СПОСОБ ПОВЫШЕНИЯ ТРОМБОРЕЗИСТЕНТНОСТИ МАТЕРИАЛОВ Российский патент 1994 года по МПК A61L33/00 

Изобретение относится к медицине, а именно к технологии регулирования тромборезистентных свойств изделий из полимерных материалов, предназначенных для контакта с кровью и физиологическими растворами.

Известен способ придания полимерному изделию тромборезистентных свойств путем подавления агрегации тромбоцитов иммобилизацией на поверхности простациклина. Недостатками этого способа являются технологическая сложность иммобилизации, быстрая инактивация простациклина, высокая его стоимость.

Известен способ получения комплекса ацетилсалициловой кислоты (АСК) с гепарином (ГП), обладающего повышенной фибринолитической активностью. Недостатком применения растворов с АСК является снижение в крови содержания простациклина, являющегося одним из наиболее мощных эндогенных антитромботических факторов.

Известен способ присоединения ГП к поверхности полимера, предварительно обработанной природным поверхностно-активным веществом, например альбумином с последующей сшивкой глутаровым альдегидом. Этот способ не меняет активности ГП и не влияет на механические свойства полимерного материала, но ГП увеличивает склонность поверхности к адгезии тромбоцитов.

Наиболее близким к заявленному является способ повышения тромборезистентности полимерных материалов, взятый за прототип и базовый объект, заключающийся в последовательной обработке поверхности альбумином, гепарином и глутаровым альдегидом, и проведении иммобилизации гепарина в присутствии ацетилсалициловой кислоты. Однако известный способ характеризуется недостаточной тромборезистентностью.

Цель изобретения - уменьшение количества адгезированных тромбоцитов и снижение степени активации системы комплемента поверхности изделий из термопластов.

Поставленная цель достигается тем, что проводят экстракцию ингредиентов из материала промывкой растворителем, выбранным из группы одноатомных нормальных спиртов с С₁-С₃ и ацетона, сушат, обрабатывают серным ангидридом в смеси с инертным к серному ангидриду газом или газами, обрабатывают основанием, удаляют продукты реакции вакуумированием или потоком инертной к материалу среды.

Время проведения экстракции составляет 15-55 с, а время обработки серным ангидридом 15-55 с.

Предложенный способ характеризуется существенными отличиями от известных. Операция экстракции ингредиентов из термопластов путем промывки растворителем, выбранным из заявленной группы, для достижения поставленной цели неизвестна, хотя в целом обработка термопластов растворителями для, например, диффузионной стабилизации полимеров широко применяется. Известна также обработка термопластов серным ангидридом в смеси с инертными газами и галогенами, а также с последующим воздействием основанием, однако известные способы предназначены для уменьшения проницаемости по низкомолекулярным веществам и улучшения антистатических свойств полимерных материалов, т. е. используются по другому назначению. Кроме того, режимы осуществления способов отличаются от режимов заявленного, что закономерно обусловливает достижение положительного эффекта. Удаление продуктов реакции вакуумированием или потоком инертной к материалу среды проводится в зависимости от того, в каком фазовом состоянии находятся продукты реакции. Таким образом, отличительные признаки образуют новую совокупность признаков, которая позволяет достигнуть положительный эффект.

Образцы полимерных материалов испытывали на тромборезистентность двумя методами.

Радиоизотопный метод определения адгезии тромбоцитов in vitro. Критерий отбора - относительный показатель адгезии тромбоцитов (ОПАТ), равный отношению количества тромбоцитов на поверхности модифицированного полимера к количеству тромбоцитов на поверхности исходного полимера. Чем меньше ОПАТ, тем выше тромборезистентные свойства поверхности модифицированного полимера;
Методика определения степени активации системы комплемента, индуцированной образцами полимерных материалов. Условия испытаний: свежая сыворотка крови человека, время инкубации 60 мин, температура 37^оС, критерий - константа индуцированной активации комплемента - К_инд.

Методики испытаний обоими способами известны.

П р и м е р 1. Внутреннюю поверхность трубки из пластифицированного поливинилхлорида (ПВХ) (длина трубки 10 см, внутренний диаметр 0,2 см) обрабатывают этиловым спиртом в течение 15 с, проводя экстракцию ингредиентов из поверхностного слоя материала, сушат потоком воздуха в течение 5 мин, обрабатывают серным ангидридом концентрации 3 об. % в смеси с сухим воздухом, обрабатывают 10% -ным водным раствором КОН в течение в 5 мин, удаляют продукты реакции потоком дистиллированной воды в течение 5 мин. Все операции проводят при температуре 25±2^оС. Время обработки серным ангидридом составляет 15, 30, 45, 55 с, а также 5 и 75 с (т. е. за заявленными временными пределами). Проводили сравнение тромборезистентных свойств исходной трубки ПВХ, модифицированной по прототипу и модифицированной по заявленному способу.

П р и м е р 2. Внутреннюю поверхность трубки из полиэтилена низкой плотности (ПЭНП) тех же размеров, что и ПВХ, обрабатывают ацетоном и осуществляют способ по примеру 1. Проводили сравнение тромборезистентных свойств исходной трубки ПЭНП, модифицированной по прототипу и модифицированной по заявленному способу.

П р и м е р 3. Осуществляют способ по примеру 1, но в качестве газа в смеси с серным ангидридом используют азот.

П р и м е р 4. Осуществляют способ по примеру 1, но в качестве основания используют 25 об. % аммиак в смеси с воздухом.

П р и м е р 5. Осуществляют способ по примеру 1, но в качестве экстрагирующего растворителя используют метанол.

П р и м е р 6. Осуществляют способ по примеру 1, но в качестве экстрагирующего растворителя используют пропанол.

П р и м е р 7. Осуществляют способ по примеру 1, но время экстракции этанолом составляет 30 с.

П р и м е р 8. Осуществляют способ по примеру 1, но время экстракции этанолом составляет 55 с.

П р и м е р 9. Осуществляют способ по примеру 1, но концентрация серного ангидрида составляет 1 об. % .

П р и м е р 10. Осуществляют способ по примеру 1, но концентрация серного ангидрида составляет 10 об. % .

Результаты по всем примерам приведены в таблице.

Как видно из данных таблицы, величины ОПАТ и К_инд у образцов, модифицированных по предложенному способу, значительно ниже, чем у образцов исходных ПВХ и ПЭНП, и существенно меньше, чем у образцов, обработанных по способу-прототипу, что свидетельствует о значительном улучшении тромборезистентных свойств материалов. Улучшается и гемосовместимость модифицированных образцов, К_инд для них снижается более чем в 2 раза при оптимальных условиях обработки, по сравнению с исходными образцами.

Эффект повышения тромборезистентности и гемосовместимости, видимо, обусловлен оптимальным сочетанием концентрации образующихся на поверхности термопласта солевых форм полисульфокислотных групп и частичной карбонизации поверхностного слоя за счет специфической термо- и хемодеструкции.

Растворитель для экстракции ингредиентов выбран из группы растворителей, в которых хорошо растворяется большинство используемых для стабилизации термопластов ингредиентов ("хороший" растворитель или экстрагент для ингредиентов), но в которых не растворяется и не набухает полимерный материал ("плохой" растворитель для полимера). Это обусловлено необходимостью эффективной экстракции из поверхностного слоя материала максимально возможного количества ингредиентов без существенного изменения структуры полимера. Незначительная глубина проникания экстрагента достигается малым временем экстракции (15-55 с), а цель этого - удаление из поверхностного слоя ингредиентов, которые при взаимодействии с серным ангидридом могут образовывать токсичные продукты, в том числе и в объеме полимера, которые в последующем при эксплуатации могут попасть в кровь. Проведение экстрагирования позволяет осуществить сульфирование поверхностного слоя полимера, чистого от ингредиентов, так как за короткое время обработки серным ангидридом (15-55 с) ингредиенты из глубины материала не успевают продиффундировать на его поверхность. Меньшее время экстрагирования не позволяет эффективно удалить из поверхностного слоя ингредиенты, а большее, наоборот, приводит к экстрагированию излишнего количества ингредиентов с ухудшением механических свойств материала.

Как видно из таблицы, временной диапазон обработки серным ангидридом в смеси с инертным к нему газом или газами составляет 15-55 с, наиболее оптимальное время 45-55 с. Меньшее время дает худшие результаты, так как не успевает сформироваться модифицированный поверхностный слой, а при времени обработки более 55 с нарушается оптимальный химический состав поверхности, что подтверждается примерами (образцы N 7 и 8).

Использование вместо сухого воздуха в смеси с серным ангидридом азота приводит к практически аналогичным результатам, поэтому применение любого инертного к серному ангидриду газа допустимо.

Последующая обработка термопласта основанием позволяет получить на поверхности помимо кислотных и солевые формы полисульфокислотных групп, при этом и обработка водным раствором КОН и воздушной смесью с аммиаком приводит к близким результатам. Удаление продуктов реакции проводят инертной к материалу средой, жидкофазных - дистиллированной водой, газообразных - азотом или сухим воздухом.

Помимо этанола возможно использование в качестве экстрагента метанола и пропанола, а также ацетона, что подтверждается примерами.

Предложенный способ реализуется и для ПЭНП, что подтверждено примерами, а также для других термопластов.

Наиболее оптимальный диапазон изменения концентрации серного ангидрида составляет 1-10 об. % . Все операции способа осуществляются при нормальной температуре, но в зависимости от времени обработки, концентрации реагента и других факторов возможно варьирование температуры от 10 до 50^оС.

Предлагаемый способ технологически прост и не требует специального оборудования, особенно при модификации внутренней поверхности катетеров. Достоинством способа является возможность его использования для модификации готовых изделий медицинского назначения, предназначенных для контакта с кровью, что не изменяет технологию их изготовления, а лишь добавляет дополнительную финишную стадию обработки.

(56) Авторское свидетельство СССР N 1391652, кл. А 61 К 31/725, 1987.

Изобретение относится к медицине, а именно к технологии регулирования тромборезистентных свойств изделий из полимерных материалов, предназначенных для контакта с кровью и физиологическими растворами. Изобретение позволяет повысить тромборезистивность поверхности изделий из термопластов и снизить степень активации системы комплемента за счет последовательного проведения операций экстракции ингредиентов из поверхностного слоя материала растворителем, сушки, обработки серным ангидридом в смеси с инертным растворителем, обработки основанием и удаления продуктов реакций вакуумированием. 1 табл.

СПОСОБ ПОВЫШЕНИЯ ТРОМБОРЕЗИСТЕНТНОСТИ МАТЕРИАЛОВ путем последовательной обработки поверхности химическими реагентами, отличающийся тем, что, с целью уменьшения количества адгезированных тромбоцитов и снижения степени активации системы комплемента поверхности изделий из термопластов, экстрагируют ингредиенты поверхностного слоя материала в течение 15 - 55 с растворителем, выбранным из группы одноатомных нормальных спиртов C₁ - C₃ и ацетона, далее сушат и вновь в течение того же времени поверхность обрабатывают серным ангидридом в смеси с инертным к серному ангидриду газом и основанием, а продукты реакции удаляют вакуумированием или инертным газом.