СРЕДСТВО ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЕЗНЕЙ СУСТАВОВ Российский патент 2009 года по МПК A61K9/10 A61K31/737 A61K31/10 A61K9/06 A61P19/02 

Предлагаемое изобретение относится к области медицины, а именно к фармацевтике, и может быть использовано в фармацевтической промышленности для производства препарата, относящегося к хондропротективным средствам, предназначенным для лечения дегенеративных заболеваний суставов и позвоночника: остеоартритах, болезни Бехтерева, остеохондрозах, гематомах, ушибах, растяжениях и др.

Основные изменения обменных процессов при дегенеративных заболеваниях суставов связаны с нарушением метаболизма хряща и его обеднением основным полисахаридом животной ткани хондроитинсульфатом. Вследствие чего хрящ утрачивает свои механические свойства: эластичность, прочность, резистентность, сокращается в объеме и деградирует. В связи с этим важной является проблема поиска новых надежных и в то же время безопасных средств хондропротективного действия.

Широкое распространение в медицинской практике для лечения болезней суставов (артритов, артрозов и т.п.) нашли препараты в виде мазей и линиментов на основе метилсалицилата. Известен Линимент (бальзам) «Санитас» [Linimentum (Balsamum)], содержащий метилсалицилата 24 г, масла эвкалиптового 1,2 г, масла терпентинного очищенного 3,2 г, камфоры 5 г, сала свиного и вазелина по 33,3 г. Известна мазь «Бом-Бенге» (Unguentum Boum-Benge), содержащая: ментола 3,9 г (или масла мяты перечной 7,8 г), метилсалицилата 20,2 г, вазелина медицинского 68,9 г, парафина медицинского 7 г (на 100 г) (Большая медицинская энциклопедия http://bme.medinet.ru/lek/DRUG381.php). Лечение этими препаратами уменьшает воспаление и боли в суставах, но не останавливает процесс разрушения хрящевой ткани. Кроме того, известные препараты вызывают побочные эффекты - покраснение, зуд, кожную сыпь, крапивницу, ангионевротический отек.

Известно средство для лечения болезней суставов, содержащее мукополисахарид, а именно хондроитинсульфат; диметилсульфоксид и в качестве носителя мазевую основу (патент №2021811 на изобретение «СРЕДСТВО ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЕЗНЕЙ СУСТАВОВ, ОБЛАДАЮЩЕЕ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫМ И ОБЕЗБОЛИВАЮЩИМ ДЕЙСТВИЕМ», МПК 5 А61К 31/725, А61 К9/06, опубл. 30.10.1994). Известное средство обладает хондрозащитным, противовоспалительным и обезболивающим действием. Однако использование мазевой основы, включающей ланолин, вазелин или полиэтиленоксид с глицерином, не способствует глубокому проникновению активных веществ в ткани, их действие остается поверхностным; препарат не обладает хорошим впитыванием, оставляет жирную пленку на поверхности кожи, что нарушает ее естественное дыхание, пачкает одежду. При длительном контакте кожи с вазелином может развиваться вазелинодерма - изменение кожи лихеноидного характера с образованием бородавочных выростов (vaselinoderma verrucosum). Кроме того, средство характеризуется нестабильностью в ходе длительного хранения.

Известны составы гелей с хондроитинсульфатом, в качестве основы в которых используются полиэтиленоксиды и нейтрализованные редкосшитые акриловые полимеры (РАП). Наиболее близким к предлагаемому изобретению по совокупности существенных признаков и достигаемому терапевтическому эффекту является выбранное в качестве прототипа средство для лечения болезней суставов, содержащее мукополисахарид, а именно хондроитинсульфат, диметилсульфоксид, консервант, антиоксидант и необязательно ароматизатор, а в качестве носителя гелевую основу. В качестве консерванта средство содержит смесь, состоящую из нипагина и нипазола; в качестве гелевой основы содержит смесь загустителя, растворителя и пластификатора, или смесь загустителя и растворителя, при этом в качестве загустителя содержит сополимеры акриловой и метакриловой кислот, например карбомер («Карбопол 980») или «Ультрез 10», а в качестве растворителя содержит смесь изопропилового спирта и воды, или смесь этилового спирта и воды, или смесь этилового, изопропилового спиртов и воды, или воду (патент №2239438 на изобретение «СРЕДСТВО ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЕЗНЕЙ СУСТАВОВ», МПК 7 А61К 31/737, А61К 31/10, А61К 9/06, А61Р 19/02, опубл. 10.11.2004). Известное средство проявляет стабильность в ходе хранения, обладает хорошим впитыванием, не оставляет жирной пленки на поверхности кожи, не нарушая ее естественное дыхание; не пачкает одежду. Известное средство характеризуется эффективной пенетрацией активных веществ через кожный барьер. Недостатком известного средства является его высокая осмотическая активность, приводящая к дегидратации кожи, что обусловлено наличием полиэтиленоксидов в гелевой основе. Кроме того, гель карбомера на коже образует пленку, препятствующую нормальному газообмену, и обладает подсушивающим действием.

Задачей, на решение которой направлено предлагаемое изобретение, является создание новой фармацевтической композиции, проявляющей хондропротективные и противовоспалительные свойства, стимулирующей регенерации тканей, обладающей высокой биологической доступностью и терапевтическим эффектом, сохраняющей стабильность на протяжении длительного времени.

Технический результат, который может быть получен при осуществлении заявляемого изобретения, заключается в:

- обеспечении смягчающего действия на кожу;

- обеспечении стабильности лекарственной формы и оптимальной текучести;

- повышении адгезионной способности препарата;

- ускорении пенетрации активных веществ через кожный барьер;

- усилении противовоспалительного действия.

Указанный технический результат достигается тем, что средство для лечения болезней суставов содержит хондроитинсульфат; диметилсульфоксид; консервант, эмульгелевую основу. Консервант представляет собой смесь нипагина и нипазола. Эмульгелевая основа представляет собой смесь загустителя, растворителя, пластификатора. В качестве загустителя эмульгелевая основа содержит сополимеры акриловой и метакриловой кислот в виде карбомера; в качестве растворителя - воду, в качестве пластификатора - минеральное или растительное масло, дополнительно содержит: нейтрализатор карбомера в виде неорганического или органического основания; соэмульгатор в виде неионогенного поверхностно-активного вещества, а именно моноэфира олеиновой кислоты и полиоксиэтилированного сорбитана (Твин 80); а также необязательно дополнительно содержит эфирное масло при следующих соотношениях, мас.%:

Хондроитинсульфат 1-10 Диметилсульфоксид 5-15 Нипагин 0,1-0,3 Нипазол 0,05-0,15 Карбомер 1-5 Минеральное или растительное масло 5-15 Твин 80 1-15 Неорганическое или органическое основание 1-5 Эфирное масло 0,05-0,25 Вода очищенная До 100,0

В отдельных случаях выполнения средство для лечения болезней суставов может содержать в качестве пластификатора оливковое масло. В некоторых случаях выполнения средство для лечения болезней суставов в качестве нейтрализатора карбомера может содержать неорганическое основание, а именно натрия гидроксид или натрия гидрокарбонат.

В отдельных случаях выполнения средство для лечения болезней суставов в качестве нейтрализатора карбомера может содержать органическое основание, а именно триэтаноламин.

Предпочтительно чтобы средство для лечения болезней суставов в качестве эфирного масла содержало неролиевое масло.

Во всех случаях выполнения предлагаемое средство для лечения болезней суставов отличается от указанного выше известного наиболее близкого к нему средства:

- использованием минерального или растительного масла в качестве пластификатора;

- дополнительным содержанием нейтрализатора карбомера в виде органического или неорганического основания;

- дополнительным содержанием соэмульгатора в виде неионогенного поверхностно-активного вещества, а именно моноэфира олеиновой кислоты и полиоксиэтилированного сорбитана (Твин 80);

- необязательным дополнительным содержанием эфирного масла;

- следующим соотношением, мас.%:

Хондроитинсульфат 1-10 Диметилсульфоксид 5-15 Нипагин 0,1-0,3 Нипазол 0,05-0,15 Карбомер 1-5 Минеральное или растительное масло 5-15 Твин 80 1-15 Органическое или неорганическое основание 1-5 Эфирное масло 0,05-0,25 Вода очищенная До 100,0

В отдельных случаях выполнения заявляемое средство для лечения болезней суставов отличается от известного:

- использованием в качестве пластификатора оливкового масла;

- использованием в качестве нейтрализатора карбомера неорганического основания, именно натрия гидроксида или натрия гидрокарбоната;

- использованием в качестве нейтрализатора карбомера органического основания, а именно триэтаноламина.

- использованием в качестве эфирного масла неролиевого масла.

Предлагаемый состав представляет собой эмульгель с повышенной адгезионной способностью и смягчающим на кожу действием. Препарат обеспечивает проникновение активных веществ в глубокие слои кожи к хрящевым тканям суставов; не загрязняет кожу жиром; хорошо пропускает секрет, тепло и воду, не затрудняет естественного дыхания кожи; легко смывается водой, не загрязняет одежды; хорошо переносится при себорейных дерматитах.

Хондроитин сульфат - высокомолекулярный мукополисахарид, который получают из хрящевой ткани крупнорогатого скота. Данное активное вещество замедляет резорбцию костной ткани и снижает потерю кальция, улучшает фосфорно-кальциевый обмен в хрящевой ткани, ускоряет процессы восстановления костной ткани, тормозит процессы дегенерации хрящевой ткани. Препятствует коллапсу соединительной ткани; ингибирует ферменты, вызывающие поражение хрящевой ткани, стимулирует синтез глюкозаминогликанов, способствует регенерации суставной сумки и хрящевых поверхностей суставов, увеличивает продукцию внутрисуставной жидкости. Уменьшает болезненность и увеличивает подвижность пораженных суставов.

Диметилсульфоксид (ДМСО) оказывает противовоспалительное, анальгетическое и фибринолитическое действие. Кроме того, он способен проникать через все биологические барьеры, усиливает проникновение через них других химических и лекарственных веществ, в данном случае хондроитинсульфата.

Консерванты, используемые в предлагаемом составе, представлены смесью нипагина и нипазола (1:3). Введение консерванта в состав композиции обеспечивает стабильность препарата в отношении микробной контаминации. Нипагин подавляет рост плесневых грибов; нипазол - дрожжевых. Указанная смесь наиболее эффективна в концентрации 0,2%: в силу своей растворимости метиловый эфир действует в водной фазе, а пропиловый - в жировой. Действие эфиров пара-оксибензойной кислоты мало зависит от рН среды (они эффективны при величинах рН от 4,0 до 8,0).

Использование в качестве пластификатора минерального или растительного масла, например оливкового масла, улучшает адгезионную способность препарата и обеспечивает смягчающее на кожу действие, что особенно актуально при себорейных дерматитах.

Дополнительное (необязательное) введение нейтрализатора карбомера в виде неорганического основания, например натрия гидрокарбоната или натрия гидроксида, либо органического основания, например триэтаноламина, повышает стабильность лекарственной формы, обеспечивая оптимальную текучесть препарата.

Введение (необязательное) соэмульгатора в виде неионогенного поверхностно-активного вещества, в частности моноэфира олеиновой кислоты и полиоксиэтилированного сорбитана (Твин 80), количестве 1-15%, существенно влияет на фармакокинетику и биодоступность активной субстанции и, как следствие, повышает противовоспалительное и хондропротективное действие предлагаемого средства. Как было экспериментально установлено, это влияние обусловлено тем, что неионогенное поверхностно-активное вещество, в частности моноэфир олеиновой кислоты и полиоксиэтилированного сорбитана, существенно ускоряет транспорт активной субстанции в кровяное русло организма и, как следствие, повышает биодоступность и удельное содержание активной субстанции в зоне сустава. Это связано со способностью неионогенного поверхностно-активного вещества создавать супрамолекулярную структуру, которая позволяет изменять состояние среды в микроокружении сахарида.

Введение (необязательное) в композицию эфирного масла, например неролиевого, обладающего выраженным противовоспалительным и антимикробным действием, повышает терапевтический эффект средства.

Именно предлагаемое соотношение действующих, вспомогательных веществ и основы является оптимальным в качественном и количественном отношении, найдено экспериментально, является оригинальным, не известным из уровня техники.

При концентрации хондроитинсульфата в составе менее 1% препарат фармакологически неэффективен, концентрация более 10% технологически нецелесообразна. Концентрация ДМСО (от 5 до 15%) обусловлена фармакологической эффективностью и технологической целесообразностью. Предлагаемые соотношения консервантов в композиции обеспечивают сохранность биологической активности и отсутствие контаминации лекарственного препарата гнилостными бактериями и грибами при хранении. При уменьшении количества какого-либо из компонентов создается возможность для роста патогенной микрофлоры, при увеличении - не исключено возникновение аллергических реакций при использовании состава.

Предлагаемую композицию производят следующим образом.

В первом реакторе готовят раствор хондроитинсульфата. Может использоваться хондроитинсульфат с техническими характеристиками, описанными, например, в ФС №42-3741-99. Во втором реакторе диспергируют в воде очищенной карбомер, а затем нейтрализуют его. В качестве загустителя использован описанный в Британской фармакопее "Карбопол 980". Далее смешивают раствор хондроитинсульфата с карбомером, к ним прибавляют раствор моноэфира олеиновой кислоты и полиоксиэтилированного сорбитана (Твин 80), описанный в ФС 42-2540-88, и раствор консервантов в оливковом масле. Консерванты используются, например, по ФС №№42-1460-89; 42-2079-91. В полученный эмульгель вносят Диметилсульфоксид, например по ФС 42-2980-98, и неролиевое масло.

Примеры составов предлагаемой фармацевтической композиции, мас.%:

Пример 1

Хондроитинсульфат 6,0 Диметилсульфоксид 8,0 Нипагин 0,2 Нипазол 0,1 Карбомер 3,0 Оливковое масло 12 Твин 80 7,0 Натрия гидроксид 0,5 Вода очищенная До 100,0

Пример 2

Хондроитина сульфата 5,0 Диметилсульфоксида 10,0 Карбомера 3,5 Триэтаноламина 4,0 Оливкового масла 10,0 Твина-80 5,0 Нипагина 0,15 Нипазола 0,05 Неролиевого масла 0,1 Воды очищенной До 100,0

Пример 3

Хондроитина сульфата 8,0 Диметилсульфоксида 5,0 Карбомера 2,0 Натрия гидрокарбонат 3,0 Оливкового масла 4,0 Твина-80 10,0 Нипагина 0,15 Нипазола 8,0 Неролиевого масла 0,1 Воды очищенной До 100,0

Данное соотношение компонентов, установленное экспериментальным путем, является предпочтительным для решения поставленной задачи.

Предлагаемая в качестве изобретения композиция является эффективным лекарственным препаратом хондропротективного и противовоспалительного действия, предназначена для лечения дегенеративных заболеваний суставов и позвоночника, обладает свойствами стимулятора регенерации тканей.

Специфическую активность заявленного в качестве изобретения препарата изучали на моделях, характеризующих противовоспалительное, анальгезирующее и регенеративное действие. Выбранные модели соответствуют рекомендуемым «Руководством по экспериментальному (доклиническому) изучению фармакологических веществ» (М.: ОАО Издательство «Медицина», 2005).

Противовоспалительное действие предлагаемого средства для лечения болезней суставов изучали на модели индуцированного отека лапы у крыс. На каждом животном исполнялись экспериментальные процедуры в следующей последовательности:

1. Местная аппликация исследуемого препарата (однократно).

2. Измерение объема стопы правой задней лапы животного (исходные данные).

3. Сублантарное введение формалина (0,1 мл 2% р-ра) в правую заднюю лапу животного через 1 ч после однократной местной аппликации

4. Измерение объема стопы правой задней лапы крысы через определенные промежутки времени после введения флогогенного агента.

Измерения объема лапы проводили при помощи градуированного стеклянного онкометра по объему вытесненной воды после ее погружения в специальный резервуар. Каждое измерение проводили трижды. Полученные от каждого животного результаты усреднялись в пределах группы. Далее проводили сравнительное изучение средних значений величины отека в опытной группе животных. Животные из контрольной группы получали вместо препарата основу в соответствующем объеме.

При изучении антиэкссудативных свойств исследуемого препарата на модели формалинового отека лапы у крыс были получены данные об изменениях объема лапы животных на протяжении эксперимента. После определения исходных средних объемов лапы в каждой из групп и степени их увеличения в результате провоспалительного действия формалина (пик развития воспаления у всех животных независимо от принадлежности к группе приходится на 3-4 ч от момента введения формалина) был рассчитан % угнетения отека под действием исследуемого препарата относительно контроля. Соответствующие результаты представлены в таблице 1. Из материалов этой таблицы видно, что предлагаемое средство для лечения болезней суставов при однократном профилактическом введении оказывает противовоспалительный эффект.

Полученные через 4 ч после введения флогогенного агента результаты свидетельствуют о том, что предлагаемый препарат достаточно эффективно снимает отек при местном использовании.

Изучение антипролиферативной активности предлагаемого средства для лечения болезней суставов проводили на модели хронического пролиферативного воспаления - ватной гранулемы. У крыс, наркотизированных эфиром, в области спины выстригали шерсть и в асептических условиях ножницами делали небольшой поперечный разрез кожи и подкожной клетчатки (размером не более 1 см) в нижней части выстриженного поля. Через полученный разрез кожи браншами ножниц в подкожной клетчатке формировали полость по направлению к голове животного. С помощью пинцета в полость помещали предварительно простерилизованный ватный шарик массой 15 мг, после чего на рану накладывали 2 шва для фиксации шарика. После операции рану обрабатывали 5% раствором йода. Затем ежедневно, начиная со дня операции, животным наносили исследуемый препарат. Ставили контрольный эксперимент: крысы получали местно основу.

На восьмые сутки опыта крыс умерщвляли дислокацией шейных позвонков; имплантированные шарики с образовавшейся вокруг них грануляционной тканью извлекали, взвешивали и высушивали до постоянной массы в суховоздушном термостате. Массу грануляционно-фиброзной ткани определяли по разнице между массой ватной гранулемы и массой имплантированного шарика (15 мг). Результаты экспериментов представлены в табл.2, из которых следует, что использование предлагаемого средства для лечения болезней суставов в течение недели после имплантации ватного шарика существенно подавляет пролиферацию вокруг него.

Более углубленное изучение противовоспалительных свойств исследуемого препарата проводили на модели ревматоидного артрита у белых беспородных крыс самцов. Хроническое иммунное воспаление моделировали субплантарным введением крысам в правую заднюю лапу 0,1 мл адъюванта Фрейнда (взвесь БЦЖ в вазелиновом масле в концентрации 2,5 мг/мл). Воспалительную реакцию оценивали в динамике, учитывали такие симптомы реакции организма на введение адъюванта, как отеки лап и ушей, хвоста, ограничение в подвижности, ухудшение общего состояния, в том числе шерстного покрова, снижение массы тела, гибель в ходе эксперимента. Изучаемый препарат наносили ежедневно в течение 12 дней, начиная с 14-го дня после введения адъюванта, т.е. оценивали его лечебное действие. Первичную реакцию (отек на правой лапе) оценивали онкометрически на 3-й день после моделирования иммунного воспаления, вторичную (отек на левой лапе) - на 25-й день. Полученные в ходе эксперимента результаты представлены в таблице 3. Было обнаружено, что животные из опытных групп на протяжении опыта легче переносят симптомы иммунного хронического воспаления: у них меньше отекали конечности, уши и хвосты, в большей степени сохранялась подвижность пораженных конечностей. Если к концу эксперимента в контрольной группе из 10 крыс выжили только 2, то в опытной - 7. У одного животного из опытной группы отек левой лапы не развился вообще, что можно отнести на счет эффективности лечения.

Анальгезирующее действие предлагаемого средства для лечения болезней суставов оценивали на модели уксуснокислых корчей (химическое болевое раздражение), которая относится к скрининговым моделям по определению обезболивающей активности фармакологических средств.

Корчи у мышей вызывали внутрибрюшинным введением 0,75% уксусной кислоты из расчета 10 мл/кг. При этом у животных возникали судорожные сокращения брюшных мышц, сопровождающиеся вытягиванием задних конечностей и прогибанием спины. Исследуемый препарат вводили местно за 1 ч до исследования. Оценивали количество корчей в течение 20 мин. В качестве препарата сравнения использовали анальгин однократно. Результаты исследования представлены в таблице 4. Анальгетический эффект исследуемого препарата проявляется как в увеличении латентного периода, так и в уменьшении количества корчей у животных, получавших препарат по сравнению с контрольной группой. Таким образом, на модели уксуснокислых корчей исследуемый препарат при однократном введении обладает выраженным обезболивающим эффектом.

При исследовании общетоксических свойств предлагаемого средства для лечения болезней суставов выявлено, что среднесмертельная доза при внутрижелудочном введении составляет более 10 г/кг, что позволяет отнести изучаемое вещество к малотоксичным средствам - 4-му классу опасности (ГОСТ 12.1.007-76). Для определения ЛД₅₀ при местном применении мышам наносили исследуемый препарат накожно однократно или несколько раз на протяжении суток с часовым перерывом между нанесениями (максимально - 10 раз). У мышей массой тела 18-20 г выстригали для этого около 70% площади поверхности тела. Из-за потери большей части шерстного покрова животных содержали в отдельном помещении вивария с повышенной температурой воздуха - +27°С. На проверку каждой дозы (они соответствовали количеству нанесений: от 1 до 10 раз по 15 мг/см²) использовали по 3 самца. В экспериментах по определению острой токсичности исследуемого препарата ни одно животное не погибло ни в первые сутки эксперимента, ни в последующие 14 дней наблюдения. Сразу после нанесения исследуемого препарата (особенно после многократного) наблюдались снижение двигательной активности животных, вялость, отказ от пищи, однако уже через сутки состояние животных нормализовалось. Ко времени окончания наблюдений у мышей заметно отросла шерсть, не наблюдалось никаких отклонений в общем состоянии и поведении. В результате ЛД₅₀ рассчитать не представлялось возможным. Таким образом, препарат и при местном введении можно отнести к нетоксичным соединениям.

При изучении хронической токсичности в соответствии с рекомендациями Фармакологического государственного Комитета МЗ РФ использовали накожный способ введения предлагаемого средства для лечения болезней суставов крысам самцам. До начала опытов осуществляли рандомизацию животных по группам, используя таблицы случайных чисел. Проведение всех манипуляций соответствовало утвержденным стандартным процедурам. Длительность курсового введения препарата составляла 8 недель. Исследуемый препарат наносили местно в двух дозах: в группе O1 - по 15 мг на выстриженную поверхность кожи площадью 1 см² (т.е. в среднем 1000 мг мази из расчета на 1 кг массы тела), в группе O2 - по 15 мг/см² на участок кожи площадью 4 см² (т.е. в среднем 4000 мг мази из расчета на 1 кг массы тела). Животным из контрольной группы наносили плацебо эмульгеля на участок кожи площадью 1 см².

На протяжении всего опыта животные находились под ежедневным наблюдением на стандартном кормовом рационе. Регистрировали поведение, состояние волосяного покрова и слизистых оболочек, массу тела. Исследовали функциональное состояние сердечно-сосудистой, нервной, мочевыделительной систем, морфологические и биохимические показатели крови. Все показатели измерялись 4 раза на протяжении эксперимента (через 2, 4, 6, 8 недель после начала введения препарата). По окончании эксперимента животных умерщвляли для патоморфологических исследований.

Исследование токсических свойств исследуемого препарата в хроническом эксперименте не выявило патологических изменений во внутренних органах, в показателях центральной нервной системы, сердечно-сосудистой и выделительной систем. Биохимические показатели крови, отражающие деятельность сердечно-сосудистой и выделительной систем, а также печени не отличались от таковых в интактной группе.

Результаты исследования периферической крови крыс, получавших препарат, не выявили достоверных изменений количества форменных элементов, гематокрита, индексов эритроцитов по сравнению с интактными животными. На гистологических препаратах участков кожи, на которые наносили предлагаемое средства для лечения болезней суставов, отличий между опытными и контрольной группой не обнаружено.

Изучение свойств заявленного препарата показало, что композиция, характеризующаяся определенным в формуле изобретения количественным и качественным составом, обеспечивает достижение синергетического технического результата, превышающего известный результат, достигаемый от применения ингредиентов, входящих в состав заявленного решения. Достигаемый технический результат является неожиданным для такого состава компонентов и обусловлен взаимосвязью составляющих компонентов и их количественным соотношением. Данный вывод подтверждается результатами изучения действия заявленного препарата, в том числе результатами теста «формалиновый отек лапы у крыс» при однократном накожном применении исследуемого препарата, представленными в таблице 5, и результатами изучения антипролиферативных свойств исследуемого препарата на модели ватной гранулемы у крыс самцов, представленными в таблице, 6.

Данные, представленные в таблицах, позволяют заключить, что в случае исследуемого препарата в форме эмульгеля наблюдается синергическое действие компонентов, приводящее к увеличению специфической (противовоспалительной) активности почти на 50% по отношению к препарату в форме эмульсии или геля и почти на 25% по отношению к препарату сравнения (гель «Хондроксид»). Это позволяет сделать вывод, что заявленная композиция, хотя и содержит известные ингредиенты, однако обеспечивает эффект, возможность достижения которого не вытекает из уровня техники.

Таблица 1 Результаты теста «формалиновый отек лапы у крыс» при однократном накожном применении исследуемого препарата (n=10 в группе) Группа Увеличение объема лапы по сравнению с исходным, % Угнетение отека по сравнению с контролем, %   Через 15 мин Через 4 часа Через 15 мин Через 4 часа Контроль 16,6±1,9 36,7±1,7 - - Исследуемый препарат 6,2±1,4* 15,8±3,5* 62,7 57,0 * - отличия от показателя контрольных животных статистически значимы

Таблица 2 Результаты изучения антипролиферативных свойств исследуемого препарата на модели ватной гранулемы у крыс самцов (n=10 в группе) Группа, доза Масса влажной гранулемы m₁, мг Масса высушенной гранулемы m₂, мг Масса экссудата, мг m₁-m₂ Контроль 400,1±26,9 69,4±8,3 330,8±42,2 Исследуемый препарат 243,3±24,9* 37,9±5,5* 205,4±23,4* * - отличия от показателя контрольных животных статистически значимы

Таблица 3 Эффективность местного введения исследуемого препарата при лечении крыс с ревматоидным артритом (n=10 в группе) Группа % угнетения отека Выживаемость к окончанию курса, % на правой лапе на левой лапе Контроль 0
n=10 0
n=5 20 10 70,5±8,2
n=10 67,8±7,8
n=7 70 - у одного из выживших животных в группе отек на левой лапе не развился вообще

Таблица 4 Изучение анальгетической активности исследуемого препарата на модели уксуснокислых корчей (n=10 в группе) Препарат, доза, мг/кг Латентный период Число корчей мин % от контроля количество % от контроля Контроль 4,9±0,3 100 70,5±9,8 100 Исследуемый препарат 7,4±1,0* 151,0 31,2±3,5* 44,3 * - отличия от контрольной группы статистически значимы

Таблица 5 Результаты теста «формалиновый отек лапы у крыс» при однократном накожном применении исследуемого препарата (n=10 в группе) Группа Увеличение объема лапы по сравнению с исходным, % Угнетение отека по сравнению с контролем, %   Через 15 мин Через 4 часа Через 15 мин Через 4 часа Контроль 16,6±1,9 36,7±1,7 - - Исследуемый препарат (эмульгель) 6,2±1,4* 15,8±3,5* 62,7 57,0 Исследуемый препарат (эмульсия) 9,7±2,2* 26,3±4,1* 35,4 31,1 Исследуемый препарат (гель) 11,4±1,7* 28,1±2,3* 27,2 23,4 Препарат сравнения (хондроксид гель 5%) 8,9±2,0* 21,4±1,2* 48,9 39,5 * - отличия от показателя контрольных животных статистически значимы

Таблица 6 Результаты изучения антипролиферативных свойств исследуемого препарата на модели ватной гранулемы у крыс самцов (n=10 в группе) Группа, доза Масса влажной гранулемы m₁, мг Масса высушенной гранулемы m₂, мг Масса экссудата, мг m₁-m₂ Контроль 400,1±26,9 69,4±8,3 330,8±42,2 Исследуемый препарат (эмульгель) 243,3+24,9* 37,9±5,5* 205,4+23,4* Исследуемый препарат (эмульсия) 311,3±12,7* 25,1±3,8* 286,2±14,6* Исследуемый препарат (гель) 376,4±15,2* 38,9+6,2* 337,5±18,3* Препарат сравнения (хондроксид гель 5%) 287,8±21,3* 40,5±4,2* 247,0±17,8* * - отличия от показателя контрольных животных статистически значимы

Изобретение относится к области медицины, а именно к фармацевтике, и может быть использовано для производства препарата, относящегося к хондропротективным средствам, предназначенным для лечения дегенеративных заболеваний суставов и позвоночника. Изобретение обеспечивает смягчающее действие на кожу, обеспечивает стабильность лекарственной формы и оптимальную текучесть, повышает адгезионную способность препарата, ускоряет пенетрацию активных веществ через кожный барьер, усиливает противовоспалительное действие. Лекарственное средство содержит хондроитинсульфат; диметилсульфоксид; консервант, эмульгелевую основу. Консервант представляет собой смесь нипагина и нипазола. Эмульгелевая основа представляет собой смесь загустителя, растворителя, пластификатора. В качестве загустителя эмульгелевая основа содержит сополимеры акриловой и метакриловой кислот в виде карбомера; в качестве растворителя - воду, в качестве пластификатора - минеральное или растительное масло, дополнительно содержит: нейтрализатор карбомера в виде неорганического или органического основания; соэмульгатор в виде неионогенного поверхностно-активного вещества, а именно моноэфира олеиновой кислоты и полиоксиэтилированного сорбитана (Твин 80); а также необязательно дополнительно содержит эфирное масло при следующих соотношениях, мас.%:

Хондроитинсульфат 1-10 Диметилсульфоксид 5-15 Нипагин 0,1-0,3 Нипазол 0,05-0,15 Карбомер 1-5 Минеральное или растительное масло 5-15 Твин 80 1-15 Неорганическое или органическое основание 1-5 Эфирное масло 0,05-0,25 Вода очищенная До 100,0

В отдельных случаях лекарственное средство может содержать в качестве пластификатора оливковое масло, в качестве нейтрализатора карбомера - неорганическое основание, а именно натрия гидроксид или натрия гидрокарбонат, а также в качестве нейтрализатора карбомера может содержать органическое основание, а именно триэтаноламин. Предпочтительно, чтобы лекарственное средство в качестве эфирного масла содержало неролиевое масло. 5 з.п. ф-лы, 6 табл.

1. Средство для лечения болезней суставов, содержащее хондроитинсульфат; диметилсульфоксид; консервант, представляющий собой смесь нипагина и нипазола; эмульгелевую основу, представляющую собой смесь загустителя, растворителя, пластификатора и содержащую в качестве загустителя сополимеры акриловой и метакриловой кислот в виде карбомера, а в качестве растворителя - воду, отличающееся тем, что в качестве пластификатора содержит минеральное или растительное масло, дополнительно содержит нейтрализатор карбомера в виде органического или неорганического основания; соэмульгатор в виде неионогенного поверхностно-активного вещества, а именно моноэфира олеиновой кислоты и полиоксиэтилированного сорбитана (ТВИН 80), а также необязательно дополнительно содержит эфирное масло, при следующих соотношениях, мас.%:
Хондроитинсульфат 1-10 Диметилсульфоксид 5-15 Нипагин 0,1-0,3 Нипазол 0,05-0,15 Карбомер 1-5 Минеральное или растительное масло 5-15 Твин 80 1-15 Органическое или неорганическое основание 1-5 Эфирное масло 0,05-0,25 Вода очищенная До 100,0

2. Средство по п.1, отличающееся тем, что в качестве пластификатора содержит оливковое масло.

3. Средство по п.1, отличающееся тем, что в качестве нейтрализатора карбомера содержит неорганическое основание, а именно натрия гидроксид.

4. Средство по п.1, отличающееся тем, что в качестве нейтрализатора карбомера содержит неорганическое основание, а именно натрия гидрокарбонат.

5. Средство по п.1, отличающееся тем, что в качестве нейтрализатора карбомера содержит органическое основание, а именно триэтаноламин.

6. Средство по любому из пп.1-5, отличающееся тем, что в качестве эфирного масла содержит неролиевое масло.