭНЦЕФАЛОПАТИЕЙ Российский патент 2000 года по МПК A61B5/02 A61B3/12 

Изобретение относится к медицине и может быть применено для определения эффективности и осуществления индивидуального подбора антигипертензивных препаратов у больных с хронической дисциркуляторной энцефалопатией. Артериальная гипертензия является одним из основных этиологических факторов, приводящих к развитию хронической дисциркуляторной энцефалопатии [Одинак М.М., Михайленко А. А. , Иванов Ю.С., Семин Г.Ф. Сосудистые заболевания головного мозга. // СПб.: "Гиппократ", 1997. - 160 с.; Ольбинская Л.И., Мартынов А.И., Хапаев Б.А. Мониторирование артериального давления в кардиологии. // М.: Русский врач. - 1998. - 100 с.; Оганов Р.Г. Доклад комитета экспертов ВОЗ. // М. - 1997.; Кобалава Ж.Д., Котовская Ю.В., Кладиев А.А., Моисеев В.С. Суточное мониторирование артериального давления в клинической практике. // Клиническая фармакология и терапия. - 1996. - т. 5, N 4. - с. 63-65.].

Хроническая дисциркуляторная энцефалопатия представляет наиболее своеобразное повреждение сосудов и ткани мозга у больных с различными типами артериальной гипертензии. [Ганнушкина А.А., Лебедева Н.В. Гипертоническая энцефалопатия // М.: Медицина, - 1987. - 234 с.]. Эти повреждения приводят к срыву ауторегуляции мозгового кровообращения. При этом патофизиологическим субстратом церебральной дисциркуляции оказываются вазомоторные нарушения с ангиоспазмом, вазопарезом, нарушением (затруднением) венозного оттока, стазом крови в сосудах. [Шток В.Н. Лечебные эффекты вазоактивных средств при хронических формах сосудистых заболеваний головного мозга. // Дисс. ... д-ра мед. наук. - М., 1989. - 472 с.]. Самым ранним признаком срыва ауторегуляции мозгового кровообращения является, прежде всего, расширение диаметра вен, увеличение их кровенаполнения [Ганнушкина А.А., Лебедева Н.В. Гипертоническая энцефалопатия. // М.: Медицина, 1987. - 234 с.]. При этом развивается нарушение нормального соотношения между диаметром артерий и диаметром вен. Такое явление носит название артериовенозной дисфункции и появляется при артериальной гипертензии уже на ранней стадии заболевания [Шток В.Н. Лечебные эффекты вазоактивных средств при хронических формах сосудистых заболеваний головного мозга. // Дисс. ... д-ра мед. наук. - М., 1989. - 472 с.].

Антигипертензивные средства на сегодняшний день представлены различными группами препаратов, отличающимися по своим механизмам действия, влиянию на сердечно-сосудистую систему и мозговой кровоток [Николаева Н.В. Исследование мозгового кровообращения для оценки эффективности лечения больных артериальной гипертензией и ишемической болезнью сердца // Дисс. ... канд. мед. наук. - М., 1995. - 108 с.]. Поэтому адекватный подбор антигипертензивных средств и определение их эффективности у больных артериальной гипертензией, осложненной хронической дисциркуляторной энцефалопатией, должен производиться с учетом их влияния на мозговое кровообращение и, прежде всего на артериовенозную дисфункцию.

В патентной и научно-медицинской литературе описан ряд способов лечения артериальной гипертензии, выявления артериовенозной дисфункции и индивидуального подбора антигипертензивных препаратов.

Известен способ лечения гипертонической болезни [Авторское свидетельство N 1421347, МКИ А 61 К 31/00. Бюл. N 33, 1988 г.], заключающийся в приеме антигипертензивного средства в суточной дозе 50-70%, от дозы, применяемой в сопоставимом случае лечения гипертонической болезни при измерении артериального давления в течение суток через равные интервалы времени, причем 2/3 дозы принимают за 1,5-2 ч до наступления установленного времени максимального повышения артериального давления.

Использование этого способа позволяет определить оптимальные сроки применения антигипертензивных средств и сократить сроки подбора дозы этих препаратов. Однако это способ проб и ошибок, так как не позволяет быстро оценить эффективность антигипертензивных средств различных групп. Для определения эффективности антигипертензивного препарата и осуществления подбора адекватной дозы требуется проведение суточного биоритмологического мониторирования, которое не всегда достоверно отражает состояние гемодинамики, так как исследование проводится через каждые 4 ч, что не гарантирует абсолютную достоверность показателей. Кроме того, данный способ не может быть применен у лиц с артериальной гипертензией, осложненной хронической дисциркуляторной энцефалопатией, поскольку не позволяет оценить влияние антигипертензивного препарата на артериовенозную дисфункцию.

Имеется способ лечения гипертонической болезни [Авторское свидетельство N 1486169, МКИ А 61 К 31/00. Бюл. N 22, 1989 г.], сущность которого сводится к последовательному введению физиологического раствора хлорида натрия, и после пребывания больного в покое, ангиотензина II из расчета 1-5 нг/кг/мин. В зависимости от уровня повышения артериального давления назначают лекарственные препараты с антигипертензивной активностью.

Способ может быть использован для лечения гипертонической болезни I-II стадии, однако его применение невозможно при осложненном течении артериальной гипертензии. Кроме того, с одной стороны, для осуществления этого способа необходимо введение мощного сосудосуживающего фактора - ангиотензина II, что может привести к неблагоприятным последствиям (задержке воды в организме, активации симпато-адреналовой системы и др.) [Тхостова Э.Б., Белоусов Ю.Б. Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента в кардиологической практике. // М., 1996. - 32 с.]. С другой стороны, способ не позволяет дифференцированно подобрать группу препаратов для лечения больного (при этом методе можно подбирать только лекарственные средства, влияющие на систему ренин - ангиотензин - альдостерон, то есть β-адреноблокаторы, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, блокаторы рецепторов ангиотензина II). Применение этого способа не приемлемо для индивидуального подбора препаратов с другим механизмом действия (антагонистов кальция, α-адреноблокаторов, α₂-адреномиметиков, вазодилататоров и т.д.), поскольку они не будут оказывать влияния на гипертензию, индуцированную введением ангиотензина II. Описанный способ не позволяет индивидуально подобрать дозу лекарственного средства, так как диагностический агент вводится в нечетко определенной дозе - 1-5 нг/кг/мин. Кроме того, при подборе антигипертензивных препаратов с помощью этого способа не учитывается выраженность артериовенозной дисфункции.

Известен способ, предложенный P.M. Заславской, - Способ лечения гипертонической болезни [Патент Российской Федерации N 2072837, МКИ А 61 К 31/00, А 61 В 5/02. Бюл. N 4, 1997 г.]. Он осуществляется путем регистрации у больного артериального давления и последующего введения антигипертензивного препарата с учетом результатов регистрации. Регистрацию артериального давления осуществляют в течение 4 суток, трижды в сутки - до и спустя 1 и 3 ч после введения антигипертензивного препарата. Введение антигипертензивного средства проводят в утренние, полуденные, ранние и поздние вечерние часы, при ежедневном изменении указанного времени с интервалами между введениями не менее 12 ч, а на 5-е и последующие сутки введение антигипертензивного препарата осуществляют в часы наибольшей чувствительности больного, установленные в течение первых 4 суток. При этом одновременно с измерением артериального давления, для повышения точности выбора времени назначения препарата, регистрируют сердечный выброс и периферическое сосудистое сопротивление. При нормализации данных показателей показано лечение выбранной группой препаратов.

Недостатком данного метода являются длительные сроки подбора дозы антигипертензивного средства, более 4 суток. Метод позволяет выбрать время суток, при котором лекарственное средство наиболее эффективно, но не позволяет осуществить выбор наиболее эффективной группы лекарственных средств, а также индивидуальной дозы антигипертензивного препарата. Не производится оценка эффекта лекарственного средства на мозговой кровоток при наличии у больного хронической дисциркуляторной энцефалопатии.

Несмотря на обилие способов лечения артериальной гипертензии и гипертонической болезни, оценка эффективности антигипертензивных препаратов и их индивидуальный подбор у пациентов с хронической дисциркуляторной энцефалопатией являются достаточно субъективными, поскольку они базируются на косвенных критериях.

Наиболее близким аналогом по своей технической сущности является "Способ определения оптимального уровня снижения артериального давления больных с высокой стабильной и злокачественной артериальной гипертензией", предложенный Г.Г. Арабидзе, Н.А. Елизаровой, А.В. Быковым и В.В. Никольской [Авторское свидетельство N 1324639, А 61 В 5/00, Бюл. N 27 от 23.07.87]. Способ позволяет определить оптимальный уровень снижения артериального давления при злокачественной артериальной гипертензии, и определить степень артериовенозной дисфункции по данным реоэнцефалографии и состоянию микроциркуляции бульбарной конъюнктивы и лимба по результатам флюоресцентной ангиографии, поскольку изменение сосудов глазного дна при гипертонической болезни повторяют поражение сосудов других органов, в частности головного мозга [Кацнельсон Л.А., Лысенко В.С., Балишанская Т.И. Клинический атлас патологии глазного дна. // М. - 1998, - с. 35-36; Кацнельсон Л.А., Форофонова Т.И., Бунин А.Я. Сосудистые заболевания глаз. // М.: 1990. - с. 82-92]. Этот способ предназначен для определения оптимального уровня снижения артериального давления, но не может быть применен для объективной оценки эффективности антигипертензивных средств, а также для индивидуального подбора группы и дозы этих препаратов у лиц с артериальной гипертензией, поскольку осуществляется на фоне внутривенной инфузии натрия нитропруссида. Натрия нитропруссид не показан при умеренной артериальной гипертензии, что ограничивает использование вышеописанного способа. Кроме того, вводят натрия нитропруссид внутривенно капельно, действие его кратковременно, и при приеме внутрь он гипотензивного эффекта не оказывает [Машковский М.Д. Лекарственные средства. В двух частях. Ч.1. - М.: Медицина, - 1993. - с. 510]. Все это делает невозможным его использование в качестве базового препарата для лечения артериальной гипертензии. Как показывает практика, введение натрия нитропруссида может приводить к следующим осложнениям: тахикардии, потливости, рвоте, головной боли, головокружению, беспокойству, потере сознания. При длительной инфузии и применении больших доз препарата возможно развитие интоксикации цианидами [Справочник Видаль. Лекарственные препараты в России: Справочник. М.: АстраФармСервис, - 1997 г. - с. В-115; Каркищенко Н.Н. Фармакологические основы терапии. // М.: IMP-Медицина, 1996. - 560 с.]. Поэтому применять его необходимо с большой осторожностью. Кроме того, использование нитропруссида натрия противопоказано при повышенном внутричерепном давлении, остром нарушении мозгового кровообращения, артериовенозном шунте, коарктации аорты, атрофии зрительного нерва, глаукоме. Нежелательно применять этот препарат у лиц старческого возраста, детей, беременных, при гипотиреозе, нарушении функции печени и почек. Препарат нельзя применять в комбинации с другими лекарственными средствами [Машковский М.Д. Лекарственные средства. В двух частях. Ч. 1. - М.: Медицина, 1993. - с. 510; Справочник Видаль. Лекарственные препараты в России: Справочник. М.: АстраФармСервис, - 1997 г. - с. В-115].

Рассматриваемый способ является инвазивным, поскольку для осуществления флюоресцентной ангиографии требуется введение контрастного вещества. Это может приводить к развитию аллергической реакции в виде сыпи, коллаптоидным состояниям, пирогенной реакции, тошноте, рвоте. В момент исследования может развиться инфаркт миокарда со смертельный исходом [Amalric P., Bonnin P. Langiographie fluorescenique. - Bull. Soc. Ophtal. Franc., - 1969, vol. 68, - р. 306-309. ] , гемиплегия, отек легких, отек гортани, гипертонический криз [Водовозов А. М. Исследование дна глаза в трансформированном свете. // М.: Медицина, 1986. - 256 с.; Кацнельсон Л.А., Лысенко В.С., Балишанская Т.И. Клинический атлас патологии глазного дна. // М.: ГЭОТАР Медицина, - 1997. - 151 с. ]. Противопоказано проведение флюоресцентной ангиографии лицам с аллергическим шоком в анамнезе, а также страдающим бронхиальной астмой, тромбофлебитом [Кацнельсон Л.А., Лысенко B.C., Балишанская Т.И. Клинический атлас патологии глазного дна. // М.: ГЭОТАР Медицина, - 1997. - 151 с.]. Все это существенно ограничивает возможности применения данного способа в клинической практике.

Целью настоящего изобретения является достижение объективных критериев определения эффективности антигипертензивных препаратов, сокращение сроков определения их эффективности, упрощение реализации способа, повышение его безопасности и воспроизводимости, устранение лучевой нагрузки, а также индивидуальный подбор антигипертензивных препаратов и их доз у больных с хронической дисциркуляторной энцефалопатией.

Поставленная цель достигается путем предварительного исследования сосудов глазного дна на немедриатической ретинальной камере (например, TRC-NW53/TRC-NW5SF фирмы Topcon [Япония]). Способ осуществляется следующим образом. Больному натощак, до приема лекарственных препаратов, измеряют артериальное давление методом Короткова и производят съемку сосудов глазного дна немедриатической ретинальной камерой. Затем больному вводят антигипертензивный препарат и производят повторное измерение артериального давления и съемку сосудов глазного дна в момент максимума действия препарата - через 20-30 мин после сублингвального приема или через 1-1,5 ч после приема препарата внутрь. С помощью системы обработки графических изображений, входящих в комплект программного обеспечения IMAGEnet for Windows, выполняют картирование и обсчет полученных изображений до и после введения препарата. При этом производят одновременное автоматическое измерение диаметра как ветвей центральной вены сетчатки (венул), так и ветвей центральной артерии сетчатки (артериол). Затем рассчитывают отношение диаметра артериол к диаметру венул до назначения препарата и после.

Об эффективности антигипертензивного препарата судят по степени снижения артериального давления и дилатации артериальных сосудов глазного дна после приема лекарственного средства. Снижение артериального давления на 20% и более, расширение артериальных сосудов на 15% и более от исходного являются критериями эффективности антигипертензивного средства. Влияние антигипертензивного препарата на артериовенозную дисфункцию оценивают по отношению диаметра артериол к диаметру венул. Если назначение препарата эффективно и приводит к увеличению этого отношения, то это свидетельствует об уменьшении артериовенозной дисфункции, и он является предпочтительным для использования у данного больного. При наличии адекватного гипотензивного эффекта после приема антигипертензивного средства, и отсутствии изменения отношения диаметра артериол к диаметру венул применение препарата у больного с хронической дисциркуляторной энцефалопатией возможно. В случае если после приема препарата антигипертензивного эффекта не отмечают, или антигипертензивный эффект препарата сочетается с уменьшением отношения диаметра артериол к диаметру венул, препарат использовать у данного пациента нецелесообразно.

Пример 1. Больной Н. 73 лет, диагноз: атеросклероз аорты, сосудов головного мозга, артериальная гипертензия, хроническая дисциркуляторная энцефалопатия II ст.

С целью подбора группы антигипертензивных средств, оптимальной дозы и адекватной степени снижения артериального давления у данного больного в амбулаторных условиях была выполнена острая фармакологическая проба с нифедипином в дозе 10 мг сублингвально, по описанной выше методике. При повторном осмотре, через 30 мин после введения препарата, выявлено снижение артериального давления на 28% от исходного, сочетавшееся с расширением артериол глазного дна на 17,5% по результатам осмотра на немидриатической ретинальной камере. При этом отношение диаметра артериол к диаметру венул до и после назначения препарата осталось неизменным - 0,43. Результаты пробы свидетельствовали об эффективности применения данного антигипертензивного средства, при отсутствии неблагоприятного влияния нифедипина на мозговой кровоток. Это позволило в последующем с успехом применять сублингвально 10 мг нифедипина для купирования гипертонических кризов.

Пример 2. Больной С. 72 лет, диагноз: атеросклероз аорты, сосудов головного мозга, артериальная гипертензия, хроническая дисциркуляторная энцефалопатия II ст.

При поступлении в стационар, с целью подбора эффективного антигипертензивного средства, больному была выполнена проба с пероральным назначением доксазозина в дозе 2 мг. Проведенное исследование выявило адекватную степень снижения артериального давления на 21% от исходного, сопровождавшееся расширением артериол на 15%. Однако при выполнении картирования и обсчета полученных изображений сосудов глазного дна до и после назначения препарата выявлено усугубление артериовенозной дисфункции в виде уменьшения отношения диаметра артериол к диаметру венул с 0,47 (до исследования) до 0,40 (после исследования). Усугубление артериовенозной дисфункции сопровождалось появлением выраженной головной боли. Несмотря на адекватный антигипертензивный эффект, применение у данного пациента препарата доксазозин признано нецелесообразным. Препарат отменен.

На следующий день натощак больному было повторно выполнено исследование с назначением внутрь эналаприл малеата в дозе 10 мг. Через один час после назначения эналаприла отмечалось снижение артериального давления на 22% от исходного, при этом расширение артериол составило 16% от исходного. Отношение диаметра артериол к диаметру венул возросло с 0,48 до 0,56. Это свидетельствовало об эффективности препарата, причем применение эналаприл малеата у данного больного позволило не только достичь оптимального уровня снижения артериального давления, но и улучшить состояние мозгового кровообращения, что проявлялось в устранении артериовенозной дисфункции.

Пример 3. Больной П, 66 лет, диагноз: гипертоническая болезнь III ст, хроническая смешанная (дисциркуляторная и постинсультная) энцефалопатия III ст.

При поступлении в стационар выполнена проба с назначением внутрь каптоприла 25 мг. Проведено исследование с измерением артериального давления, осмотром сосудов глазного дна на немедриатической ретинальной камере, с последующим вычислением соотношения диаметра артериол к венулам до и после приема препарата. Прием каптоприла в дозе 25 мг у больного П. вызывал улучшение мозгового кровообращения, что проявлялось в увеличении отношения диаметра артериол к диаметру венул с 0,27 до 0,32. Однако степень снижения артериального давления была недостаточна (на 10% от исходного). Результат этого исследования позволил сделать вывод о необходимости увеличения разовой дозы препарата у данного больного.

На следующий день больному выполнено повторное исследование с дозой каптоприла 50 мг. Результаты пробы позволили констатировать у больного уменьшение выраженности артериовенозной дисфункции по результатам исследования сосудов глазного дна на ретинальной камере. Прием каптоприла в дозе 50 мг приводил к улучшению отношения диаметра артериол к диаметру венул (0,40), а также адекватному снижению артериального давления (на 22% от исходного), сочетавшегося с расширением артериол на 15%. Это позволило объективно оценить высокую эффективность препарата и назначить больному П. каптоприл в дозе 50 мг на прием в качестве базисной терапии гипертонической болезни.

Предлагаемый способ абсолютно безопасен, высоко воспроизводим, не имеет противопоказаний и позволяет не только определить оптимальный уровень снижения артериального давления, но и произвести индивидуальный подбор группы и дозы антигипертензивного препарата в максимально короткие сроки. Способ не требует инвазивных вмешательств и лучевой нагрузки в виде проведения рентгеновского исследования, позволяет оценить эффективность препаратов, введенных в организм различным путем, расширяет круг лиц, у которых возможно проведение определения оптимального уровня снижения артериального давления, и подбора группы и дозы антигипертензивного средства.

Изобретение относится к медицине, кардиологии. Измеряют артериальное давление методом Короткова. Исследуют сосуды глазного дна на немедриатической ретинальной камере до и после введения антигипертензивных лекарственных препаратов. Измеряют диаметр венул и артериол. Рассчитывают отношение диаметра артериол к диаметру венул до назначения препарата и после. Об эффективности антигепертензивного препарата судят по степени снижения артериального давления, по изменению отношения диаметра артериол к диаметру венул. Способ позволяет выработать критерии определения эффективности антигипертензивных препаратов, способствует сокращению сроков лечения, устраняя лучевую нагрузку. 1 з.п.ф-лы.

1. Способ определения эффективности антигипертензивных препаратов у больных с хронической дисциркуляторной энцефалопатией путем предварительного введения антигипертензивного препарата и измерения на фоне его воздействия артериального давления методом Короткова, отличающийся тем, что больному натощак, до приема лекарственных препаратов производят съемку сосудов глазного дна немедриатической ретинальной камерой, затем больному вводят антигипертензивный препарат и проводят съемку сосудов глазного дна в момент максимума действия препарата и по степени снижения артериального давления после приема лекарственного средства на 29% и более от исходного, дилатации артериальных сосудов глазного дна на 15% и более от исходного, а также по увеличению отношения диаметра артериол к диаметру венул или отсутствию изменения этого отношения до и после назначения лекарственного средства судят об эффективности антигипертензивного препарата. 2. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве немедриатической ретинальной камеры используют камеру TRC-NW53/TRC-NW5SF фирмы Торсоn (Япония).