ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫЙ СОСТАВ И СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ Российский патент 1994 года по МПК A61K31/185 

Изобретение относится к области медицины и касается противовоспалительного состава, содержащего в качестве лекарственного вещества ортофен (диклофенак натрия, вольтарен) и предназначенного для наружного применения.

При разработке лекарственных препаратов, обладающих противовоспалительной активностью при наружном применении, исследования ведутся по различным направлениям: поиск лекарственных веществ природного происхождения, синтез лекарственных веществ различной химической природы (стероидной и нестероидной), в ряде случаев в получении производных последних с более высокой эффективностью (1). Особое место отводится совершенствованию лекарственных форм противовоспалительных средств (мази, гели и др. ) главным образом за счет рационального выбора многокомпонентной комбинации вспомогательных веществ, позволяющих получать носители (мазевые основы) эффективно влияющие на терапевтическую активность биологически активного вещества, скорость и полноту высвобождения, продолжительность действия, переносимость и др.

Известны составы для наружного применения, обладающие противовоспалительным действием и содержащие лекарственное вещество нестероидной природы - диклофенак натрия, включенный в мазевые основы как гелевого, так и эмульсионного типа.

Примером последнего является состав (2), включающий 3% диклофенака натрия, который растворен в оксидодекане и/или гексилдекане в присутствии солюблизатора цетиллактата. Полученный раствор эмульгируют в подогретой мазевой основе до получения эмульсии типа вода/масло. Повышение активности в этом технческом решении достигается за счет известного технологического приема растворения лекарственного вещества в органическом растворителе, что однако не только усложняет процесс получения лекарственного состава, но и увеличивает риск появления побочных эффектов и непереносимости.

Известны противовоспалительные композиции нестероидных лекарственных веществ и виде эмульсионных систем типа масло/вода (м/в) (3, 4). Так описан состав (3), содержащий 3% диклофенака натрия, а в качестве мазевой основы эмульсию типа масло-вода состава: масляная фаза- глицериловый эфир каприловой кислоты и пчелиный воск в соотношении 50: 50, эмульгатором является эфир жирной кислоты и сахарозы в концентрации 9-18% , содержание воды до 100% .

Также эмульсионной систеой типа м/в является крем (4), основой которого служит эмульсионная система, получаемая смешиванием 10-30% масляной фазы (оливковое, миндальное, кунжутное вазелиновое, силиконовое масла) и эмульгаторы, в качестве которых применяют 10-30% высших жирных - олеиновой или изостеариновой кислот, изопропилпальмитата (октилдодецилолеат), а также 5-15% многоатомных спиртов (глицерин, этиленгликоль, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль и др. ).

Недостатком описанных составов является то, что включенная в составы масляная фаза не усиливает собственно противовоспалительную активность состава, а обеспечивает лишь технологическую возможность получения эмульсионной системы типа м/в.

Известны противовоспалительные составы, изготовленные в виде геля (5, 6). Примером состава в виде геля служит известная композиция (5). Состав содержит, г: противовоспалительное вещество 1,0; пропиленгликоль 35; оксипропилцеллюлоза 2,0; карбопол 1,5; этиловый спирт 20,0 триэтаноламин 0,2 и вода до 100% .

Из известных противовоспалительных составов, содержащих диклофенак натрия, по составу ингредиентов наиболее близка к заявляемому составу композиция (6), которая содержит, г: диклофенак натрия 0,3-3,0; низший спирт, например 95% этиловый спирт, 30,0; гликоль, например пропиленгликоль, 10,0; 4% -ный водный раствор редкосшитого синилакрилового полимера - карбопола 940 25,0; органическое основание - триэтиламин 1,5; воды до 100,0, а также ментол. Композицию получают, например, растворением диклофенака натрия в этиловом спирте, полученный раствор прибавляют к водно-пропиленгликолевому гелю карбопола 940, нейтрализованному триэтаноламином до рН от 6 до 8.

В этом решении активность состава определяется лишь содержанием в нем диклофенака натрия, которую пытаются повысить за счет известного технологического приема, путем растворения диклофенака натрия в этиловом спирте, а также введения в состав в качестве сорастворителя пропиленгликоля. При этом содержание лекарственного вещества в составе определяется не оптимальным фармакологическим действием, а тем количеством, которое можно растворить в данном объеме этилового спирта. Технология такого состава довольно "капризна", т. к. более высокие концентрации этилового спирта и пропиленгликоля могут привести к высаливанию редкосшитого акрилового полимера. По этой же причине полимер может применяться в виде аминосоли, но не может вводиться в виде натриевой, калиевой, аммонийной соли.

Целью изобретения является создание состава, включающего ортофен (диклофенак натрия), с повышенной противовоспалительной активностью. Достижение поставленной цели оказалось возможным лишь при найденном способе получения (второй объект изобретения) новой противовоспалительной композиции, включающей дополнительно бензилбензоат и не требующей использования таких органических расворителей, как низшие спирты и гликоли.

Согласно изобретению противовоспалительный состав содержит, мас. % : Ортофен 1,0-5,0 Бензилбензоат 5,0-20,0 Редкосшитый акриловый сополимер 1,0-3,0 Твин 80 0,5-3,0 Нипагин 0,05-0,1 Нипазол 0,01-0,03 Нейтрализующий агент: едкий натр, едкое кали, бикарбонат натрия, аммиак, моно-ди- три(этил)-этанол- амины и др. до рН 5,0-7,5 Вода дистиллированная до 100,0
Оценивая функциональное назначение ингредиентов, входящих в заявляемый состав, необходимо выделить два главных момента: компоненты, ответственные за целевую противовоспалительную активность, - ортофен и бензилбензоат, а также компоненты, обеспечивающие необходимые физико-химические и потребительские свойства состава. Структурообразователь - редкосшитый акриловый сополимер обеспечивает требуемые реологические (консистентные) характеристики, вмете с поверхностно-активным веществом Твином 80 эмульгирует и солюбилизирует масляную фазу (бензилбензоат), кроме того, Твин 80 стабилизирует ортофен, нейтрилизацией полимера различными нейтрализирующими агентами достигают необходимого значения рН композиции. Консерванты (нипагин и нипазол) обеспечивают микробиологическую стабильность состава.

Заявляемый состав и прототип содержат в качестве лекарственного вещества ортофен (диклофенак натрия), а в качестве структурообразователя - редкосшитый акриловый сополимер (например, карбопол 940). Для создания необходимого значения рН в состав вводят нейтрализующие агенты (органические основания, например, триэтаноламин). Заявляемый состав отличается тем, чо повышение противовоспалительной активности ортофена достигается не растворением лекарственного вещества в спирте (прототип), а путем включения определенным образом в состав бензилбензоата, применяемого для лечения чесотки (1), а также солюбилизацией в Твине 80.

Как уже оговаривалось, другим объектом изобретения является способ получения заявляемой композиции. Способ состоит в том, что готовят 2-10% -ный водный раствор ортофена, содержащий нипагин и Твин 80 в количестве до мас. 2% последнего, который смешивают с водной дисперсией редкосшитого акрилового сополимера, нейтрализованной органическим или неорганическим основанием, таким как моно-ди или триэтаноламином до рН 5-7,5, и к полученной массе добавляют при перемешивании бензилбензоат с добавкой растворенного в нем нипазола. Все процессы, связанные с постадийным растворением, осуществляют при нагревании в пределах 60-70^оС. При получении раствора ортофена при температуре ниже 60^оС происходит выпадение осадка, не позволяющее дальнейшее проведение методики в нужном направлении, а при повышении температуры за пределы 70^оС нарушается эмульгирующая способность Твина 80. Такая же температура необходима для растворения нипазола в бензилбензоате.

Как видно из приведенного материала, изменение методики приготовления заявляемого состава не позволяет в достаточной мере достичь поставленной цели, получить композицию стабильную, обладающую повышенной противовоспалительной активностью.

П р и м е р 1. Противовоспалительный состав, содержащий в качестве лекарственного вещества ортофен при граничных и средних значениях (мас. % ), и его противовоспалительная активность: Ортофен 0,5 1,0 3,0 5/0 Бензилбензоат 10,0 Редкосшитый акриловый сополимер 2,0 Нейтрализующие агенты до рН 5 или 7,5 Твин 80 1,0 Нипагин 0,08 Нипазол 0,02 Вода дистиллированная до 100,0
Сравнительное исследование противовоспалительных составов, содержащих 0,5, 0,1, 3,0 и 5,0% ортофена, приведено на морских свинках с использованием методики эритемы кожи, вызванной ультрафиолетовым облучением (УФ-эритема по Swingle и соавт. , 1971). Результаты исследований представлены в табл. 1.

Анализ табл. 1 показывает, что состав, содержащий 0,5% ортофена, практически не уменьшает выраженности эритемы и отека кожи у морских свинок при УФ-облучении. Отчетливый противовоспалительный эффект оказывают составы, содержащие более 1% ортофена. Введение в состав 5% ортофена для оказания противовоспалительного эффекта оптимально и дальнейшее повышение ортофена в составе не целесообразно.

П р и м е р 2. Противовоспалительный состав, содержащий граничные и средние значения бензилбензоата, мас. % : Ортофен 3,0 Бензилбензоата 0,0 5,0 10,0 20/0 Редкосшитый акриловый сополимер 2,0 Твин 80 1,0 нейтрализующие агенты до рН 5 или 7,5 нипагин 0,08 нипазол 0,02 вода дистиллированная до 100,0
Результаты представлены в табл. 2. Анализ представленных в табл. 2 данных свидетельствует о том, что противовоспалительная активность заявляемого состава усиливается при введении в него уже 5% бензилбензоата. Увеличение содержания бензилбензоата в составе более 20% нежелательно, т. к. потребует введения в состав дополнительных количеств стабилизаторов. Повышение же противо-воспалительной активности состава будет при этом незначительно.

П р и м е р 3. Противовоспалительная активность заявляемого состава в сравнении с противовоспалительными свойствами специально приготовленных аналогов (составов I и II) и прототипом (состав III), содержащих 3% ортофена и приготовленных на основе редкосшитых акриловых сополимеров, мас. % : Состав аналог I Ортофен 3,0 Глицерин 10,0 Редкосшитый акриловый сополимер 2,0 Триэтаноламин до рН 7,2 Нипагин 0,08 Вода дистиллированная до 100,0 Состав аналог II Ортофен 3,0 Вазелиновое масло 10,0 Редкосшитый акриловый сополимер 2,0 Твин 80 1/0 Триэтаноламин до рН 7,2 Нипагин 0,08 Нипозол 0/02 Вода дистиллированная до 100,0 Прототип III а) б) Ортофен 3,0 Ментол 0,5 Этиловый спирт 95% 30,0 Пропиленгликоль 10,0 Редкосшитый акриловый сополимер 2,0 Трэтаноламин до рН 7,2 Диизопропаноламин до рН 7,2 Вода дистиллированная до 100,0 Заявляемый состав IV. Смотри пример I/ содержание ортофена 3 % / бензилбензолата 10 % .

Местное сравнительно противовоспалительное действие составов изучали на двух моделях:
- на морских свинках-альбиносах массой 300-350 г с использованием метода эритемы кожи, вызванной УФ-облучением (Swingle, 1971),
- на крысах самцах массой 120-140 г при термическом и химическом ожоге задних конечностей.

Исследования противовоспалительной активности заявляемого состава в сравнении с составами аналогами и пототипом при равном 3% содержании ортофена показывают, что заявляемый состав достоверно (p< <0,05) превосходит по силе противоэритематозного действия составы сравнения. Вместе с тем не было установлено статистически значимых различий в противоотечном действии. На моделях химического и термического ожогового поражения показано, что заявляемый состав, содержащий дополнительно бензилбензоат, оказывает более выраженный противовоспалительный эффект.

П р и м е р 4. Противовоспалительная активность заявляемого состава в сравнении с составами, приготовленными на мазевых основах, широко применяемыми в практической медицине (мас. % ). Исследования проведены на модели УФ-облучения кожи морских свинок. Состав сравнения I Состав сравнения II Ортофен 3,0 Ортофен 3,0 Пентол 5,0 Глицерин 5,0 Стеариновая к-та 7,0 Пропиленгликоль 6,0 Пропиленгликоль 6,0 Поливинилпропирролидон 1,5 Ланолин 10,0 Натрия КМЦ 5,0 Вазелин 45,0 Нипагин 0,025 Вода Вода дистиллированная до 100,0 дистиллированная до 100,0
Заявляемые составы III и IV описаны в примере I. Состав III содержит 3% ортофена, а состав IV содержит 1% ортофена.

Представленные в табл. 4 данные показывают, что по силе противовоспалительного действия заявляемый состав значительно превосходит составы сравнения при одинаковом содержании в них ортофена (3% ) и оказыавет равное им действие при содержании в составе 1% ортофена.

П р и м е р 5. Противовоспалительная активность заявляемого состава в сравнении с импортными нестероидными средствами, применяемым в практической медицине: 5% мазь бутадиона ("Гедеон Рихтер", ВНР) и 10% мазь индометацина ("Фармахим", НРБ). Результаты приведены в табл. 5.

При УФ-облучении кожи у морских свинок заявляемый состав, содержащий 3% ортофена и 10% бензилбензоата в течение первых трех часов практически не отличается по силе противовоспалительного действия от 5% мази бутадиона и 10% мази индометацина, эффект угнетения эритемы по сравнению с контролем составляет 50-75% (p< 0,05). Однако к 4 ч противовоспалительное действие заявляемого состава 82±4% ) значительно более выражено, чем эффект мази индометацина (54±9% ) и бутадиона (32±7% ), а к 5 ч заявляемый состав оказывает отчетливый противовоспалительный эффект (58±13), в то время как действие мазей индометацина и бутадиона уже прекращается.

На модели острого каррагенинового воспаления лапы у крыс (Winter, 1962) заявляемый состав, содержащий 3% ортофена и 10% бензилбензоата, превосходит по силе противовоспалительного действия 5% мазь бутадиона приблизительно в 2 раза, а 10% мазь индометацина в 1,3-1,5 раза (табл. 5).

Угнетение отечной реакции в течение 5 часового измерения составляет для мази бутадиона 34-49% , индометацина 46-66% , заявляемого состава 67-91% (p <0,05).

Удалось также провести сопоставление заявляемого мазевого состава на основе ортофена (диклофенак натрия) с недавно выпущенной за рубежом гелевой лекарственной формой диэтиламмониевой соли диклофенакаэмульгелем вольтарена. В результате проведенного испытания четко видно (см. табл. 6), что по силе противовоспалительного действия предлагаемый состав значительно превосходит 1% эмульгель. Кроме того, в эксперименте было установлено, что заявляемый состав превосходит эмульгель и по продолжительности противовоспалительного действия (заявляемый состав действует не менее 5 ч, в то время как эмульгель вольтарена - 3-4 ч).

П р и м е р 6. Способ получения заявляемого противовоспалительного состава на примере состава содержащего 3% ортофена.

В 50 г воды дистиллированной, нагретой до 80-90^оС, растворяют 0,08 г нипагина, раствор охлаждают до 60-70^oС, прибавляют 1,0 г Твина 80. В полученной смеси растворяют 3,0 г ортофена (раствор А).

В 20 г воды дистиллированной диспергируют 2,0 редкосшитого акрилового сополимера (САК). Полеченную дисперсию полимера с рН 3,0 нейтрализуют 14 мл 25% водного раствора NaOH до получения системы с рН 5,0 (раствор Б). 0,02 г нипазола растворяют в 10,0 г бензилбензоата, нагретых до 65-70^оС (раствор В). В смесителе, снабженном мешалкой или с помощью роторно-пульсационого аппарата (РПА), смешивают растворы А и Б в течение 20-30 мин. В полученной смеси эмульгируют раствор В в течение 30 мин до получения эмульсионной системы, представляющей собой однородную мазь белого с кремоватым оттенком цвета с ароматическим запахом бензилбензоата рН 6,7.

Составы, содержащие другие соотношения ингредиентов согласно формуле изобретения, выполняются аналогично.

Заявляемый способ получения противовоспалительного состава позволяет получать композиции, обладающие повышенной противовоспалительной активностью, по сравнению со способами, описанными в аналогах и прототипе. Введение ортофена в заявляемый состав в другой последовательности операций приводит к снижению протвовоспалительной активности, что иллюстрирует табл. 7.

Способ I - введение ортофена в готовую эмульсионную основу.

Способ II - введение ортофена в состав в виде дисперсии в масляной фазе.

Способ III - введение ортофена в состав в виде диспесии в водной фазе.

Исследования противовоспалительной активности заявляемого состава, полученного по заявляемому и другим способам, показывают, что активность состава, несмотря на равноценное содержание ортофена (3% ), выше в случае приготовления состава по заявляемому способу.

Проведенное фармакологическое исследование заявляемого состава в сравнении с прототипом , а также с лекарственными средствами, применяемыми в практической медицине на различных экспериментальных моделях острой воспалительной реакции (УФ-эритема у морских свинок, каррагениновый отек лапы у крыс, химический и термический ожог лапы у крыс) показало, что по силе противовоспалительного действия заявляемый состав не уступает или в 1,3-1,5 раза превосходит 10% мазь индометацина и приблизительно в два раза эффективнее 5% мази бутадиона. В экспериментах с УФ-облучением заявляемый состав, содержащий 3% ортофена и 10% бензилбензоата, превосходит исследованные мази бутадиона и индометацина по продолжительности противовоспалительного действия.

Таким образом, использование заявляемого состава позволит повысить противовоспалительную активность ортофена, а также продолжительность его действия. Кроме того, промышленный выпуск заявляемого состава позволит отказаться от импорта нестероидных противовоспалительных мазей. (56) 1. Машковский М. Д. Лекарственные средства. М. : Медицина, 1984, т. 1, с. 392.

2. Заявка Японии 58-26815, опубл. 17.02.83 г.

3. Takira et al "J. Pharm. Sci" 1984, 73, N 5, p. 676-681.

4. Заявка Японии 57-35509, опублик. 126.02.82 г.

5. Патент Японии 4393076, опублик. 12.07.83 г.

6. Патент США 4543251, кл. 434-81, 1983.

Изобретение относится к области медицины и касается противовоспалительного состава и способа его получения. Цель - повышение местной противовоспалительной активности. Сущность изобретения заключается в том, что заявленный состав включает в себя ортофен (диклофенак натрия, вольтарен) и бензилбензоат в качестве компонентов мазевой основы. Ряд других добавок - структурообразователь редкосшитый акриловый сополимер, нейтрализованный неорганическим или органическим основанием, Твин 80, нипагин, нипазол и вода дистиллированная - обеспечивает необходимые физико-химические свойства состава. Найденная возможность создания такого состава позволит повысить противовоспалительную активность ортофена, а также продолжительность его действия. Способ получения противовоспалительного состава заключается в растворении ортофена в воде, содержащей Твин 80 и нипагин, полученный раствор смешивают с составом, содержащим акриловый сополимер, нейтрализованный основанием до pH 5 - 7,5 при 60 - 70С. 2 с. п. ф-лы, 7 табл.

1. Противовоспалительный состав, содержащий ортофен, редкосшитый акриловый сополимер, нейтрализующий агент и воду, отличающийся тем, что, с целью повышения местной противовоспалительной активности, он дополнительно содержит бензилбензоат, твин 80, нипагин, нипазол, а в качестве нейтрализующего агента - агент, выбранный из группы неорганического или органического основания, такого как моно- ди- или триэтаноламин, при следующем соотношении компонентов, мас. % :
Ортофен 1,0 - 5,0
Бензилбензоат 5,0 - 20,0
Редкосшитый акриловый сополимер 1,0 - 3,0
Твин 80 0,50 - 3,0
Нипагин 0,05 - 0,1
Нипазол 0,01 - 0,03
Нейтрализующий агент, выбранный из группы неорганического или органического основания, такого как моно-, ди- или триэтаноламин До pH 5,0 - 7,5
Вода Остальное
2. Способ получения противовоспалительного состава, включающий растворение ортофена, приготовление состава, содержащего сополимер и нейтрализующий агент с последующим их смешением, отличающийся тем, что, с целью повышения противовоспалительной активности, ортофен растворяют в воде, содержащей Твин 80 и нипагин, полученный раствор смешивают с предварительно приготовленным составом, содержащим редкосшитый акриловый сополимер, нейтрализованный неорганическим или органическим основанием до PH 5 - 7,5, с последующим добавлением бензилбензоата с растворенным в нем нипазолом, процесс осуществляют при 60 - 70 ^oС.