НЕСПЕЦИФИЧЕСКИЙ СТИМУЛЯТОР РЕПАРАТИВНЫХ И РЕГЕНЕРАТОРНЫХ ПРОЦЕССОВ У БОЛЬНЫХ С ТРОФИЧЕСКИМИ ЯЗВАМИ НИЖНИХ КОНЕЧНОСТЕЙ Российский патент 1994 года по МПК A61K31/505 

Изобретение относится к медицине, касается использования препарата при лечении трофических язв нижних конечностей.

Проблема лечения варикозных и посттравматических язв нижних конечностей продолжает оставаться актуальной в практической хирургии, так как больные с этой патологией составляют 25,1% от общего числа госпитализированных. Средний койко-день пребывания их в стационаре равен 47,5.

Существующие многочисленные известные методы лечения трофических язв зачастую не дают удовлетворительных результатов. Одной из причин низкого терапевтического эффекта является недооценка имеющегося при этом значительного общего угнетения тканевой регенерации и в зоне тканевого дефекта. Поэтому в последнее время внимание исследователей сосредоточено на изучении механизма действия таких регуляторов восстановительных процессов, как стероидные и нестероидные анаболические вещества.

В качестве прототипа взят известный препарат - метилурация (2,4-диоксо-6-метил-1,2,3,4-тетрагидропиримидин), который широко применяют в различных областях медицины в качестве стимулятора метаболических процессов.

Опыт клинического изучения и применения метилурацила показал его низкую терапевтическую эффективность, особенно у больных с трофическими язвами нижних конечностей.

Целью изобретения является повышение эффективности лечения и расширение ассортимента неспецифических стимуляторов репаративных и регенераторных процессов у больных с трофическими язвами нижних конечностей.

Эта цель достигается применением нового пиримидинового производного - ксимедона 1 (N-(β-оксиэтил)-4,6 диметил-дигид- ропиримидон-2) в качестве неспецифического стимулятора репаративных и регенераторных процессов у больных с трофическими язвами нижних конечностей.

Предложенный препарат ксимедон является новым производным пиримидинового ряда, обладающим низкой токсичностью, редко вызывающим побочные явления, улучшающим микроциркуляцию в тканях.

Препарат утвержден фаpмакологичес-ким комитетом МЗ СССР 26 декабря 1986 г. (протокол N 22) как противоожоговое средство.

Препарат представляет собой кристаллический порошок белого цвета без запаха, горьковатого вкуса с температурой плавления 139-143^оС. Растворим в воде, 95%-ном спирте, хлороформе, разведенной соляной кислоте, растворе едкого натрия и изотоническом растворе хлорида натрия.

Для клинического изучения препарат предлагается в таблетках белого цвета со слегка кремоватым и умеренно мраморным оттенком. Ксимедон применяют внутрь по 0,5 г 3 раза в сутки в течение 25-30 дней. Препарат принимают перед едой и запивают водой.

Под наблюдением находилось 370 больных (275 женщин и 95 мужчин) с язвенно-некротическими процессами нижних конечностей различного происхождения. Этиологическим фактором генеза трофических язв у 193 (52,2%) больных послужило варикозное расширение, у 77 (20,8%) - посттравматическая болезнь нижних конечностей, у 53 (14,3%) - облитирующие заболевания периферических артерий, у 27 (7,3% ) - сахарный диабет и у 20 - (5,4%) другие причины (ожоги, травмы и пр.). В 356 (96,2%) случаях язвы имели давность от года до 38 лет. Возраст пациентов - от 14 до 88 лет. У 284 (76,7%) больного язвы находились на одной ноге и у 80 (23,2%) - на обеих конечностях; у 331 (89,4% ) - локализовались на передне-внутрнней поверхности голени. У 98 (26,4% ) больных площадь язвы составляла 5 см², у 113 (30,5%) - 5-10 см², у 80 (21,6% ) - 10-20 см², у 56 (15,2%) - 20-40 см² и у 28 (6,2%) - более 40 см². В 7 случаях (2%) язвы занимали всю окружность голени. Ведущую роль в возникновении язв играет варикозное расширение вен, особенно при клапанной недостаточности коммуникантов вен голени (7-10). Наиболее часто тяжелые трофические расстройства на голени развивались в связи с тромбофлебитом.

Из общего числа больных были произвольно выделены 2 равноценные группы по 50 человек: в 1-ю (контрольную) вошли больные, получавшие общепринятую комплексную терапию с включением 4-метилурацила по 0,5 г внутрь 3 раза в сутки, во 2-ю (основную) группу - больные, традиционное лечение которых дополнялось дачей таблеток ксимедона по 0,5 г 3 раза в сутки. Курс лечения пиримидиновыми производными в обеих группах составил 25-30 дней.

По сравнению с контрольными у больных основной группы отмечалось достоверное улучшение показателей периферической крови: увеличение числа эритроцитов, повышение уровня гемоглобина и гематокрита, положительные сдвиги в лекоформуле. Наблюдалось более интенсивное нарастание глобулиновой фракции белков с одновременным снижением С-реактивного белка и уровня сиаловой кислоты.

Ксимедон способствовал усилению фибринстабилизирующего фактора. После лечения зафиксирована явная тенденция нормализации других изученных тестов коагулограммы (снижение общего фибриногена и его патологических фракций, понижение свертываемости и повышение кровоточивости, уменьшение протромбинового индекса, повышение фибринолитической активности, снижение толерантности плазмы к гепарину), чего не наблюдалось в 1-й группе. Нормализация показателей гемостаза совпадала с улучшением внешнего вида грануляций, которые становились более яркими, розовыми, исчезала патологическая кровоточивость и их легкая ранимость. Отмечалась хорошая прилипаемость повязки, активизировалась краевая эпителизация. Несмотря на одинаковую бактериальную обсемененость язв в обеих сравниваемых группах, следует учесть, что сроки завершения процесса очищения язв у больных 2-й группы наступали быстрее, чем в контроле.

Цитологические исследования раневых отпечатков по М.П.Покровской и М.С. Макарову свидетельствовали о более выраженном влиянии ксимедона на регенерацию соединительной ткани. В процессе лечения ксимедоном четкая положительная динамика состава отпечатков свидетельствовала о трансформации клеточной реакции в регенеративно-воспалительный типа. Резко уменьшалось число микробов, нейтрофиллов и их дегенеративных форм с 92 до 52%.

Появлялись позитивные клеточные элементы (фибробласты, профибробласты, макрофаги), участвующие в процессе коллагенообразования и в фагоцитозе. В то же время, в контроле продолжал оставаться дегенеративно-воспалительный тип воспаления с большим скоплением фагоцитирующих нейтрофилов во всех полях зрения раневых отпечатков. В контроле длительное время на цитограммах выявляли клетки Унна, являющиеся плохим прогностическим признаком течения репаративного процесса.

Микроскопия биопсийного материала до и через 2 недели после лечения выявила явные различия в наблюдаемых группах. Если в контроле при повторном исследовании имел место выраженный отек грануляционной ткани с наличием глубокой лейкоцитарной инфильтрацией отсутствовали нормально сформированные коллагеновые волокна, то во 2-й группе просматривалось большое число тонкостенных капилляров без признаков стеклореза, а также отмечена отчетливая краевая эпитализация. Кроме того гистохимическими исследованиями установлено, что ксимедон более активно влияет на обмен нуклеиновых кислот, уровень которых в клетках грануляционной ткани у больных основной группы бил выше, чем в контроле. В отличие от контроля констатирована наибольшая активность ферментов, в том числе гидролитических (кислой фосфатазы) в клеточных элементах тканевого дефекта и окружающих его тканей.

Сравнительный анализ течения процессов репаративной регенерации по группам позволил получить достоверное различие заживления язв. Более ускоренное формирование здоровой грануляционной ткани дало возможность в основной группе в среднем на 3 дня сократить сроки предоперационной подготовки больных.

Оперативные вмешательства выполнены у 42 больных 1-й и у 46 2-й группы. Хирургическое пособие у 63 человек с поражением подкожных вен заключалось в сафенэктомии с перевязкой коммуникаптных вен. При язвах площадью более 5 см² одновременно осуществляли аутодермопластику дерматомным лоскутом. В 9 случаях произведено лишь кожнопластическое закрытие гранулирующей поверхности язв.

Действие ксимедона на процессы репарации и регенерации у больных с трофическими язвами нижних конечностей иллюстрируются примерами.

П р и м е р 1. Больная Т., 80 лет, поступила в хирургическую клинику 20.06.98 г по поводу рецидива варикозного расширения подкожных вен нижних конечностей, длительно не заживающей трофической язвы левой голени. Варикозной болезнью страдает более 45 лет. Язва не заживает 12 лет. Беспокоят боли, отеки левой голени. Сопутствующие заболевания - сахарный диабет, ретинопатия, хронический статический колит, гипертоническая болезнь, коранарокардиосклероз. Проведено клинико-лабо- раторные обследования. Назначена комплексная терапия с включением ксимедона по 0,5 г 3 раза в сут. На 10-й день отмечено значительное улучшение общего состояния больной и местного статуса. Отеки на голени исчезли, язва стала покрываться розовыми грануляциями, появилась краевая и островковая эпителизация. Нормализовались биохимические показатели крови. Через 20 дней с момента поступления под местной анестезией выполнена операция: иссечение конгломератов расширенных вен, аутодермопластика расщепленным лоскутом. Отмечено полное приживление лоскута. Послеоперационное течение гладкое.

П р и м е р 2. Больная Г., 63 лет, поступила в хирургическую клинику 15.04.89 г. по поводу диабетической ангиопатии нижних конечностей, осложненной трофической язвой правой голени. Сахарным диабетом страдает 14 лет. Язва образовалась год назад. Трофическая язва величиной 12 см². Края ее подрыты, дно покрыто вялыми грануляциями с гнойно-фибринозным налетом, голень отечная. Проведена комплексная терапия с включением ксимедона по 0,5 г 3 раза в сутки натощак. На 23-й день наступила полная спонтанная эпителизация язвы.

В результате клинического испытания лечебной эффективности ксимедона установлено, что предложенное средство отличается широким диапазоном терапевти- ческого воздействия и нетоксичностью, особенно у лиц с сахарным диабетом и в старческом возрасте.

Ксимедон является фармакологическим средством, способствующим усилению процессов репаративной регенерации тканей. Под влиянием комплексной терапии больных с трофическими язвами нижних конечностей с включение ксимедона ускоряется рост здоровой грануляционной ткани, сокращаются сроки преоперационной подготовки.

Изобретение относится к медицине, в частности к фармакотерапии, и может быть использовано в лечении трофических язв. Цель - повышение эффективности лечения. Для этого в качестве неспецифического стимулятора репаративных и регенераторных процессов у больных трофическими язвами нижних конечностей используют ксимедон.

Применение ксимедона в качестве неспецифического стимулятора репаративных и регенераторных процессов у больных с трофическими язвами нижних конечностей.