Цис-1-(3 @ -ацетилтиоприпионил)-6-метил-пипеколиновая кислота, обладающая антинипертензивной активностью, и способ ее получения Советский патент 1993 года по МПК C07D211/08 C07D211/16 A61K31/445 

Изобретение относится к новому химическому соединению, конкретно к цис-1-(3- ацетилтиопропионил)-6- метилпипеколиновой кислоте формулы I

хЧмхЧ,

co(HzCH2SCodHa

обладающей антигипертензивной активностью, и способу ее получения.

Целью изобретения является изыскание соединения с улучшенными антигипер- тензивными свойствами в ряду

пипеколиновой кислоты и разработка способа ее получения.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1. Получение цис-6-метилпи- перидин-2-карбоновой кислоты.

а) с использованием соляной кислоты.

12 г (0,07 моля) этилового эфира цис-6- метилпиперидин- 2-карбоновой кислоты ки- пятятбч в 120мл 18%-нойсоляной кислоты. Раствор упаривают в вакууме досуха, отгоняют с водой следы соляной кислоты и с бензолом - следы воды. Остаток (11,2 г) пе- рекристаллизовывают из абсолютного этилового спирта.

00

со

00

ю ю

00

СА

1 олучают 8 г (63%, считая на исходный эфир) гидрохлорида цис-6-метилпипери- дин-2- сарбоио80й кислоты в виде бесцветных кристаллов, растворимых в воде и спиртах; т.пл.250-253°С.

Найдено, %: С 46,71; И 8,00; CI 19,73; N 7,86, C7H14CIN02.

Вычислено %: С 46,79; Н 7,85; CI 19,74; N 7,80,

7 г (0,039 моля) полученного гидрохлорида цис-6-метилпиперидин- 2-карбоновой кислоты растворяют в 25 мл воды, добавляют 10%-ный раствор NaOH до рН 4-4,5, Раствор упаривают в вакууме до объема 10 мл, разбавляют спиртом и отфильтровывают выделившийся хлористый натрий. Фильтрат упаривают досуха, остаток (5,54 г) растворяют в 25 мл абсолютного спирта, добавляют 250 мл эфира и получают 4,56 г (51,6%, считая на исходный эфир) очищенной 6-метилпиперидмн-2-карбоновой кислоты в виде бесцветных кристаллов, растворимых, в воде и спиртах, т.пл, 246250°С.

°/.

С 58,4; И 9,16; N 9,71.

Найдено, /0

C7H13N02

Вычислено, %: С 58,72; И 9,15; N 9,87.

ИК-спектр (таблетка с KB г), V, 3400 (ОН), 2850, 2770, 2700, 2535 (NH, ОН - цвит- тер-ионные), 1635 (ОО цвиттер-иониой кар- косильной группы).

Масс-спектр, m/z: 143 (fvf), 128 (М+СНЗ), 98 (M-COOHf- 82 (М-СНз-СООН)+.

ПМР-спектр (в 1н. NaOD), м.д.; квартет при 3,1 (2Н), мультмплет при 2,65 (6Н), дублет при 1,07 (протоны метильной группы), мультиплеты в области 0,95-1,90 (ЗН, 4Н, 5Н).

б) с использованием воды,

10 г (0,058 моля) этилового эфира цис-б- метилпиперидин-2-карбоновой кислоты кипятят с 80 мл воды 5 ч. Воду упаривают в вакууме, остаток (9,28 г) растворяют в 50 мл абсолютного спирта, разбавляют 10-кратным количеством эфира и отфильтровывают выделившийся бесцветный кристаллический осадок-.

Получают 7,02 г (80%, считая на исходный эфир) чистой цис-6-метилпиперидин-2- карбоновой кислоты, т.пл. 246-250°С.

Пример 2. Получение цис-1-(3 -аце- тилтио пропионил)-6- метилпиперидин-2- карбоновой кислоты.

а) Ацилирование при 48-52°С.

К суспензии 6,5 г (0,045 моля) цис-6-ме- тшшиперидин-2-карбоновой кислоты в 65 мл диметилацетамида в токе аргона при перемешивании постепенно прибавляют 7,34 г (0,045 моля) хлорангидрида 3-ацетилтиоп- ропионовой кислоты, при этом температура

повышается от 21 до 27°С и образуется желтоватый раствор. К полученному раствору прикалывают 9,35 г (0,092 моля) N-метил- морфолина до получения рН раствора 10- 5 11, при этом температура повышается до 33°С и выпадает белый осадок гидрохлори- да N-метилморфолииа. Реакционную массу размешивают 1 ч при 48-52°С и выдерживают в течение 10 ч при комнатной температу10 ре, Осадок отфильтровывают, промывают этилацетатом (2x25 мл), этилацетат от объединенных растворов досуха отгоняют в вакууме при остаточном давлении 15 мм рт.ст., а диметилацетамид -- при 2 мм рт.ст., на 15 кипящей водяной бане. Остаток растворяют в 100 мл этилацетата, раствор промывают экстракцией водой (20 мл), 5.%-ной соляной кислотой (20 мл), вновь водой (20 мл) и сушат безводным сульфатом магния. После отде20 ления сульфата магния и /паривания этилацетата оставшееся масло перетирают со 100 мл гексана, выделившийся осадок отфильтровывают, промывают гексаном (2x30 мл), сушат.

5Получают 6,73 г(54,3%, считая на кислоту, или 43,4% считая на исходный эфир), . хроматографически чистого целевого продукта в виде бесцветных кристаллов, растворимых в воде, спиртах, бензоле, эфире,

0 нерастворимых в гексане, петролейном эфире, т.пл. 97-98°С.

Найдено,%; С 52,75; Н 7,11; N 4,96; S 11,57. C12H19N04S. . вычислено, %: С 52,74; Н 7,01; N5,12; S

5 11,73.

-1

ле):

ИК-спектр, v, (в вазелиновом масЗЗб.О(ОН), 3300-2520 (совокупность полос ОН с водородными связями), 1735 ( 0 сложноэфирмой группы), 1640( амидной группы).

Масс-спектр, m/z: 273 (М), 258 (М- СН3)+, 255 (М-НгО); 231 (М-СН2СО)+, 230 (М- СНзСО), 229 (М-С02)+, 228 (М-СООН)+, 213 5 (M-COOH-CH3J+, 198 (M-COOH3-J+. 198 (М- СООН-СНз-СНз), 186(М-СООН-СОСН2), 154 (М4 СОСН2-СООН), 142 (М-СОСН2СН2 ООСНз).

ПМР-спектр (в ), м.д.: дублет при

0 5,19 (2Н), широкие сигналы в области 4,18

(6Н), синглет при 2,36 (СОСНз), дублет при

1,23 (протоны метильной группы), 1,70-3,20

(ЗН,4Н,5Н).

Из объединенного гексанового маточ5 цика путем удаления гексана получают 1,8 г

(30%, считая на загруженный хлорангидрид

ацетилтиопропионовой кислоты) ацетилтиопропионовой кислоты.

5) Ацилироеание при комнатной темпе- р атуре (20-22°С).

К суспензии 1,95 г (0,0136 моля) цис-б- метилпиперидин- 2-карбоновой кислоты в 19,5 мл диметилацетэмида в токе аргона при перемешивании постепенно добавляют 2,26 г (0,0136 моля) хлорангидрида 3-ацетил- тиопропио новой кислоты и 3,73 г (0,0272 моля) N-метилморфолина до получения рН раствора 10-11. Реакционную массу размешивают 3 ч при температуре и выдерживают при этой же температуре 10 ч.

Выделяют продукт аналогично указанному в пункте а).

Получают 1,48 г (39,8%, считая кислоту, или 35,8% на эфир) цис-1-(3 -ацетилтиопро- пионил)- б-метилпиперидин-2-карбоновой кислоты.

Пример 3. Биологическая активность соединения формулы i

Соединение формулы 1 сравнивали по биологической активности-с каптоприлом- 2-0-метил-З -меркаптопропаноил- а-проли- ном, обладающим антигипертензивной активностью.

Острую токсичность изучали на 100 мышах-самцах массой 16-17 г при внутреннем и пероральном способах введения. Полученные данные представлены в табл. 1.

.Антигипертензивную активность изуча- .ли при использовании двух моделей экспериментальной гипертензии, результаты представлены в табл.1 и 2.

Представленные данные свидетельствуют о том, что соединение 1 не уступает по токсичности известному соединению каптоприлу и превосходит его при введении в вену и в желудок по силе антигипертензив- ного действия (при использовании в равных дозах) в 2 раза как у спонтаннс-п/шертен- зивных животных (модель гипертонический болезни человека), так и у крыс с рено-оэс- кулярнойгипертензией.

Формула изобретения 1. Цис-1-(3 -ацетилтиопропионил)-б-не- тилпипеколиновая кислота формулы

(Ни df nf U

UOCHfcliHji bUbnj

обладающая антигипертензивной активностью.

2. Способ получения цмс-1-(3-ацетилти- опропионил)-6 -метилпипеколиновой кислоты, отличают и и с я тем, что этмловый эфир цис-6-метилпиперидин-2-карбонсЕОй кислоты обрабатывают при кипячении водой или минеральной кислотой при рН- 4-4,5 с получением цис-6-метилпиперидин2-карбоновой кислоты, которую затем подвергают взаимодействию с хлорангидридом

3-ацетилтиопропионсвой кислоты в среде диметилацетамида при соотношении по- следнего и цис-6-метилпипер.щин-2-кар5о- новой кислоты 1:10 и температуре 20-50°С с доведением рН реакционной среды М-ме- тилморфолином до 10-11.

Изобретение касается гетероциклических веществ, в частности получения цис-1- (З -ацетилтиолропионил)- 6-метилпипеколиновой кислоты, обладающей антигипертензивной активностью, что может быть использовано в медицине. Цель - создание нового более активного вещества новым способом. Цис-6-метилпи- ридин-2-этилкарбонат кипятят с Н20 (или соляной кислотой) при рН 4-4,5 с последующим добавлением хлорэнгидрида 3-ацетил- .-тиопропионовой кислоты в среде диметилацетамида при соотношении последнего к промежуточному продукту -1:10. и 20-50°С с доведением рН среды М-метил- морфолином до 10-11. Выход 35,8 %;считая на исходный эфир, токсичность более 2000 мг/кг (ЛДто), активность выше, чем у капток- рила в 2 раза. 2 с.п.ф-лы, 2 табл. fe

Антигипертензивный эффект соединения I и каптоприла при введении внутрь крысам с рено-васкулярной моделью гипертензии (однопочечная модель)

Различие недостоверно при р 0,05.

Таблица 1

Антигипертензивный эффект соединения I и каптоприла у крыс со спонтаннойi J гипертензией (внутренее введение ) и крыс с II - почечной моделью рено-васкулярной гипертензии (введение внутрь)

Таблица 2