МАЗЬ ИБУПРОФЕНА, ПРИГОТОВЛЕННАЯ НА ГЕЛЕ ПОЛИЭТИЛЕНОКСИДА-1500, ОБЛАДАЮЩАЯ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫМ ДЕЙСТВИЕМ Российский патент 2002 года по МПК A61K31/192 A61K31/10 A61K9/06 A61P29/00 

Изобретение относится к области фармации и медицины и касается технологии приготовления мягких лекарственных форм, а именно мази ибупрофена.

В настоящее время ибупрофен широко применяется в медицине в качестве нестероидного противовоспалительного средства (НПВС). Ибупрофен применяется внутрь и местно при ревматоидном артрите, анкилозирующем спондилоартрозе и других заболеваниях. Широкому распространению ибупрофена способствует его низкая токсичность. До настоящего времени не описано случаев острого отравления ибупрофеном и не установлена смертельная доза для человека (Муравьев Ю. В. , Насонова В.А. Чрезкожная терапия "Долгит-кремом" суставного синдрома при ревматических заболеваниях - альтернатива пероральному лечению противовоспалительными препаратами // Человек и лекарство. - Тез. докл. Рос. нац. конгресса (5; 1998; Москва). - М.: РЦ "Фармедин-фо". - С. 142.; Нурофен (ибупрофен, BHI): Эффективная и безопасная помощь при боли / Караулов А.А. // Практикующий врач. - 1991. - 4. - С. 26).

В России зарегистрирован ряд лекарственных форм ибупрофена для внутреннего употребления и две мягкие лекарственные формы "Ибутол гель" и "Долгит крем". Из числа других НПВС в виде мазей и гелей применяют различные формы индометацина, диклофенака натрия, пироксикама, кислоты нифлумовой. Разработана мазь Бутадиона 5%, где в качестве мазевой основы использован гель полиэтиленоксида - 1500 (ПЭО-1500), близкий по свойствам к эмульсионным основам. Данная мазь может быть принята за прототип, так как содержит нестероидное противовоспалительное средство (бутадион), а в качестве основы применен гель полиэтиленоксида-1500.

Мазь ибупрофена российская промышленность не выпускает, несмотря на преимущества этого препарата перед остальными НПВС (низкая токсичность).

Целью данного изобретения является создание мази ибупрофена с применением в качестве основы отечественного сырья - геля полиэтиленоксида - 1500. Гель ПЭО-1500 зарегистрирован в России в качестве основы для приготовления мази (peг. 98.5.9), в настоящее время широко применяется для получения различных косметических средств (патент 2110984 Россия, патент 2124350 Россия). Гель ПЭО-1500 представляет бесцветную гелеобразную массу, содержащую 94-96% воды.

Физико-химические и реологические свойства геля ПЭО-1500 позволяют использовать его для получения мази ибупрофена. С целью выбора оптимальной композиции к гелю добавляли в качестве пенетраторов глицерин, пропиленгликоль, димексид, а также эмульгатор 1 и твин 80.

С использованием этих вспомогательных веществ были предложены следующие композиции:
1. Ибупрофен - 5,0 г
Глицерин - 10,0 г
Гель ПЭО-1500 - 85,0 г
2. Ибупрофен - 5,0 г
Твин 80 - 10,0 г
Гель ПЭО-1500 - 85,0 г
3. Ибупрофен - 5,0 г
Димексид - 10,0 г
Гель ПЭО-1500 - 85,0 г
4. Ибупрофен - 5,0 г
Эмульгатор 1 - 10,0 г
Гель ПЭО-1500 - 85,0 г
5. Ибупрофен - 5,0 г
Гель ПЭО-1500 - 85,0
Пропиленгликоль - 10,0
Фармацевтическую доступность ибупрофена из данных композиций изучали методом равновесного диализа через целлофановую мембрану относительно воды. Для диализа использовали по 1 г каждой мази. Результаты определения концентрации ибупрофена в диализатах представлены в табл.1. Как следует из представленных данных, наибольшее высвобождение ибупрофена наблюдается из композиции, содержащей в качестве пенетратора димексид, поэтому нами была выбрана композиция 2.

Мазь готовят следующим образом. К тщательно измельченному ибупрофену добавляют частями гель ПЭО-1500 при постоянном перемешивании до постоянной однородной массы, затем добавляют димексид и продолжают гомогенизировать до образования мази белого цвета с размером частиц не более 100 мкм.

Пример 1
Ибупрофен - 3,0 г
Димексида - 5,0 г
Гель ПЭО-1500 - До 100,0 г
Пример 2
Ибупрофен - 5,0 г
Димексид - 10,0 г
Гель ПЭО-1500 - До 100,0 г
Пример 3
Ибупрофен - 10,0 г
Димексид - 15,0 г
Гель ПЭО-1500 - До 100,0 г
Изучение стабильности мази проводили согласно "Инструкции по проведению работ с целью определения сроков годности лекарственных средств на основе метода ускоренного старения при повышенной температуре" (И-42-2-82). Содержание димексида и ибупрофена определяли методом газожидкостной хроматографии. Навеску мази 5,0 г экстрагировали 25 мл этилацетата. Полученное извлечение хроматографировали при следующих условиях:
температура испарителя 180^oС
температура детектора 180^oС
температура термостата от 140 до 180^oС со скоростью 5 град./мин,
газ-носитель - азот, скорость 35-40 мл/мин,
колонка 2,4 м • 0,3 см, заполненная Chromaton N-AW-DMCS с 5% Carbowax 20 М.

При этом установлено, что мазь стабильна в течение трех лет.

Консервация мази нами не рассматривалась, так как гель ПЭО-1500 содержит 0,5% натрия бензоата, который обеспечивает антимикробное действие.

Противовоспалительную активность данной мази изучали на модели каолинового отека лапок крыс. Эксперименты проводили на белых беспородных крысах, полученных из вивария ПятГФА, где они содержались в стационарных условиях при естественном режиме на стандартном рационе. В каждом опыте было по 5 групп белых крыс. Каждая группа состояла из 6 крыс массой 170,0±20,0 г. Воспаление вызывали введением под апоневроз задней лапки 0,1 мл 10% суспензии каолина. Определялось влияние мази на вторую стадию воспаления - экссудацию. Отек оценивали онкометрически, величину отека определяли по изменению объема лапок в процентах к исходному объему лапок, который измеряли до введения флогогена, а также через 1;3;5;7;9; и 24 часа после введения суспензии каолина.

Первая группа животных лечения не получала, второй группе наносили мазь без ибупрофена, третьей - без димексида, четвертой - мазь, содержащую димексид и ибупрофен и пятой - прототип - "мазь бута-диона 5% (патент RU 2140258 C1, 27.10.1999)". Полученные результаты представлены в табл.2. Как следует из полученных результатов, применение ибупрофена с димексидом позволяет достичь значительного противовоспалительного эффекта. Полученная мазь превышает по биологической активности прототип.

Существенным отличительным признаком заявляемой композиции является использование в качестве активного компонента ибупрофена - более современного и безопасного противовоспалительного средства. Кроме того, в состав мази в качестве вспомогательного вещества введен димексид, который значительно улучшает транспорт лекарственных веществ через мембраны и сам обладает противовоспалительным действием. В прототипе для этой цели применен глицерин. Преимуществом предлагаемой композиции при сохранении равнозначного прототипу фармакологического действия является:
1. Усиление основного фармакологического эффекта - противовоспалительного действия.

2. Использование в качестве активного компонента менее токсичного лекарственного средства - ибупрофена.

Изобретение относится к области фармации и касается мази, обладающей противовоспалительным действием. Изобретение заключается в том, что предложена мазь, состоящая из следующего состава, а именно ибупрофена, димексида, геля ПЭО-1500. Изобретение обеспечивает усиление фармакологического эффекта -противовоспалительного действия и мазь менее токсична. 2 табл.

Мазь, обладающая противовоспалительным действием и содержащая в качестве действующего вещества нестероидное противовоспалительное средство, а в качестве основы - гель полиэтиленоксида-1500, отличающаяся тем, что в качестве нестероидного противовоспалительного средства используют ибупрофен, для усиления всасывания - димексид в следующих соотношениях ингредиентов, г:
Ибупрофен - 3,0 - 10,0
Димексид - 5,0 - 15,0
Гель ПЭО-1500 - До 100,0