ПРЕПАРАТ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ОТМОРОЖЕНИЙ Российский патент 2000 года по МПК A61K31/513 

Изобретение относится к медицине, а именно к лечению отморожений.

В исходе отморожений важная роль принадлежит характеру медицинской помощи, оказываемой в дореактивном и реактивном периодах поражениях. Наиболее рациональным является комплексное применение лекарственных препаратов, действующих на различные участки патогенетической цепи болезни, возникающей в результате отморожения.

Большое значение имеет назначение препаратов, приводящих к восстановлению обменных процессов в клетках за счет улучшения микроциркуляции в тканях. В комплекс терапевтических мероприятий, особенно на первых этапах лечения, включают ганглиоблокаторы, витамины, низкомолекулярные декстраны, глюкозосодержащие растворы с инсулином, моно- и полиионные солевые растворы, кортикостероиды.

В настоящее время в дореактивном и раннем реактивном периодах всеобщее признание получила консервативная терапия отморожений, направленная на восстановление периферического кровообращения путем ликвидации спазма сосудов, улучшения реологических свойств крови, предупреждения тромбоза сосудов. Кроме этого, учитывая факт угнетения обменных процессов, патогенетически обосновано использование препаратов, усиливающих процессы репаративной регенерации, что особую значимость приобретает в позднем реактивном периоде.

Из антикоагулянтов наиболее часто вводят гепарин до 60000 - 80000 ЕД в сут в течение 7-10 дней /Вихриев B.C., Кичемасов С. X., Скворцов Ю.Р. Проблемы лечения отморожений // Казанский мед. журнал. - 1987. -N 6.- С. 411-414/. Однако препарат обладает существенными недостатками, которые заключаются в ограничении времени его применения, отсутствии иммунностимулирующих свойств и неспособности активизации процессов клеточной регенерации. Если введение гепарина возможно в дореактивном и раннем реактивном периодах при отсутствии раневой поверхности, то в позднем реактивном периоде, после произведенной некротомии- и эктомии с образованием раневой поверхности оно противопоказано из-за опасности возникновения наружного кровотечения. Повышенная кровоточивость значительно ухудшает, а порой сводит на нет результаты произведенной кожно-пластической операции.

Известен также препарат пиримидинового ряда 4-метилурацил, стимулирующий течение тканевых регенераторных процессов при разных формах патологии /Применение пиримидиновых и пуриновых производных в хирургии и других областях медицины. -Ростов-на-Дону, 1970/, особенно в случаях с торпидным течением заживления тканевых дефектов. Препарат взят нами за прототип настоящего изобретения. Многочисленные собственные экспериментальные и клинические исследования свидетельствуют о том, что различные пуриновые и пиримидиновые производные, т.е. соединения, близкие по своей химической структуре к соответствующим основаниям нуклеиновых кислот, оказывают стимулирующее воздействие на течение восстановительных процессов. Анализируя положительное влияние механизмов на регенераторные процессы, следует учитывать не только местное, но и общее действие пиримидиновых производных, в частности возможное их влияние на состояние гемостаза.

К основным недостаткам прототипа относятся:
- отсутствие фармакологических свойств, улучшающих регионарное периферическое кровообращение;
- не оказывает воздействия на нормализацию свертывающей системы крови, что необходимо при отморожении;
- низкий стимулирующий эффект процессов заживления тканевых дефектов.

Таким образом, даже при своевременно начатой традиционной терапии отморожений не всегда достигается надлежащий эффект и в последующем у таких больных нередко проявляются нарушения питания в глубоких слоях тканей, развивается некроз и наступает стойкое угнетение процессов репаративной регенерации.

Учитывая ведущую роль в патогенезе отморожений процессов тромбообразования, состояние микроциркуляции и угнетение внутриклеточных регенераторных процессов, мы предлагаем в комплексе терапевтических мероприятий применять новое пиримидиновое производное - "Ксимедон" N-( β -оксиэтил)- 4,6-диметилдигидропиримидон-2, который приказом МЗ РФ 07.12.93 г. N 287 разрешен к промышленному производству и применению в медицинской практике.

Активное вещество - ксимедон /порошкообразное вещество/ относится к классу пиримидинов /к этой группе относится также 4-метилурацил/. Лекарственная форма - таблетки. Малотоксичный препарат, не обладающий кумулятивными свойствами.

Цель изобретения - повышение терапевтической эффективности, расширение показаний к применению ксимедона, сокращение сроков лечения.

Поставленная цель достигается тем, что всем пострадавшим проводили комплексное лечение, включающее, наряду с общепринятыми различными консервативными и хирургическими методами лечения, назначение ксимедона.

Ксимедон использовали как изолированно, так и в сочетании с гепарином в комплексном лечении отморожений 3-4-й степени нижних конечностей у 18 больных в возрасте от 26 до 42 лет /мужчин - 16, женщин - 2/. В клинику пострадавшие поступили на 2-5-е сутки с момента травмы. Препарат назначали с 1-го дня поступления по 0,5 г 4 раза в сутки внутрь в течение 2-5 недель /на курс 30-70 г/.

Все наблюдаемые нами больные были разделены на 3 группы: в 1-ю /контрольную/ вошли лица, получавшие общепринятое лечение, включая гепарин + метилурацил /15 человек/; во 2-ю, получавшие с общепринятым лечением ксимедон /9 человек/, в 3-ю /9 человек/ - ксимедон с использованием гепарина.

У подавляющего большинства больных констатирована умеренная гипопротеинемия /56 ± 7 г/л/, лейкоцитоз /от 5 до 12,5•10⁹/ л с нейтрофильным сдвигом формулы влево. Число T- и B- лимфоцитов было значительно уменьшено. Отмечено повышение концентрации фибриногена, сокращение времени свертывания крови, повышение протромбинового времени. Одновременно отмечено угнетение антисвертывающих факторов - снижение уровня свободного гепарина и фибринолитической активности крови.

Полученные данные свидетельствовали о интенсификации внутрисосудистого свертывания крови, о чем оповещают и другие авторы //Котельников В.П. // Клин. хир. -1987. -N 12. -С. 1-4; Юхтин В.И. и соавт. // Хирургия. -1988. -N 8.- С. 93-97/.

Субъективно имелись выраженные боли в дистальных отделах конечностей, которые были холодные на ощупь, отечные, повышенной плотности. Определялись участки темно-синюшного цвета с резко сниженной тактильной и болевой чувствительностью. Пульсация сосудов на стопах не определялась. Состояние регионарного кровообращения пораженных конечностей оценивали методом реовазографии, результаты последней указывали на стойкое нарушение периферического кровообращения: уменьшение угла подъема в восходящей части реограммы L_j в градусах, уменьшение средней скорости кровенаполнения /ССК/, увеличение анакроты / α /, отношения α к катокроте / β /, время распространения реографической волны /Q - A/, относительного показателя эластичности /ОПЭ/ сосудистой стенки.

В процессе лечения клинические признаки отморожения во 2-ой и 3-й группах пациентов исчезали значительно быстрее, чем в 1-й группе. У леченных ксимедоном в сочетании с гепарином и изолированно температура тела нормализовывалась на 4- 5 сутки /в контроле на 7-8 сут./, на 2-3 дня раньше по сравнению с контролем быстрее купировались признаки интоксикации, улучшалось общее состояние и аппетит.

В ходе терапии содержание общего белка, лейкоцитов раньше приходило к норме у больных 2-й и 3-й групп с уменьшением нейтрофильного сдвига. Наблюдалось возрастание количества T-"активных" лимфоцитов, T- и B-лимфоцитов.

Включение ксимедона в комплекс терапевтических мероприятий приводило к улучшению кровообращения в конечностях, о чем свидетельствовали показатели реовазографии. На 12-15-е сутки после лечения в опытной группе по сравнению с контролем такие показатели, как реографический индекс (РИ), показатель тонического напряжения (ПТН), ССК, T_j были намного больше, а ОПЭ сосудистой стенки, α и Q-А- меньше, чем до проведения лечения. В опыте наблюдалась более высокая интенсивность артериального кровенаполнения, чем в контрольной группе больных. Полученная нами выраженная положительная динамика функционального состояния периферического кровообращения в конечностях у больных с холодовой травмой под влиянием ксимедона объясняется целым рядом причин. Одной из них необходимо считать, что определенную роль играют и биологически активные вещества. Поиск в этом направлении определили имеющиеся в литературе достаточно убедительные данные о влиянии серотонина и гистамина на воспаление и течение раневого процесса.

Биогенные амины являются не только одним из пусковых механизмов начальных проявлений при любой травме тканей, но и в последующем они оказывают заметное действие на ход восстановительных процессов. Местные инъекции серотонина и гистамина вызывают боль, отек. Большая роль серотонину и гистамину принадлежит в поддержании нормального уровня микроциркуляции /Чернук А.М. и соавт. Микроциркуляция. -М.: Медицина, 1975. -456 с./. Наши исследования содержания серотонина и гистамина крови флюориметрическим методом с ортофалевым альдегидом /Методика Лобода Е.Г. и Макарова Ю.А. в модификации, Колб В. Г. и Камышникова B.C. Клиническая биохимия. -Минск, 1976, С. 271-276/ показали повышение содержания серотонина и гистомина одновременно в крови, взятой в непосредственной близости к тканевому дефекту (оттекающей крови от места отморожения), а также из вены не пораженной контрлатеральной конечности, соответственно от 5,3 до 6,7 и от 4,1 до 6,7 мкмоль/л (в контроле серотонин: 0,6-2,4 мкмоль/л, гистамин 0,06-0,3 мкмоль/л), с улучшением общего состоянии больных и местного статуса (мумификация погибших участков, образование линии демаркации) происходило уменьшение свободного сератонина и гистамина, что совпадало с улучшением реологических показателей.

Значительные изменения обнаружены в коагулограмме, свидетельствующие об уменьшении интенсивности внутрисосудистого свертывания, о чем говорило увеличение времени свертывания крови, уменьшение концентрации фибриногена, протромбина /табл./. Эти сдвиги более отчетливы у больных, получавших ксимедон и гепарин. При терапии ксимедоном /2-я группа/ более выраженные изменения наблюдались в иммунограмме, тогда как при использовании ксимедона совместно с гепарином - в коагулограмме /3 группа/.

Вместе с тем клинические результаты терапии у этих больных оказались приблизительно одинаковыми и значительно лучшими, чем в группе без использования ксимедона. Следует отметить, что гепарин в комплексную терапию следует включать лишь больным с повышенным риском тромбообразования /пожилой и старческий возраст, болезни крови и др., например, облитерирующий атеросклероз и эндартериит, диабетическая ангиопатия/.

Большое значение в оценке свертывающей и антисвертывающей систем крови имеет патологическая фракция фибриногена "Б", появление которой в крови тяжелоотмороженных совпадает с угнетением фибринолиза и повышением концентрации общего фибриногена. Фибриноген "Б" выявляется в крови при массивном распаде тканей и освобождении тромбопластина /Мачабели М.С. Лабор.дело -1973. -N 9; Чернобровый Н.П. и соавт. Клин. хирур. -1978. -N 3/. Фибриноген "Б" относят к промежуточному продукту в процессе перехода фибриногена в фибрин под воздействием тромбина /Ломазова X. Д. Лабор. дело. -1971. -N 12/. Фибриноген "Б" исчезает в период реконвалесценции /Кузьмук В. В. и соавт. // Лабор. дело. -1973. -N 9/. Изученная нами динамика фибриногена "Б" в крови больных с отморожениями методом Кюмман-Льенса /Cummine Lyons/ в модификации Смита с соавт. основанном на специфической реакции между фибриногеном "Б" и β- нафтолом показала, что снижение его количества в крови у данного контигента больных идет параллельно нормализации показателей свертывающей системы крови /табл. /, улучшения местного статуса и функций печени. Полученные данные показывают благоприятное воздействие ксимедона /уменьшение концентрации фибриногена в крови/, выражающееся к ослаблению готовности крови к тромбообразованию. Препарат препятствует образованию фибрина-олигомера, являющегося фактором, снижающим напряженность свертывающей системы крови и снижающим способность плазмы к образованию полноценного фибрина-полимера.

Ксимедон оказывал заметное воздействие на возрастание концентрации у больных с отморожениями фибриностабилизирующего фактора /XIII/ - фибриназы, содержащейся в плазме, сыворотке и тромбоцитах. Известно, что недостаточность ФСФ нарушает нормальный ход образования нерастворимого фибрина в процессе гемокагуляции и приводит к нарушению заживления ран /Измайлов С.Г. // Ауто-аллодермопластика в клинической практике. -Казань, 1980, -с. 14-17/. Можно считать, что снижение концентрации ФСФ у данных больных происходит вследствие непосредственного влияния продуктов жизнедеятельности микробов и конечных продуктов распада омертвевших тканей на печень с последующим нарушением ее фибриназосинтетической функции.

Отчетливо выраженная положительная динамика функционального состояния периферического кровообращения у лиц 2-й и 3-й групп отмечалась уже на 5-й день лечения /в контроле - на 9-е сутки/ - увеличивалась интенсивность артериального кровенаполнения, наблюдалось уменьшение ОПЭ сосудистой стенки.

При отморожении 3-й степени прием ксимедона способствовал более быстрому заживлению поврежденных тканей, а при 4-й степени - создавались условия для лучшего заживления ран после некрэктомии. Во 2-й и 3-й группах на 1-2 сутки раньше по сравнению с контролем применяли некрэктомию на 1,5-2 см /в контроле 3-4 см/ дистальнее демаркационной линии. Количество гнойного отделяемого, о котором судили по времени промокания стандартных повязок, у всех больных было практически одинаковым, но в группах, леченных ксимедоном, быстрее появлялись розовые грануляции, раньше начиналась краевая эпителизация, раневая поверхность становилась пригодной для аутопластики в течение более короткого времени, чем в контроле.

Различные виды местного лечения в раннем реактивном периоде не имели принципиальных преимуществ. Основным принципом локальной терапии являлось предотвращение генеза благоприятных условий для развития влажного некроза. Предпочтение отдавалось влажно-высыхающим повязкам, преимущественно спиртовым. Если вторичные ампутации в 1-й группе выполнены у 3 больных, то во 2-й и 3-й - получены стойкие результаты после первичной ампутации.

У леченных ксимедоном первая аутопластика сделана в среднем через 24 дня, а в контроле - через 28. Из 7 наблюдений свободной дермопластики в опытной группе приживление наступило у всех оперированных, тогда как в контроле - из 6 - лишь в 3-х.

Средняя продолжительность пребывания больных в стационаре во 2-й и 3-й группах соответственно была 29, а в контроле - 35 дней.

В качестве иллюстрации приводим следующее клиническое наблюдение. Больной П. , 39 лет, поступил в клинику общей хирургии Казанского медицинского института 20.01.1989 г. через 4 часа после холодовой травмы /около 5 часов находился на улице в ночное время в состоянии алкогольного опьянения/ с диагнозом: отморожение обеих стоп IV степени. Начата интенсивная комплексная терапия с включением ксимедона по 0,5 г 4 раза в сутки. На 3-й день общее состояние больного значительно улучшилось. Через 9 суток сформировалась демаркационная линия на уровне плюсне-предплюсневых линий обеих стоп. Под общим обезболиванием сделана ампутация по линии Лисфранка, тангенциальная некрэктомия с последующей успешной свободной аутодермопластикой. Донорские раны зажили полностью и больной в удовлетворительном состоянии 18.02.1989 г. выписан домой.

Полученные убедительные результаты проведенных клинических исследований показали, что ксимедон оказывает значительное фармакологическое воздействие на ускорение процессов репаративной регенерации у больных с отморожениями, сокращая сроки их лечения и пребывания в стационаре.

Таким образом, заявленное в формуле изобретения решение является неочевидным, поскольку механизм заживления трофических язв иной, чем при отморожениях.

В последнем первичном в нарушении гемомикроциркуляции является не тромбоз сосудов, а их спазм, т.е. их дисфункция. Поэтому было неочевидным, что ксимедон будет эффективным при отморожениях.

Изобретение относится к медицине, а именно к средствам для лечения отморожений. В качестве такого средства предложен ксимедон (N-(β-оксиэтил)-4,6-диметил-дигидропиримидиона-2). Применение ксимедона в клинике приводит к улучшению микроциркуляции, ускорению процессов репаративной регенерации у больных с отморожениями, сокращению сроков их лечения и пребывания в стационаре. 1 табл.

Применение ксимедона для лечения отморожений в качестве препарата, улучшающего кровообращение в конечностях.