СРЕДСТВО ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ДЕРМАТОЛОГИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ Российский патент 2003 года по МПК A61K31/57 A61K9/06 A61P17/00 

Изобретение относится к медицине и химико-фармацевтической промышленности, в частности к созданию, производству и применению средств на основе глюкокортикостероидов для лечения дерматологических заболеваний.

Известно лекарственное средство "Локакортен" на основе флуметазона пивалата, который по химической структуре и специфической активности близок к флуоцинолона ацетониду. "Локакортен" используют в виде 0,02% мази или крема при лечении экзем, нейродермитов, зуде, воспалительных реакций кожи и слизистых оболочек. Препарат имеет ряд противопоказаний: его нельзя применять при туберкулезе кожи, сифилистических поражениях кожи, при поражениях конъюктивы, при кожных реакциях после вакцинации и др. [1].

Известно лекарственное средство "Фладекс" в форме мази, содержащее (мас. %) активное вещество растительного происхождения фладескан (1,00-2,00), вазелин медицинский (15,00-20,00), стеариновую кислоту (2,00-5,00), пропиленгликоль (10,00-18,00), эмульгатор 1 (5,00-8,00), нипагин (0,06-0,07), нипазол (0,03-0,04) и воду очищенную (остальное). Препарат применяют для лечения дерматозов различной этиологии, но уровень его специфической активности недостаточен для лечения заболеваний кожи, при которых необходимо использование средств на основе кортикостероидов [2].

Известно лекарственное средство "Госсипол" в форме 3% линимента, содержащее в качестве активного компонента вещество из семян или корней хлопка, а в качестве вспомогательных веществ - масло касторовое, кислоту сорбиновую, эмульгатор 1 и воду очищенную. Препарат применяют при лечении псориаза, опоясывающего лишая, обычного пузырчатого лишая. К недостаткам "Госсипола" следует отнести наличие кумулятивных свойств и токсических проявлений при его использовании [3].

Известно лекарственное средство "Оксикорт" в форме аэрозоля, содержащее гидрокортизона 0,1 г, окситетрациклина гидрохлорида 0,3 г и растворителя до 75 г. Лекарственное средство, обладающее противовоспалительными, антибактериальными и антиаллергическими свойствами, применяют при лечении поверхностных и глубоких ожогов, инфицированных ран [4].

Известно лекарственное средство "Cortifoam" в форме аэрозоля, содержащее 10% гидрокортизона ацетата и 90% основы, включающей растворители, эмульгаторы, консерванты, пропеллент, стабилизатор пены и воду [5].

Известна мазь гидрокортизоновая 1%, содержащая 1 г гидрокортизона ацетата, 45 г вазелина, 10 г ланолина безводного, 5 г пентола, 3 г кислоты стеариновой, 0,08 г нипагина, 0,02 г нипазола и 35,9 г воды дистиллированной. Применяют мазь гидрокортизоновую при лечении экзем, зуда, дерматитах, аллергических дерматозах и др. Противопоказан препарат при тяжелых системных заболеваниях, при инфицировании поверхности кожи [6].

Известно лекарственное средство "Флуцинар", содержащее флуоцинолона ацетонид на гелевой основе, обладающее противовоспалительным, противоал-лергическим, антиэкссудативным и противозудным действием. Препарат применяют для лечения псориаза, красного плоского лишая, себорейного дерматита и не назначают при бактериальных, вирусных, грибковых заболеваниях кожи, при туберкулезе и опухолях кожи, во время беременности и т.д. [7].

Наиболее близким к заявляемому является лекарственное средство, содержащее (мас. %) флуоцинолона ацетонид (0,02-0,03), 1,2-пропиленгликоль (4,97-4,98), ланолин (4,0-6,0), церезин (9,0-11,0) и вазелин (остальное). Средство обладает противовоспалительной и противозудной активностью, присущей кортикостероидам, и не вызывает явных нарушений органов и систем. Но основа препарата, содержащая ланолин, церезин и вазелин, не позволяет при необходимости эффективно повышать уровень активности флуоцинолона ацетонида за счет увеличения его концентрации без проявлений токсических свойств этого вещества [8].

В основу изобретения поставлена задача создания средства на основе флуоцинолона ацетонида для лечения дерматологических заболеваний путем подбора такого состава компонентов, который бы обеспечил возможность повышения уровня специфической активности флуоцинолона ацетонида за счет увеличения его концентрации без проявления или при значительном снижении токсических свойств этого вещества.

Поставленная задача решается тем, что средство для лечения дерматологических заболеваний, содержащее флуоцинолона ацетонид, пропиленгликоль и вазелин, в соответствии с изобретением дополнительно содержит нипагин, парафин твердый, масло вазелиновое, эмульгатор 1 или спирт цетостеариловый эмульгирующий, трилон Б и воду очищенную при следующем соотношении компонентов, мас.%:
Флуоцинолона ацетонид (Европейская Фармакопея, 1997, с. 864) - 0,025-0,2
Нипагин (Европейская Фармакопея, 1997, с. 1173) - 0,05-0,25
Пропиленгликоль (Европейская Фармакопея, 1997, с. 1398) - 2,0-10,0
Парафин твердый (Европейская Фармакопея, 1997, с. 1289) - 3,0-12,0
Вазелин (Британская Фармакопея, 1999, с. 1091) - 1,0-4,0
Масло вазелиновое (Европейская Фармакопея, 1997, с. 1290) - 6,0-24,0
Эмульгатор 1 (ВФС 42-2121-92) или
Спирт цетостеариловый эмульгирующий (Европейская Фармакопея, 2000, с. 519) - 4,0-10,0
Трилон Б (Европейская Фармакопея, 1997, с. 1491) - 0,05-0,5
Вода очищенная (ВФС 42-2619-89) - Остальное
Технический результат, который получают при осуществлении изобретения, заключается в обеспечении возможности повышения уровня специфической активности флуоцинолона ацетонида за счет увеличения его концентрации без проявления или при значительном снижении токсических свойств этого вещества.

Приводим конкретные примеры осуществления изобретения.

Пример 1. В реактор 1 загружают пропиленгликоль, флуоцинолона ацетонид, нипагин. Полученную смесь растворяют при температуре 60^oС и перемешивают. В реактор 2 загружают трилон Б, твердый парафин, вазелин, масло вазелиновое, эмульгатор 1, воду очищенную и нагревают до температуры 70^oС при перемешивании до растворения или расплавления компонентов основы соответственно. Полученную смесь эмульгируют, затем охлаждают до температуры (55±2)^oС. В эмульсию вводят раствор из реактора 1 и при постоянном перемешивании охлаждают до 25^oС. Полученный крем фасуют в тубы.

Заявляемое средство имеет следующее соотношение компонентов, мас.%:
Флуоцинолона ацетонид - 0,025
Нипагин - 0,05
Пропиленгликоль - 2,0
Парафин твердый - 3,0
Вазелин - 1,0
Масло вазелиновое - 6,0
Эмульгатор 1 - 4,0
Трилон Б - 0,05
Вода очищенная - Остальное
Пример 2. В реактор 1 загружают пропиленгликоль, флуоцинолона ацетонид, нипагин. Полученную смесь растворяют при температуре 60^oС и перемешивают. В реактор 2 загружают трилон Б, твердый парафин, вазелин, масло вазелиновое, эмульгатор 1, воду очищенную и нагревают до температуры 70^oС при перемешивании до растворения или расплавления компонентов основы соответственно. Полученную смесь эмульгируют, затем охлаждают до температуры (55±2)^oС. В эмульсию вводят раствор из реактора 1 и при постоянном перемешивании охлаждают до 25^oС. Полученный крем фасуют в тубы.

Заявляемое средство имеет следующее соотношение компонентов, мас.%:
Флуоцинолона ацетонид - 0,1
Нипагин - 0,1
Пропиленгликоль - 4,0
Парафин твердый - 9,0
Вазелин - 3,0
Масло вазелиновое - 18,0
Спирт цетостеариловый эмульгирующий - 7,0
Трилон Б - 0,1
Вода очищенная - Остальное
Пример 3. В реактор 1 загружают пропиленгликоль, флуоцинолона ацетонид, нипагин. Полученную смесь растворяют при температуре 60^oС и перемешивают. В реактор 2 загружают трилон Б, твердый парафин, вазелин, масло вазелиновое, эмульгатор 1, воду очищенную и нагревают до температуры 70^oС при перемешивании до растворения или расплавления компонентов основы соответственно. Полученную смесь эмульгируют, затем охлаждают до температуры (55±2)^oС. В эмульсию вводят раствор из реактора 1 и при постоянном перемешивании охлаждают до 25^oС. Полученный крем фасуют в тубы.

Заявляемое средство имеет следующее соотношение компонентов, мас.%:
Флуоцинолона ацетонид - 0,2
Нипагин - 0,25
Пропиленгликоль - 10,0
Парафин твердый - 12,0
Вазелин - 4,0
Масло вазелиновое - 24,0
Эмульгатор 1 - 10,0
Трилон Б - 0,5
Вода очищенная - Остальное
Качественный и количественный состав заявляемого средства полностью решает поставленную в изобретении задачу по созданию высокоэффективного средства в форме крема на основе флуоцинолона ацетонида.

Активное вещество заявляемого средства флуоцинолона ацетонид представляет собой синтетическое фторированное производное преднизолона и относится к фармакотерапевтической группе глюкокортикостероидных лекарственных средств. Препараты на основе глюкокортикостероидов являются эффективными противовоспалительными средствами, которые проявляют мощное и быстрое ингибирующее действие на воспалительный процесс на всех стадиях его развития, проявляют антиаллергические свойства, имеют сложное и многонаправленное воздействие на энергетический обмен, на пластические процессы, на функции ряда органов и систем. Эти средства широко применяются в клинической практике, в частности, в дерматологии при лечении сложных воспалительных и аллергических заболеваниях кожи. Но имея высокий уровень фармакотерапевтической активности, препараты на основе глюкокортикостероидов, в том числе и флуоцинолона ацетонида, могут вызывать нежелательные реакции организма больных. При внутреннем приеме и при парентеральном введении наиболее характерные негативные изменения наблюдаются в желудочно-кишечном тракте, сердечно-сосудистой системе, опорно-двигательном аппарате, эндокринной и иммунной системах. При местном применении глюкокортикостероидов у больных может наблюдаться атрофия кожи и подкожной жировой клетчатки, стрии, нарушение эпителизации, задержка заживления ран и язвенных поражений, кожные высыпания, обострение или развитие вторичных инфекционных осложнений.

Проблема отрицательных побочных эффектов становится особенно актуальной, когда возникает необходимость лечения больных препаратами с большой концентрацией глюкокортикостероидов в течение длительных периодов. Эту проблему авторы изобретения решали путем подбора качественного и количественного состава вспомогательных компонентов заявляемого средства. Так, функцию масляной фазы выполняют твердый парафин, вазелин и вазелиновое масло, количественное содержание которых и соотношение между ними определены экспериментально. Эти же компоненты ответственны за смягчающий эффект заявляемого средства. Эмульгатор 1 и спирт цетостеариловый эмульгирующий обеспечивают стабильность и мазеподобную консистенцию. При нарушении количественного содержания этих компонентов лекарственная форма средства становится нестабильной, расслаивается или проявляет склонность к затвердению массы, которая утрачивает мазеподобную консистенцию. Пропиленгликоль одновременно выполняет функцию консерванта, который проявляет антимикробный эффект, и функцию растворителя для флуоцинолона ацетонида. При нарушении количественного содержания этого компонента может наблюдаться эффект микробной загрязненности, местнораздражающего действия, дестабилизации лекарственной формы. Нипагин выполняет функцию консерванта и его присутствие и количественное содержание в лекарственной форме регламентируется фармакопейными требованиями. Трилон Б, являясь комплексообразователем, повышает стабильность средства. В эксперименте были получены данные, что введение трилона Б в заявляемый состав в определенной мере повысило лечебный эффект препарата. Вода очищенная - гидрофильный растворитель, который выполняет роль дисперсионной среды в эмульсии 1 рода, совместно с другими компонентами обеспечивает равномерность распределения крема по поверхности кожи и необходимый эффект смачиваемости пораженной ткани. Необходимо отметить, что относительная многокомпонентность заявляемого средства не вызывает затруднений технологического характера при производстве препарата.

В процессе доклинических исследований было проведено изучение:
- специфической фармакологической активности;
- специфических общерезорбтивных эффектов;
- биодоступности и фармакокинетики;
- острой токсичности;
- субхронической токсичности, включая патоморфологические исследования;
- местнораздражающее действие;
- иммуннотоксичность.

Результаты фармакологических и предварительных клинических исследований подтвердили оптимальность качественного и количественного состава заявляемого средства, который позволяет применять флуоцинолона ацетонид в больших концентрациях и в течение продолжительного времени без проявлений токсических эффектов. Была исследована специфическая фармакологическая активность средства (противовоспалительная и вазоконстрикторная) и специфические общерезорбтивные системные эффекты по воздействию на массу надпочечников и на массу тела животных. Исследования были проведены в сравнении с несколькими препаратами на основе флуоцинолона ацетонида, в частности, с мазью "Флуцинар" (Jelfa, Польша), которая содержит 0,025% флуоцинолона ацетонида.

Проведенные исследования показали, что в условиях, отличающихся по патогенезу и длительности острого декстранового и аэросильного воспаления стопы крыс, заявляемое средство по противовоспалительной активности достоверно превосходит препарат сравнения. Так, при декстрановом воспалении антиэкссудативная активность заявляемого средства через 1 и 3 часа после начала лечения составляет соответственно 45,9% и 50,9%, в то время как эффекты препарата сравнения - 25,9% и 29,5%. При аэросильном воспалении заявляемое средство угнетало воспалительный отек через 5 и 24 часа после его нанесения на пораженные ткани на 50,0% и 61,1%, в то время как мазь "Флуцинар" -на 34,5% и 39,7%.

Вазоконстрикторное действие заявляемого средства исследовали у его авторов-волонтеров фотоплетизмографически по показателям периферических микрососудов кожи (при нанесении на кожу в дозе 25 мг). Результаты исследования свидетельствуют, что сосудисто-суживающий эффект заявляемого средства в течение 1 часа после нанесения составляет 41,5-59,0%, а препарата сравнения - 17,7-29,7%.

При исследовании общерезорбтивных системных эффектов было установлено, что препараты сравнения имеют характерные для лекарственных средств на основе глюкокортикостероидов специфические общерезорбтивные эффекты, что проявляется в снижении массы надпочечников и тела подопытных животных. При накожных аппликациях исследуемых средств в течение 7 дней соответствующие эффекты заявляемого средства составили 7,5% и 26%, а препарата сравнения - 12,2% и 48,4%.

Фармакокинетические исследования свидетельствуют, что при накожном применении заявляемого средства наблюдается очень незначительное трансдермальное всасывание флуоцинолона ацетонида в системный кровоток, что обеспечивает минимальные общерезорбтивные эффекты или их отсутствие при значительном уровне фармакотерапевтической активности средства.

Патоморфологические исследования подтвердили отсутствие изменений относительной массы гистоструктуры внутренних органов при нанесении заявляемого средства в дозе 100 мг/кг. В терапевтической дозе препарат не влияет на клеточные и гуморальные звенья иммунитета, вызывая снижение этих показателей при 10-кратном превышении терапевтической дозы.

Таким образом, заявляемое средство полностью выполняет поставленную в изобретении задачу по созданию высокоэффективного средства на основе флуоцинолона ацетонида, состав компонентов которого позволяет при необходимости повышать уровень специфической активности за счет значительного повышения концентрации активного вещества без проявлений его токсических свойств.

ЛИТЕРАТУРА
1. Машковский М.Д. Лекарственные средства. М.: Медицина, 1977, т.1, с. 583.

2. Патент Украины 17253 А, кл. А 61 К 35/78. Опубл. бюл. "Промислова властсть", 1997, 5.

3. Машковский М.Д. Лекарственные средства. - Харьков: Торсинг, 1997, т. 2.- С. 362.

4. Машковский М.Д. Лекарственные средства. М.: Медицина, 1977, т.2, с. 163.

5. Physicianis' Desk Reference. - 46 edition. - New York, 1992. - P. 1827.

6. Фармакопейная статья ФС 42-1961-83. Мазь гидрокортизоновая. Машковский М.Д. Лекарственные средства. М.: Медицина, 1977, т.1, с.575.

7. Справочник "Видаль". М.: АстраФармСервис, 1995.- С.939-940.

8. Патент Российской Федерации 2106860, кл. А 61 к 9/06, 31/57. Опубл. бюл. "Изобретения", 1998, 8 (прототип).

Изобретение относится к медицине и химико-фармацевтической промышленности, в частности к средству для лечения дерматологических заболеваний. Изобретение заключается в том, что средство содержит флуоцинолона ацетонид, нипагин, пропиленгликоль, парафин твердый, вазелин, масло вазелиновое, эмульгатор 1 или спирт цетостеариловый эмульгирующий, трилон Б и воду очищенную при определенном соотношении компонентов. Изобретение обеспечивает возможность повышения уровня специфической активности флуоцинолона ацетонида за счет увеличения его концентрации без проявления или при значительном снижении токсических свойств этого вещества.

Средство для лечения дерматологических заболеваний, содержащее флуоцинолона ацетонид, пропиленгликоль и вазелин, отличающееся тем, что дополнительно содержит нипагин, парафин твердый, масло вазелиновое, эмульгатор 1 или спирт цетостеариловый эмульгирующий, трилон Б и воду очищенную при следующем соотношении компонентов, мас. %:
Флуоцинолона ацетонид - 0,025-0,2
Нипагин - 0,05-0,25
Пропиленгликоль - 2,0-10,0
Парафин твердый - 3,0-12,0
Вазелин - 1,0-4,0
Масло вазелиновое - 6,0-24,0
Эмульгатор 1 или спирт цетостеариловый эмульгирующий - 4,0-10,0
Трилон Б - 0,05-0,5
Вода очищенная - Остальное